ACIDO URICO E RISCHIO
CARDIOVASCOLARE
Vincenzo Montemurro
ACIDO URICO E RISCHIO CARDIOVASCOLARE :
MARKER o CONCAUSA?
L’acido urico (AU) rappresenta il prodotto finale del metabolismo purinico e
dell’attività della xantino-ossidasi; questo enzima tende ad aumentare lo
stress ossidativo e la produzione di radicali liberi dell’ossigeno che sono
direttamente responsabili della produzione di citochine e dell’apoptosi e
disfunzione endoteliale.
ACIDO URICO E RISCHIO CARDIOVASCOLARE :
MARKER o CONCAUSA?
Il percorso di produzione dell’AU inoltre può favorire
l’ossidazione delle lipoproteine e l’aggregazione
piastrinica, con ovvio potenziamento dell’attività
aterotrombotica e facilitazione nell’insorgenza e nella
progressione della malattia coronarica e dello stato
ipertensivo.
ACIDO URICO E RISCHIO CARDIOVASCOLARE :
MARKER o CONCAUSA?
La
tendenza
dell’iperuricemia
cronica con e senza
deposito di cristalli di
urato a combinarsi
con i diversi fattori di
rischio
cardiovascolare,
dall’ipertensione
all’obesità,
al
diabete, e con le
malattie
cardiovascolari
e
renali è nota da oltre
un secolo.
ACIDO URICO E RISCHIO CARDIOVASCOLARE:
MARKER o CONCAUSA?
Sebbene il ruolo dell’AU non
sia stato ben definito, è
ipotizzabile
che
questa
sostanza possa essa stessa
costituire un fattore di rischio
cardiovascolare o divenire
un mediatore di altri fattori di
rischio come l’ipertensione, il
diabete e la dislipidemia,
può inoltre avere una parte
Importante
nell’incidenza
dello
stroke,
nel
peggioramento
dello
scompenso
cardiaco
e
nell’insorgenza
della
malattia renale.
Iperuricemia e Gotta:
una relazione “complessa”
Non necessariamente un iperuricemico è anche un
gottoso nè un gottoso è necessariamente
iperuricemico.
Frequenza dell’iperuricemia: 20 –25%
Frequenza della gotta: 1-3% (paesi occidentali)
Rapporto Iperuricemia : gotta = 10 : 1
Iperuricemia e Gotta:
una relazione “complessa”
La dieta ha un ruolo non trascurabile, nel favorire
l’iperuricemia. Il consumo di carne, pesce, frutti di
mare e di cibi ad alto contenuto di fruttosio e
l’assunzione di birra e, più in generale, di alcolici
aumentano i livelli di acido urico sia pur in modo
non clamoroso.
Iperuricemia e Gotta:
una relazione “complessa”
Ciò rende ragione di come nei paesi occidentali
l’uricemia media sia sostanzialmente raddoppiata
dagli inizi del Novecento ai giorni nostri con un
trend in ulteriore aumento.
Uricasi
Sebbene l’uricasi (urato-ossidasi), che trasforma l’acido urico nella più
solubile allantoina, sia presente in quasi tutti gli organismi viventi,
(vertebrati, invertebrati, batteri, funghi, piante), è assente in molti
primati (in particolare nell’uomo) e nei cani dalmata. Nel genoma
umano è presente un gene per l'urato-ossidasi, reso non funzionale da
due mutazioni.
Uricasi
Secondo alcuni studi di paleontologia genetica la perdita
del gene dell’uricasi, probabilmente verificatasi nel
Miocene, in un periodo quindi compreso fra 10 e 20 milioni
di anni fa, avrebbe rappresentato un vantaggio evolutivo in
un momento in cui i primati che si alimentavano con cibi
vegetali, e quindi poveri di sale, stavano assumendo la
posizione eretta.
Uricasi
L’aumento dell'uricemia conseguente alla scomparsa
dell'uricasi avrebbe compensato l'iponatriemia favorendo il
mantenimento o l’innalzamento della pressione arteriosa
rendendola, quindi, più adeguata all'ortostatismo.
Sintesi dell’acido urico
Glucosio 6-fosfato
Glucosio 1-fosfato
Fruttosio 6-fosfato
Ribosio 5-fosfato
Fosforibosilpirofosfato
Fosforibosilamina
Acido guanilico
Acido inosinico
Acido adenilico
Guanina
Ipoxantina
Adenina
Xantina
Acido urico
Acido Urico
Nell’uomo la quantità di acido urico è di 1,2 grammi (poco più della
metà nella donna), con un turnover giornaliero di circa 0,7 grammi, di
cui circa 2/3 escreti per via urinaria ed 1/3 per via intestinale
(secrezione biliare, gastrica e intestinale).
Acido Urico
A pH fisiologico ed a normale temperatura il limite
di solubilità dell'urato è 6,8 mg/dl; a livello
intestinale, la flora batterica residente degrada
l’acido urico mediante un processo di uricolisi.
Acido Urico
Le purine endogene
rappresentano
la
principale fonte di acido
urico. L ’ altra fonte di
acido
urico,
quantitativamente
minore,
è
rappresentata
dalle
purine
esogene,
introdotte con la dieta,
mentre una piccola
quota è di derivazione
catabolica tissutale.
La clearance renale
dell’acido urico
Acido urico
Glomerulo
Filtrazione
100%
Riassorbimento
98-100%
Escrezione
6-12%
Aspartato
Riassorbimento
40-45%
URAT-1
Glutamina
Secrezione
50%
Tubulo
prossimale
Glicina
CO2
Tubulo distale
Effetti del fruttosio
Il fruttosio, rispetto ad
altri zuccheri, induce
iperuricemia
stimolando
la
conversione di ATP
epatico ad ADP tramite
la fruttochinasi; al
consumo
di
ATP
corrisponde
un
accumulo di AMP che
attivando
l’AMPdeaminasi porta alla
sintesi di AU.
Trattamento dell’iperuricemia cronica:
gli inibitori della xantino-ossidasi
INQUADRAMENTO MODERNO
Continuum cardio-renal
cardio-cerebrale
High Cardiovascular Risk
CVRFs
LV
remodelling
LV dilation
Cognitive
impairment
MI and
Stroke
Microalbuminuria
ATS,
IVS
Endothelial
dysfunction
and
activation
Cardiovascular
Risk factors
Wellness
Events
CHF
Secondary stroke
Macroproteinuria
Nefrotic
proteinuria
ESRD
Terminal HF
Dementia
Death
Frailty
Adapted from Dzau VJ, et al. Circulation 2006;114:2850–2870; Figure adapted from Dzau V, Braunwald E.
Am Heart J 1991;121:1244–1263; Yusuf S, et al. Lancet 2004;364:937–952
Iperuricemia cronica
e rischio cardiovascolare
L’iperuricemia cronica, infatti, si comporta in modo non dissimile da fattori di rischio
cardiovascolari tradizionali con i quali spesso si associa in una relazione talmente
stretta da lasciare supporre l’esistenza di un nesso patogenetico
Prevalenza dei principali fattori di rischio CV
nella popolazione dello studio di Brisighella
(anni 2008)
60
52,0
Prevalence (%)
50
Male
Males
les
les
Female
s
39,5
37,0
40
26,7
30
29,5
21,3
19,7 20,3
20
13,1 12,4
6,9
10
6,4
0
Hyper
ypertension
tension
Diabe
iabete
betes
tes
TC >20
>200 mg/
mg/dl
g/dl
Smok
Smoking
oking S.uric ac
acid >6 mg/
mg/dL
g/dL Obesity
Obesity
Cicero AFG, Borghi C, Clin Lipidol 2011
Effetto dell’iperuricemia sulla funzione endoteliale
in pazienti iperuricemici ad aumentato rischio
cardiovascolare: il trattamento con allopurinolo (3 mesi)
migliora la vasodilatazione flusso mediata
Mercuro G, et al. Am J Cardiol 2004;94:932–935
Iperuricemia cronica e
malattia renale
Evidenze
ottenute
in
modelli
sperimentali
dimostrano
che
concentrazioni elevate di acido urico
sono in grado di indurre lo sviluppo di
un
danno
renale,
soprattutto
rappresentato da glomerulosclerosi,
fibrosi
interstiziale
e
danno
arteriolare, o di aggravare una
preesistente nefropatia anche in
assenza di deposizioni di cristalli di
urato.
La nefropatia uratica (rene gottoso), caratterizzata dalla
deposizione di cristalli di urato monosodico a livello dell’interstizio,
può manifestarsi con proteinuria e ridotta capacità di
concentrazione delle urine e può essere causa di insufficienza
renale.
Effetti del trattamento con
allopurinolo sulla progressione della
malattia renale cronica e sul rischio
cardiovascolare
P=0.0001
1.0
control
P=0.018
Cardiovascular event free
eGFR change (mL/min/1.73m
/1.73m2) UA changes (mg/dl)
allopurinol
control
0.9
0.8
allopurinol
0.7
0.6
0
10
20
30
Goicoechea M, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1388–1393
Allopurinolo
La dose giornaliera necessaria per portare l'uricemia ai valori
desiderati è compresa tra 100 e 600 mg. La maggior parte dei
pazienti assumono la dose di 300 mg/die anche se nella
generalità dei casi questa dose non è sufficiente a portare
l’uricemia a target.
Allopurinolo
Nei
pazienti
con
normale
funzionare renale si potrebbe
arrivare ad una dose giornaliera di
800 mg. L'effetto inizia entro 2
giorni e si stabilizza in una-due
settimane
Allopurinolo
L’uso di allopurinolo può essere gravato da reazioni
indesiderate
soprattutto
a
carico
dell’apparato
gastroenterico (nausea, vomito, diarrea), della cute
(eruzioni cutanee ma anche casi di necrolisi epidermica
tossica e di sindrome di Stevens-Johnson) e del sistema
emopoietico (leuco- e trombocitopenia).
Sono stati descritti anche vasculiti, nefriti interstiziali e casi
di urolitiasi e di cristalluria in soggetti con uricuria
particolarmente elevata e una sindrome da ipersensibilità
molto rara, ma con una letalità del 25% dei casi
Febuxostat
A differenza dell’allopurinolo e del suo metabolita attivo
ossipurinolo il febuxostat non è un analogo della purine,
cosa che permette al farmaco di inibire soltanto la xantina
ossidasi e non altri enzimi coinvolti nel metabolismo delle
purine e delle pirimidine.
L’assorbimento
di
febuxostat
dopo
somministrazione orale è molto rapido
(circa l’85% si ritrova in circolo dopo 1 ora
dall’assunzione) e non viene influenzato in
modo significativo dall’assunzione di cibo
e antiacidi. Il farmaco ha un’emivita di
circa 12 ore, caratteristica questa che ne
consente
la
monosomministrazione
giornaliera.
Febuxostat
Febuxostat viene principalmente metabolizzato a livello epatico
mediante glucuronidazione e presenta una doppia via di eliminazione,
epatica e renale. Ciò ne consente l’uso senza dover prevedere
aggiustamenti posologici anche nei pazienti con insufficienza renale di
grado moderato e negli anziani
Febuxstat non presenta interazioni clinicamente rilevanti con il
citocromo P450 e quindi con i farmaci metabolizzati da questo sistema
enzimatico.
Come per l’allopurinolo anche per febuxostat va considerata la
possibilità di una interazione con le 6-mercaptopurina e l’azatioprina in
ragione della metabolizzazione di questi farmaci attraverso la xantina
ossidasi.
Febuxostat vs allopurinolo:
Studio FACT
Febuxostat Allopurinol Controlled Trial
Study 762 pazienti con iperuricemia (≥ 8.0 mg/dL)
52 settimane
Febuxostat vs allopurinolo:
Studio APEX
1.072 pazienti con iperuricemia (≥8.0 mg/dL)
creatininemia normale oppure moderatamente elevata (>1.5 e ≤2.0 mg/dL)
trattamento per 28 settimane
Rilevanza dell’iperuricemia cronica con e senza
deposito di urato nelle malattie cardiovascolari
Indipendentemente dalla tendenza
dell’iperuricemia a combinarsi con gli
altri fattori di rischio cardiovascolare è
di non poca rilevanza fisiopatologica
la dimostrazione, derivante da diversi
studi epidemiologici, che
l’iperuricemia cronica con e senza
deposito di urati è un predittore
indipendente di eventi
cardiovascolari, a conferma
dell’ipotesi di una diretta lesività
vascolare dell’iperuricemia suggerita
dei modelli fisiopatologici
Rilevanza dell’iperuricemia cronica con e senza
deposito di urato nelle malattie cardiovascolari
Sulla base di questi dati è stato proposto
che il target di uricemia <6 mg/dL
indicato dalle linee guida per i pazienti con
iperuricemia cronica con deposito di urato
possa essere considerato anche ai fini
della prevenzione cardiovascolare.
Hypertension,
Prehypertension
Renal disease
(reduced GRF,
Microalbuminuria)
Metabolic
syndrome
Vascular
dementia
Sex and race
(postmenopausal
women, blacks)
Preeclampsia
Vascular disease
(carotid,
peripheral,
coronary artery)
Increased uric acid
(high normal [>5.2 mg/dl])
or frankly elevated [>6.0 mg/dl])
Heart
failure
Demographic (movement
from rural to urban
communities,
westernization,
immigration to Western
cultures)
Stroke
Endothelial
dysfunction
Obstructive
sleep apnea
Inflammation markers
(CRP, PAI-1, soluble
intercellular adhesion
molecule type 1)
L’obiettivo
della terapia ipouricemimizzante
è favorire
la dissoluzione dei cristalli di urato
e prevenirne la formazione
Linee Guida EULAR 2011
Zhang W et al., Ann Rheum Dis 2006; 65:1312-1324
Il target da raggiungere è <6 mg/dL
La terapia di prima linea sono gli inibitori
della xantina ossidasi:
Allopurinolo o Febuxostat
Conclusioni
La crescente evidenza di una associazione
sempre più solida tra iperuricemia, fattori di rischio
cardiovascolare
ed
eventi
cardiovascolari
suggerisce l’opportunità di tenere sempre nella
giusta considerazione i livelli di acido urico
allorquando si approccia ad una strategia di
prevenzione cardiovascolare.
«La Vucciria di Palermo»
Renato Guttuso , 1974
Palazzo ChiaramonteChiaramonte-Steri
Piazza Marina
Palermo
Scilla: «la musa ispiratrice»
R. Guttuso
La Scuola di Scilla
Nel 1949 nasceva la «Scuola di Scilla», fondata da
un gruppo di artisti con a capo Renato Guttuso e
pittori di fama internazionale come Giovanni
Omiccioli, Rosario Mirabella e lo scultore Giuseppe
Mazzullo.
La Scuola di Scilla
«L’incontro tra un piccolo angolo di globo e l’immenso
universo dell’arte in cui convergono, come attratti da spinte
gravitazionali, artisti di diverso talento e di diverse scuole,
tutti però richiamati dalla natura selvaggia ed evocativa e
dal mare di Ulisse ed Omero.
Omero.»
Vincenzo Paladino
Grazie
per
l’attenzione
