Farmaci di supporto ed
integratori nelle
patologie osteoarticolari
Prof. V. Santilli
Dott.ssa Francesca Costabile
Alimenti: una forma di “medicina”
• dieta spesso eccessivamente ricca dal punto di vista
calorico
Integratori?
Integratori
nutrienti utilizzati come farmaci che, usati con giudizio,
•favoriscono la salute e il benessere,
•riducono gli effetti dell'invecchiamento,
•rafforzano il sistema immunitario
•stimolano la naturale capacità di guarire.
direttiva comunitaria 2002/46/CE attuata con decreto
legislativo 21 maggio 2004, n. 169: integratori alimentari fonti
concentrate di sostanze a effetto nutritivo o "fisiologico" e, alla
luce di tale inquadramento, comprendono oggi prodotti con
nutrienti come vitamine e minerali, ma anche con sostanze di
altro tipo, come estratti vegetali ammissibili per finalità
"salutistiche".
AGE
Risultati glicazione o glicosilazione dalla combinazione di aldeidi,
glucosio, fruttosio o con proteine. Durante danni membrana cellulare dai
radicali liberi, vengono rilasciati aldeidi (malondialdeide MDA),
Queste aldeidi possono attraversare gli zuccheri link e proteine,
provocando l'aggregazione delle proteine con la conseguente perdita
della integrità funzionale e strutturale delle proteine dei tessuti
diversi.
Il collegamento di proteine con zuccheri o aldeidi implica un processo di
carbonilazione, innescando ulteriori danni dei radicali liberi, causando la
formazione di avanzati prodotti finali della glicazione
(AGE)
•
•
Le membrane cellulari sono particolarmente vulnerabili ai danni radicali liberi. Questa
circostanza richiede l'uso di antiossidanti lipofili come la vitamina E (tocoferoli), o acidi
grassi essenziali della serie omega 3 (antiossidanti indiretti). Di particolare pregio comuni
antiossidanti, luteina, licopene, acido tioctico, acido alfa lipoico, coenzima Q10, polifenoli del
tè verde o caffè, bioflavanoidi e isoflavoni. HarmanD.,Aging.Atheorybasedonfreeradicaland
radiation chemistry. J. Gerontol. 1956;11: 288-300. :
Coenzima Q10 (ubichinone) è un potente antiossidante con ben documentati vantaggi nella
gestione delle malattie cardiovascolari (angina, insufficienza cardiaca congestizia,
ipercolesterolemia. Gaby AR. Enzyme CoQ10. In Pizzorno JE, Murray MT, eds. Textbook of
Natural Medicine. New YorkHarcourt, Brace and Co Ltd; 1999; 2(1): 663-670
AGE: prodotti finali della glicazione
•
Questi AGE rendono allegati cellulari che inducono la distruzione del
tessuto e la generazione di dirompente prodotti finali (ad esempio,
l'ossido di azoto o di mediatori infiammatori, tra cui il fattore di
necrosi tumorale [TNF] e interleuchine indesiderabili [iL-6])
•
La generazione di AGE può essere interrotto con l'uso di carnosina che
provoca "carnosinylation.” Questa reazione chimica è protettivo contro
il processo di carbonilazione. La carnosina può combinarsi con MDA,
inibendo così il processo di glicazione. Risultati glicazione nel
compromesso gravi della struttura dei tessuti e la funzione di molti
organi.
AGE
L'ottima "dieta anti-aging " deve essere una dieta ridotta in zuccheri
semplici e grassi saturi, pur essendo integrato con omega-3, acidi
grassi essenziali (EFA) . La dieta dovrebbe contenere modeste quantità
di proteine di origine mista (vegetale , carne, latticini e pesce di
origine), ad alto contenuto di fibre e densi di nutrienti vitali, come
vitamine, minerali e sostanze fitochimiche.
AGE
Willcox B, Willcox D, Suzuki M. The Okinawa
Program. New York, NY: Clarkson Potter; 2001.
Walford R. The 120 Year Diet: How to Double Your Vital Years. New York, NY:
Simon & Schuster;1986.
Atkins R, Buff S. Dr. Atkins’ Age-Defying Diet
Revolution. New York, NY:St. Martin’s Press; 2000.
Sintesi: antiossidanti
Coenzima Q, molecola
diffusibile nel doppio strato
proteine integrali di membrana come
- citocromi (contenenti gruppi eme)
- proteine ferro-zolfo
VITAMINA
COENZIMA
CoQ10
ENZIMA/FUNZIONE
Trasferimento
elettroni
affezioni coronariche,
soppressione immunitaria,
affezioni periodontali
Trasferimento
elettroni
Pellagra, dermatite
fotoreattiva, diarrea,
demenza
FAD
Trasferimento
elettroni
Dermatite, glossite
Coenzima
A
Trasportatoreattivatore di acili
Non noti, forse perché
molto diffuso negli alimenti.
Nicotinamide NAD+
(B3)
idrosolubile
Riboflavina
(B2)
SINTOMI DA DEFICIT
idrosolubile
Acido
Pantotenico
(B5)
idrosolubile
Acido tioctico, acido alfa lipoico
Aumento del NGF quindi della
conduzione dei nervi periferici
600 mg /die
Azione mitocondriale
velocità
di
Patologie muscoloscheletriche
•Tendiniti
•Artrosi
•Malattie
reumatiche
tendini
•peritendinite (infiammazione del
"paratenonio" ossia della guaina che
riveste il tendine con mantenimento
delle caratteristiche strutturali)
•tendinosi(cambiamenti degenerativi
dentro il tendine e può coesistere o
meno con la peritendinite)
Curva sforzo deformazione tendine
tendinopatie inserzionali (sofferenza
del tendine alla giunzione tendineosso con irregolarità del profilo osseo
e lacerazione parziale di alcune fibre)
•rottura completa del tendine.
Ci
cl
o
di
so
vr
ac
c
ar
i
co
Approccio terapeutico
•eliminare il dolore
•ridurre l'infiammazione
•promuovere la guarigione del tendine
•ripristinare il prima possibile la
funzionalità articolare e quindi
l'attività sportiva
micronutrienti essenziali per il
tendine
•
•
•
•
•
•
•
metil-sulfonil-metano, uno dei principali donatori di solfati naturali
organici, indispensabili per l'omeostasi tendinea,
alfa-chetoglutarato di ornitina, sostanza che blocca la fase catabolica
indotta dalla lesione tendinea e antagonizza i processi flogistici
lisina, un aminoacido essenziale necessario per la crescita e per la
sintesi di alcune proteine essenziali per il tendine,
glucosamina e dal condrotin solfato, glicosaminoglicani essenziali per la
fase riparativa tendinea,
vitamina C, che influenza il metabolismo del tessuto connettivo tendineo,
biotina, che svolge un ruolo centrale nella formazione del coenzima A, e
vitamina E, la cui attività antiossidante, fondamentale nella lotta ai
radicali liberi e per i processi vitali e cellulari: protegge la vitamina A
dalla scomposizione, la vitamina C e quelle del gruppo B dall'ossidazione
e migliora la trasportabilità dell'ossigeno da parte dei globuli rossi.
Approccio del dolore nel corso
dello studio
Ereditarietà per
artrosi:
65% artrosi alle mani
60% artrosi anca
40% artrosi di ginocchio
Valdes AM Doherthy M, Spector TD . The additive effect
of individual genes in predicting risk of knee
osteoarthritis Ann Reum Dis 67: 124-7
Rimodella mento articolare nel
corso dello sviluppo
• Adattamento ai carichi da
parte dei capi articolari
BMU
Cartilagine articolare: rete di
fibre collagene tipo II e
aggregati complessi, aggregati
glicoproteine e acido ialuronico
Tide mark: cartilagine calcificata
che mantiene capacità
rigenerative
Importanti gli integratori, ma
il peso?
Leptina
Microtraumi
IL 6-IL8
IL-1, IL-6,
TNF-alfa
• Processi catabolici:
metalloproteasi MMP12 (collagene), MMP 5
(proteoglicani)
• Ruolo della vitamina D
• Artrosi sintomatica con
edema alla RMN
Bergink AP, Uitterlinden AG, Van Leeuwen JP et al
(2009) Vitamin D status, bone mineral density,
and the development of radiographic
osteoarthritis of the knee: the Rotterdam
Study. J Clin Rheumatol 15: 230-237
2 vaste coorti di pazienti (Multicenter Osteoarthritis study e
Framingham Osteoarthritis Study) ha evidenziato come anche nelle
forme moderate di artrosi la sintomatologia dolorosa sia strettamente
correlata con il danno radiologico
successivo valutato in questo caso con la scala Kellgren-Lawrence.
Neogi T, Felson D, Niu J et al (2009) Association between radiographic features of knee osteoarthritis
and pain: results from two cohort studies. BMJ 339:b2844
Farmaci che inibiscono il riassorbimento
osseo
Terapia estrogenica?
Nevitt MC, Cummings SR, Lane NE et al for the Study of Osteoporotic Fractures Research Group.
(1996) Association of estrogen replacement therapy with the risk of osteoarthritis of the hip in
elderly white women. Arch Intern Med 156:2073-2080
estrogeni,
raloxifene
alendronato)
radiografia
standard
RMN
Lo studio ha evidenziato come i pazienti trattati
con agenti antiriassorbitivi presentassero minor
sclerosi dell’osso subcondrale e minor edema
rispetto a chi non assumeva tali farmaci
Carbone LD, Nevitt MC, Wildy K et al (2004) The relationship of
antiresorptive drug use to structural findings
and symptoms of knee osteoarthritis. Arthritis Rheum 50: 35163525
Acid
o
ialur
onico
Six monthly intra-articular injections of Hylan G-F 20
administered to patients with symptomatic knee
OA have a beneficial effect on knee cartilage preservation
measured by both cartilage volume and cartilage defects.
Hylan G-F 20 warrants further evaluation in larger clinical
trials as a possible disease-modifying agent in the treatment
of knee OA.
Artrite reumatoide
• Dieta vegetariana
• Acidi grassi omega 3
Età avanzata 2
I mitocondri producono meno ATP a causa di (Navarro
2006):
• Stress ossidativo
• Alterata morfologia
• Alterazioni del DNA mitocondriale
•
•
•
L’ATP è la moneta energetica
dell’
dell’organismo
Il mitocondrio è la centrale
energetica cellulare
Convalescenza, cambi di stagione,
stress psicofisico ed età
età avanzata
sono condizioni associate ad un
deficit energetico
Skelton et al. (1994)
Riduzione della
potenza
Instabilità
posturale
sarcopenia
Accelerazione
della perdita di
massa ossea
Riduzione della
forza
Riduzione della
resistenza
muscolare
Aumento della
massa grassa
Minore capacità di
termoregolazione
Riduzione del
metabolismo
basale
Ipotonotrofia muscolare
In caso di ipocinesia prolungata…
Riduzione della forza muscolare: 5% al giorno
Diminuzione dei depositi di glicogeno
Si riduce la lunghezza fibre muscolari
Si riduce lunghezza e peso delle masse muscolari
Trials begun in recent years clearly indicate a beneficial effect of
vitamin D supplements on mortality, cardiovascular risk,development
of tumors and prevention
Vitamin D levels were significantly lower in subjects with sarcopenia
than in those without, regardless of obesity. We found a strong
inverse association between 25(OH)D level and sarcopenia in the older
Korean population.
Dosaggio del livello di Pth e sarcopenia (massa muscolare dello scheletro
appendicolare e peso corporeo)
Conclusioni non esiste comunque la definizione di una soglia circolatoria per
il benessere dell’osso
PLC – Ruolo fisiologico
Propionil-L-carnitina
Propionile
Riattivazione
del ciclo di Krebs
Miglioramento del
metabolismo energetico
L-carnitina
β-ossidazione
degli acidi grassi
Miglioramento del
metabolismo energetico
La propionil-L-carnitina all’interno del mitocondrio viene scissa in:
• propionile che, trasformato in succinato, alimenta per via anaplerotica il ciclo di Krebs
• L-carnitina: detossifica il mitocondrio, ripristina il fisiologico metabolismo energetico
La formula CARNIFAST contiene i seguenti
principi attivi
•
•
•
•
•
Propionil-L-carnitina
Coenzima Q10
Vitamina B3 (Nicotinamide)
Vitamina B5 (Acido Pantotenico)
Vitamina B2 (Riboflavina)
200 mg
20 mg
18 mg
6 mg
1.6 mg
Integrazione alimentare:
Fabbisogno di Sali minerali
I minerali di cui è più facile sviluppare carenza
sono:
Calcio, Ferro (donne) e Zinco.
Calcio (RDA: M1000-F1200 mg/die):
diete ipocaloriche, scarsa esposizione al sole
(aggiungere Vit.D), esclusione di latticini dalla dieta
Ferro (RDA M10-F15 mg/die):
Aumentato catabolismo, sanguinamento, vegetariani
Zinco (RDA M15-F12 mg/die):
L ’ assunzione è carente anche nella popolazione
generale, meglio supplementare.
Calcio
• Costituente essenziale del tessuto
osseo
• Contrasta la demineralizzazione
indotta dall’immobilità
• Fabbisogno :
1000 mg/die nell’adulto
1200-1500 mg/die nell’adolescente
o in donne in gravidanza
/allattamento
VITAMINA D3
• Favorisce l’assorbimento
di Ca e P a livello intestinale
Fabbisogno giornaliero:
400 UI/die (10 μg/die)
• Aumenta il riassorbimento osseo (stimola il
differenziamento degli osteoclasti)
• Aumenta la
riassorbire
capacità del PTH di
Ca a livello renale
Ha un effetto netto positivo sull’osso, in quanto
fornisce Ca e P per la formazione di osso
mineralizzato
•
•
Scarsa esposizione alla luce solare
Deficit di idrossilazione della vitamina D a livello epatico o
renale (insufficienza epatica o renale di variabile entità)
vitamine
Le vitamine sono sostanze che l’organismo non è in grado
di produrre, vengono introdotte con gli alimenti
Si distinguono in vitamine liposolubili (A, D, E, K) e
idrosolubili (gruppo B e vit. C)
Sono indispensabili per i processi di costruzione, utilizzo
ed eliminazione dei nutrienti
Non esistono studi clinici che dimostrino un reale
effetto delle vitamine contro la stanchezza muscolare o
come ergogenici
Un’alimentazione adeguata fornisce all’organismo il
fabbisogno necessario di vitamine
A parte negli accertati casi di carenza, la
supplementazione di vitamine non è necessaria e può
provocare fenomeni di tossicità da sovradosaggio
Fabbisogno di vitamina B12
Sorgenti di vitamina B12
modesto ma comunque essenziale.
dose giornaliera richiesta per l'adulto è di
circa 2 - 2,5 µg,
i depositi presenti nell'organismo
ammontano a circa 4 mg.
Cause
- Malassorbimento
intestinale
- Ridotto legame con il
fattore intrinseco:
- Risezione gastrica,
Gastrite atrofica
- Basso consumo
Conseguenze:
• Anemia perniciosa
• Perdita di memoria
• Ridotta coordinazione motoria
• miopatia
ipovitaminosi
Sono a rischio di sviluppare ipovitaminosi soggetti:
• Che seguono diete ipocaloriche estreme
• Diete ipolipidiche
• Vegetariani (o esclusione di cibi specifici)
• Anziani (difficile assorbimento di B12)
• Scarsa esposizione al sole (Vit. D)
