Farmaci di supporto ed
integratori nelle
patologie osteoarticolari
Prof. V. Santilli
Dott.ssa Francesca Costabile
Alimenti: una forma di “medicina”
dieta spesso eccessivamente ricca dal punto di vista
calorico
Integratori?
Integratori
direttiva comunitaria CE 1170/2009 /attuata con decreto legislativo 21 maggio
2004, n. 169
nutrienti come vitamine e minerali, ma anche con sostanze
di altro tipo, come estratti vegetali ammissibili per
finalità "salutistiche".
•favoriscono la salute e il benessere,
•riducono gli effetti dell'invecchiamento,
•rafforzano il sistema immunitario
•stimolano la naturale capacità di guarire.
AGE
Risultati glicazione o glicosilazione dalla combinazione di aldeidi,
glucosio, fruttosio o con proteine. Durante i danni delle membrane
cellulare indotte dai radicali liberi, vengono rilasciati
aldeidi
(malondialdeide MDA),
Queste aldeidi possono attraversare gli zuccheri link e proteine,
provocando l'aggregazione delle proteine con la conseguente perdita
della integrità funzionale e strutturale delle proteine dei tessuti
diversi.
Il collegamento di proteine con zuccheri o aldeidi implica un processo di
carbonilazione, innescando ulteriori danni dei radicali liberi, causando la
formazione di avanzati prodotti finali della glicazione
(AGE)
•
•
Le membrane cellulari sono particolarmente vulnerabili ai danni radicali liberi. Questa
circostanza richiede l'uso di antiossidanti lipofili come la vitamina E (tocoferoli), o acidi
grassi essenziali della serie omega 3 (antiossidanti indiretti). Di particolare pregio comuni
antiossidanti, luteina, licopene, acido tioctico, acido alfa lipoico, coenzima Q10, polifenoli del
tè verde o caffè, bioflavanoidi e isoflavoni. HarmanD.,Aging.Atheorybasedonfreeradicaland
radiation chemistry. J. Gerontol. 1956;11: 288-300. :
Coenzima Q10 (ubichinone) è un potente antiossidante con ben documentati vantaggi nella
gestione delle malattie cardiovascolari (angina, insufficienza cardiaca congestizia,
ipercolesterolemia. Gaby AR. Enzyme CoQ10. In Pizzorno JE, Murray MT, eds. Textbook of
Natural Medicine. New YorkHarcourt, Brace and Co Ltd; 1999; 2(1): 663-670
AGE: prodotti finali della glicazione
•
Questi AGE inducono la distruzione del tessuto e la generazione dirompente
prodotti finali (ad esempio, l'ossido di azoto o di mediatori infiammatori, tra cui il
fattore di necrosi tumorale [TNF] e interleuchine indesiderabili [iL-6])
•
La generazione di AGE può essere interrotto con l‘uso di carnosina che provoca
“carnosinylation.”
•
in particolare in presenza di ioni ferro o rame..aldeidi tossiche MDA
AGE: prodotti finali della glicazione avanzata sono alterazioni
Alterazione della matrice
biochimiche del diabete mellito
extracellulare
Legame con il collagene
Reazioni ossidative
Legame liporoteine
lasmatiche
AGE
L'ottima "dieta anti-aging " deve essere una dieta ridotta in
zuccheri semplici e grassi saturi, pur essendo integrato con
omega-3, acidi grassi essenziali (EFA) . La dieta dovrebbe
contenere modeste quantità di proteine di origine mista ad alto
contenuto di fibre e densa di nutrienti vitali, come vitamine,
minerali e sostanze fitochimiche.
AGE
Willcox B, Willcox D, Suzuki M. The Okinawa
Program. New York, NY: Clarkson Potter; 2001.
Walford R. The 120 Year Diet: How to Double Your Vital Years. New York, NY:
Simon & Schuster;1986.
Atkins R, Buff S. Dr. Atkins’ Age-Defying Diet
Revolution. New York, NY:St. Martin’s Press; 2000.
proteine integrali di membrana come
- citocromi (contenenti gruppi eme)
- proteine ferro-zolfo
Coenzima Q, molecola
diffusibile nel doppio strato
VITAMINA
COENZIMA
ENZIMA/FUNZIONE
SINTOMI DA DEFICIT
CoQ10
Trasferimento elettroni
affezioni coronariche, soppressione immunitaria,
affezioni periodontali
Nicotinamide (B3)
idrosolubile
NAD+
Trasferimento elettroni
Pellagra, dermatite fotoreattiva, diarrea, demenza
Riboflavina
(B2)
idrosolubile
FAD
Trasferimento elettroni
Dermatite, glossite
Acido
Pantotenico (B5)
idrosolubile
Coenzima A
Trasportatore-attivatore di
acili
Non noti, forse perché molto diffuso negli
alimenti.
neuropatie
Acido alfa lipoico contro
radicali liberi dell’ossigeno
Specie altamente reattiva SOD, e
stress ossidativo prolungato
Acido tioctico, acido alfa lipoico
Aumento del NGF quindi della
velocità di conduzione dei nervi
periferici
600 mg /die
Azione mitocondriale
tendini
•peritendinite (infiammazione del
"paratenonio" ossia della guaina che
riveste il tendine con mantenimento
delle caratteristiche strutturali)
•tendinosi(cambiamenti degenerativi
dentro il tendine e può coesistere o
meno con la peritendinite)
Curva sforzo deformazione tendine
tendinopatie inserzionali (sofferenza
del tendine alla giunzione tendineosso con irregolarità del profilo osseo
e lacerazione parziale di alcune fibre)
•rottura completa del tendine.
Approccio terapeutico
•eliminare il dolore
•ridurre l'infiammazione
•promuovere la guarigione del tendine
•ripristinare il prima possibile la
funzionalità articolare e quindi la
eventuale attività sportiva
micronutrienti essenziali per il
tendine
•
•
•
•
•
•
•
metil-sulfonil-metano, uno dei principali donatori di solfati naturali
organici, indispensabili per l'omeostasi tendinea,
alfa-chetoglutarato di ornitina, sostanza che blocca la fase catabolica
indotta dalla lesione tendinea e antagonizza i processi flogistici
lisina, un aminoacido essenziale necessario per la crescita e per la
sintesi di alcune proteine essenziali per il tendine,
glucosamina e dal condrotin solfato, glicosaminoglicani essenziali per la
fase riparativa tendinea,
vitamina C, che influenza il metabolismo del tessuto connettivo tendineo,
biotina, che svolge un ruolo centrale nella formazione del coenzima A, e
vitamina E, la cui attività antiossidante, fondamentale nella lotta ai
radicali liberi e per i processi vitali e cellulari: protegge la vitamina A
dalla scomposizione, la vitamina C e quelle del gruppo B dall'ossidazione
e migliora la trasportabilità dell'ossigeno da parte dei globuli rossi.
Approccio del dolore nel corso
dello studio
Articolazione?
Patologie immunoreumatologiche/degenerative..
•
Ereditarietà per artrosi:
65% artrosi alle mani
60% artrosi anca
40% artrosi di ginocchio
Valdes AM Doherthy M, Spector TD . The additive effect of individual genes in
predicting risk of knee osteoarthritis Ann Reum Dis 67: 124-7
biochimica
contro stimoli
meccanici
Importanti gli integratori, ma il peso?
Leptina
Microtraumi
IL 6-IL8
IL-1, IL-6,
TNF-alfa
• Processi catabolici:
metalloproteasi MMP12 (collagene), MMP 5
(proteoglicani)
• Ruolo della vitamina D
• Artrosi sintomatica con
edema alla RMN
Bergink AP, Uitterlinden AG, Van Leeuwen JP et al
(2009) Vitamin D status, bone mineral density,
and the development of radiographic
osteoarthritis of the knee: the Rotterdam
Study. J Clin Rheumatol 15: 230-237
• Giot 2013
STUDIO
Metalloproteasi ADAM 12: degradazione
matrice cartilaginea
A 6 mesi il trattamento
combinato ha mantenuto il
vantaggio funzionale
acido ialuronico: terapia infiltrativa vs terapia
infiltrativa +condroprotetori per os
Foto artrosi lievemoderata articolazione
ginocchio
•VAS
•Lequense
•Uso analgesici
•Scrosci e versamento articolare
Condroprotezione orale associata a migliori
risultati della sola terapia infiltrativa: • Giot 2013
2 vaste coorti di pazienti (Multicenter Osteoarthritis study e
Framingham Osteoarthritis Study) ha evidenziato come anche nelle
forme moderate di artrosi la sintomatologia dolorosa sia strettamente
correlata con il danno radiologico
successivo valutato in questo caso con la scala Kellgren-Lawrence.
Neogi T, Felson D, Niu J et al (2009) Association between radiographic features of knee osteoarthritis
and pain: results from two cohort studies. BMJ 339:b2844
Farmaci che inibiscono il riassorbimento
osseo
Terapia estrogenica?
Nevitt MC, Cummings SR, Lane NE et al for the Study of Osteoporotic Fractures Research Group.
(1996) Association of estrogen replacement therapy with the risk of osteoarthritis of the hip in
elderly white women. Arch Intern Med 156:2073-2080
estrogeni,
raloxifene
alendronato)
radiografia
standard
RMN
Lo studio ha evidenziato come i pazienti trattati
con agenti antiriassorbitivi presentassero minor
sclerosi dell’osso subcondrale e minor edema
rispetto a chi non assumeva tali farmaci
Carbone LD, Nevitt MC, Wildy K et al (2004) The relationship of
antiresorptive drug use to structural findings
and symptoms of knee osteoarthritis. Arthritis Rheum 50: 35163525
Protezione articolare per bocca
• Condroitin solfato(aggrecano) dimero di N
acetilgalattosamina e ac glucuronico per il
sostegno meccanico e l’idratazione
• Glucosamina (aminoglucide) sintesi dei GAG,
glicolipidi, glicoproteine
Età avanzata
I mitocondri producono meno ATP a causa di:
Stress ossidativo
• Alterata morfologia
• Alterazioni del DNA mitocondriale
•
•
•
L’ATP è la moneta energetica
dell’’organismo
dell
Il mitocondrio è la centrale
energetica cellulare
Convalescenza, cambi di stagione,
stress psicofisico ed età avanzata
sono condizioni associate ad un
deficit energetico
ipovitaminosi
Sono a rischio di sviluppare ipovitaminosi soggetti:
• Che seguono diete ipocaloriche estreme
• Diete ipolipidiche
• Vegetariani (o esclusione di cibi specifici)
• Anziani (difficile assorbimento di B12)
• Scarsa esposizione al sole (Vit. D)
Skelton et al. (1994)
Riduzione della
potenza
Instabilità
posturale
sarcopenia
Accelerazione
della perdita di
massa ossea
Riduzione della
forza
Riduzione della
resistenza
muscolare
Aumento della
massa grassa
Minore capacità di
termoregolazione
Riduzione del
metabolismo
basale
Ipotonotrofia muscolare
In caso di ipocinesia prolungata…
Riduzione della forza muscolare: 5% al giorno
Diminuzione dei depositi di glicogeno
Si riduce la lunghezza fibre muscolari
Si riduce lunghezza e peso delle masse muscolari
Trials begun in recent years clearly indicate a beneficial effect of
vitamin D supplements on mortality, cardiovascular risk,development
of tumors and prevention
Vitamin D levels were significantly lower in subjects with sarcopenia
than in those without, regardless of obesity. We found a strong
inverse association between 25(OH)D level and sarcopenia in the older
Korean population.
Dosaggio del livello di Pth e sarcopenia (massa muscolare dello scheletro
appendicolare e peso corporeo)
Conclusioni non esiste comunque la definizione di una soglia circolatoria per
il benessere dell’osso
•
•
Scarsa esposizione alla luce solare
Deficit di idrossilazione della vitamina D a livello epatico o
renale (insufficienza epatica o renale di variabile entità)
PLC – Ruolo fisiologico
Propionil-L-carnitina
Propionile
Riattivazione
del ciclo di Krebs
Miglioramento del
metabolismo energetico
L-carnitina
β-ossidazione
degli acidi grassi
Miglioramento del
metabolismo energetico
La propionil-L-carnitina all’interno del mitocondrio viene scissa in:
• propionile che, trasformato in succinato, alimenta per via anaplerotica il ciclo di Krebs
• L-carnitina: detossifica il mitocondrio, ripristina il fisiologico metabolismo energetico
Integrazione alimentare:
Fabbisogno di Sali minerali
I minerali di cui è più facile sviluppare carenza
sono:
Calcio, Ferro (donne) e Zinco.
Calcio (RDA: M1000-F1200 mg/die):
diete ipocaloriche, scarsa esposizione al sole
(aggiungere Vit.D), esclusione di latticini dalla dieta
Ferro (RDA M10-F15 mg/die):
Aumentato catabolismo, sanguinamento, vegetariani
Zinco (RDA M15-F12 mg/die):
L ’ assunzione è carente anche nella popolazione
generale, meglio supplementare.
Calcio
• Costituente essenziale del tessuto
osseo
• Contrasta la demineralizzazione
indotta dall’immobilità
• Fabbisogno :
1000 mg/die nell’adulto
1200-1500 mg/die nell’adolescente
o in donne in gravidanza
/allattamento
VITAMINA D3
Fabbisogno giornaliero:
400 UI/die (10 µg/die)
700 UI/die > 70 anni (15
µg/die)
• Favorisce l’assorbimento
di Ca e P a livello intestinale
• Aumenta il riassorbimento osseo
(stimola il differenziamento degli
osteoclasti)
• Aumenta la capacità del PTH di
riassorbire Ca a livello renale
Ha un effetto netto positivo sull’osso, in quanto
fornisce Ca e P per la formazione di osso
mineralizzato
Fabbisogno di vitamina B12
Sorgenti di vitamina B12
modesto ma comunque essenziale.
dose giornaliera richiesta per l'adulto è di
circa 2 - 2,5 µg,
i depositi presenti nell'organismo
ammontano a circa 4 mg.
Cause
- Malassorbimento
intestinale
- Ridotto legame con il
fattore intrinseco:
- Risezione gastrica,
Gastrite atrofica
- Basso consumo
Conseguenze:
• Anemia perniciosa
• Perdita di memoria
• Ridotta coordinazione motoria
• miopatia
