Febuxostat e Allopurinolo nel trattamento della gotta

FEBUXOSTAT E ALLOPURINOLO NEL TRATTAMENTO DELLA GOTTA
La gotta è una patologia dismetabolica causata da un aumento della produzione di acido
urico o da una diminuzione della sua escrezione. Ciò provoca iperuricemia con conseguente
deposito di cristalli di acido urico nei tessuti periarticolari, che provoca poi infiammazioni molto
dolorose a livello articolare e può evolversi in forme di artrite cronica deformante. Gli accumuli di
acido urico, inoltre, possono depositarsi anche a livello renale causando calcolosi renale o ancora
nel tessuto sottocutaneo con la formazione di noduli (tofi).
L’età media della persone che inizia un trattamento farmacologico per la cura della gotta è
attorno ai 65 anni. La terapia prevede l’adozione di norme dietetico-comportamentali specifiche e
l’utilizzo di farmaci rivolti a ridurre la sintesi di acido urico e a favorirne l’escrezione urinaria.
Farmaci attualmente impiegati nella terapia della gotta
Inibiscono la xantino-ossidasi (XO) enzima che catalizza la trasformazione
dell'ipoxantina in xantina e di quest'ultima in acido urico. Riducendo la
formazione di acido urico, gli inibitori della xantina ossidasi determinano un
abbassamento delle concentrazioni di questo nei fluidi dell'organismo e nelle
urine. La riduzione delle concentrazioni di acido urico permette la
mobilizzazione e la dissoluzione dei depositi di urati nella pelle, nelle
Inibitori della xantina ossidasi
articolazioni e nel tessuto renale-interstiziale.
a. Allopurinolo. La dose iniziale è di 100 mg dopo il pasto; successivamente,
la dose va adeguata sulla base dei livelli di concentrazione plasmatica di acido
urico. Per le forme lievi di gotta, la dose di mantenimento è 100-200 mg di
farmaco al dì; questa aumenta fino a 300-600 mg/die nelle forme medie e a
700 mg/die per quelle gravi. In caso di insufficienza renale, la posologia
dev'essere ridotta.
b. Febuxostat. La dose raccomandata è 80 mg al dì.
Agenti uricosurici
Sono farmaci in grado di favorire l'eliminazione renale di acido urico
Farmaci utilizzati negli attacchi
a. FANS
acuti
b. Colchicina
Lo studio CONFIRMS, uno studio doppio cieco randomizzato di fase III, si è posto come
obiettivo quello di confrontare, in relazione alla riduzione dei valori dell’acido urico, efficacia e
sicurezza del febuxostat e dell’allopurinolo. Sono stati arruolati 2269 pazienti, 228 erano di origine
afroamericana mentre 1863 di origine caucasica, con gotta e iperuricemia (>8,0 mg/dL). I soggetti
sono stati suddivisi in tre gruppi e trattati con febuxostat 80, febuxostat 40 o mg o con allopurinolo
300 mg.
L’endpoint primario dello studio era rappresentato dal raggiungimento, indipendentemente
dal tipo di trattamento, di valori di uricemia <6,0 mg/dL alla visita finale.
Un altro obiettivo di questo studio è stato quello di valutare la sicurezza del trattamento nei
soggetti afroamericani e confrontare questi risultati con quelli osservati nel sottogruppo di soggetti
caucasici arruolati nello studio conferma.
In entrambi i gruppi la causa più comune di interruzione della terapia è stata rappresentata
dalla perdita di soggetti durante il follow-up e in secondo luogo dalla comparsa di reazione avverse.
Nei soggetti afroamericani l'endpoint primario, livelli di uricemia <6,0 mg/dL alla visita finale, è
stato raggiunto dal 66,7% dei pazienti trattati con febuxostat 80 mg, dal 34,9% dei pazienti trattati
con febuxostat 40 mg e dal 41,8% di quelli trattati con allopurinolo 300. Analogamente, tra i
soggetti caucasici, i migliori risultati, in termini di endpoint, si sono ottenuti con febuxostat 80 mg
(68,4%) rispetto a febuxostat 40 mg (46,8%) e allopurinolo 300 mg (43,3%).
Risulta evidente che:
 Il Febuxostat 80 mg risultata significativamente più efficace sia del febuxostat 40 mg che
dell’allopurinolo 300 mg nel ridurre i valori di acido urico.
 Tra i due sottogruppi nessuna differenza statistica è stato osservato, in termini di efficacia,
tra febuxostat 40 mg e allopurinolo 300 mg.
Riduzione % uricemia nello studio CONFIRMS
Nel complesso, l'incidenza di gravi eventi avversi era simile in entrambi i gruppi trattati. Tra
i soggetti caucasici quelli più gravi sono stati quelli cardiovascolari (3 pazienti trattati con
febuxostat 40 mg, 5 trattati con febuxostat 80 mg e 5 con allopurinolo 300). Cinque soggetti sono
deceduti durante lo studio.
Le differenze di efficacia e sicurezza dei farmaci nei diversi gruppi razziali sono stati ben
documentati e possono essere attribuiti a diversi condizioni di comorbidità, l'uso concomitante di
farmaci e le variazioni genetiche negli enzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci(1).
Vi sono crescenti evidenze che indicano come iperuricemia e gotta aumentino il rischio per
lo sviluppo o la progressione della disfunzione renale, di malattie cardiovascolare, di ipertensione e
del diabete(2,3). Inoltre, l'evidenza suggerisce una disparità tra gli afroamericani e caucasici. Infatti
nello Studio Atherosclerosis Risk in Comunità, uno studio prospettico, l’aumento dell’uricemia è
stato messo in correlazione con il rischio di sviluppo di ipertensione negli afro-americani, ma non
per i caucasici, a prescindere dalla concomitante somministrazione di farmaci (4). In un altro studio
simile, all’aumentare dell’uricemia è stato associato un aumentato rischio di mortalità
cardiovascolari in uomini e donne afroamericani rispetto alle loro controparti caucasica.
Anche se non è approvato per tale utilizzo, il trattamento con allopurinolo o febuxostat, ha
dimostrato di migliorare il danno renale indotta da iperuricemia in ratti
(5,6)
e di stabilizzare o
addirittura migliorare la funzione renale negli esseri umani(7,8)
In conclusione l'analisi dimostra che il febuxostat 80 mg somministrato una volta al giorno è
in grado di ridurre i valori dell’acido urico molto più efficacemente rispetto al febuxostat 40 mg o
l’allopurinolo 300 mg.
BIBLIOGRAFIA
1. Belle DJ, Singh H: Genetic factors in drug metabolism. Am Fam Physician 2008, 77:15531560.
2. Krishnan E: Inflammation, oxidative stress and lipids: the risk triad foratherosclerosis in out.
Rheumatology (Oxford) 2010, 49:1229-1238.
3. De Vera MA, Rahman MM, Bhole V, Kopec JA, Choi HK: Independent impact of gout on
the risk of acute myocardial infarction among elderly women: a population-based study.
Ann Rheum Dis 2010, 69:1162-1164.
4. Mellen PB, Bleyer AJ, Erlinger TP, Evans GW, Nieto FJ, Wagenknecht LE, Wofford MR,
Herrington DM: Serum uric acid predicts incident hypertension in a biethnic cohort: the
atherosclerosis risk in communities study. Hypertension 2006, 48:1037-1042.
5. Sanchez-Lozada LG, Tapia E, Soto V, Avila-Casado C, Franco M, Wessale JL, Zhao L,
Johnson RJ: Effect of febuxostat on the progression of renal disease in 5/6 nephrectomy rats
with and without hyperuricemia. Nephron Physiol 2008, 108:p69-78.
6. 49. Sanchez-Lozada LG, Tapia E, Soto V, Avila-Casado C, Franco M, Zhao L, Johnson RJ:
Treatment with the xanthine oxidase inhibitor febuxostat lowers uric acid and alleviates
systemic and glomerular hypertension in experimental hyperuricaemia. Nephrol Dial
Transplant 2008, 23:1179-1185.
7. Whelton A, Macdonald PA, Zhao L, Hunt B, Gunawardhana L: Renal function in gout:
long-term treatment effects of febuxostat. J Clin Rheumatol 2011, 17:7-13.
8. Siu YP, Leung KT, Tong MK, Kwan TH: Use of allopurinol in slowing the progression of
renal disease through its ability to lower serum uric acid level. Am J Kidney Dis 2006,
47:51-59.