Iperuricemia

Dott. Alessio Marra
Clinica Medicina Interna 2 - IRCCS AOU San Martino IST
Conflitti di interesse
• Nessuno.
Acido Urico
Prodotto di degradazione terminale delle purine (A,G)
XO
hypoxanthine
XO
xanthine
uric acid
Assenza dell’enzima URICASI ( allantoina)
A pH fisiologico: ione urato  urato monosodico
Solubilità: 6.8 mg/dL
A cosa serve l’acido urico?
NON è un metabolita inerte!
• Attività ANTIOSSIDANTE:
– Metà della capacità antiossidante del plasma (= vitamina C);
– Previene perossidazione di lipidi, ossidazione di LDL, nitrosilazione
di proteine ecc…: oxygen radical scavenger;
• Attività PROOSSIDANTE:
– Disfunzione endoteliale, inibizione del rilascio di ossido nitrico;
– Stimolo proliferativo cell muscolari lisce vascolari;
– sUA ed attività della XO correlati a stress ossidativo e ai markers di
flogosi sistemica (hsCRP, TNF-α, recettori per chemochine);
• Stimolo di RAAS;
• Ruolo neurotrofico (?).
Acido urico
Endogeno (500-600 mg/die) vs. esogeno(100-200 mg/die)
Escrezione renale (2/3) vs. intestinale (1/3)
SINTESI
ELIMINAZIONE
Iperuricemia
sUA> 7.2 mg/dL (♂ e ♀ post-menopausa) o
> 6.0 mg/dL (♀ pre-menopausa)
(definizione statistica)
Progressivo incremento dei livelli medi di sUA e prevalenza di gotta,
dovuti all’incremento dell’assunzione di cibi ricchi in purine e fruttosio.
sUA > 6.8 mg/dL
(definizione fisiologica)
Iperuricemia
Primitiva:
– aumentata sintesi (esogena/endogena): 5-10%;
– ridotta eliminazione: 90-95%.
Secondaria:
– ridotta eliminazione in condizioni di normale sintesi;
– aumentata eliminazione MA aumentata sintesi.
Modified from Dalbeth N, Lancet 2016
Borghi C
J Hypertension 2015
Gotta
Artropatia da deposizione di cristalli di urato
monosodico a livello intra- ed extraarticolare,
in grado di determinare
una risposta infiammatoria locale. Dalbeth N, Lancet 2016
Neogi T, NEJM 2001
Gotta - caratteristiche cliniche
Oltre l’osteoarticolare…
valori normali-alti (5.2 - 5.5 mg/dL) di sUA sono associati a:
• ipertensione arteriosa,
• resistenza insulinica e DM tipo 2,
• obesità e sindrome metabolica,
• patologie cardiovascolari,
• mortalità CV e per tutte le cause.
Verdecchia P, Hypertension 2000
PIUMA Study
Krishnan E, Hypertension 2007
Viazzi F, High Blood Press Cardiovasc Prev 2014
Modified from Stack AG, QJM 2013
Iperuricemia e danno renale
• Nefrolitiasi, anche da ossalati e fosfati;
• Nefropatia da urati, rara complicanza tardiva di gotta
con deposizione di cristalli a livello midollare e delle
piramidi;
• Nefropatia da ac. urico, causa di IRA reversibile, per la
precipitazione di grandi quantità di ac. urico nei tubuli
renali/dotti collettori e loro ostruzione;
• FdR per danno renale acuto da mezzo di contrasto
iodato (OR: 2.03, 95%CI 1.48-2.78, Kanbay M, Angiology 2017);
• FdR per progressione della malattia renale cronica.
A CHI?
Terapia
Modified from Dalbeth N, Lancet 2016
L’IPERURICEMIA ASINTOMATICA NON ANDREBBE TRATTATA.
Nelle LG EULAR 2014 le COMORBIDITÀ nel paziente gottoso - IPT, CAD, HF e CKD possono essere considerate nel bilancio se iniziare o meno una terapia
ipouricemizzante.
CON QUALI OBIETTIVI?
CON QUALI ATTENZIONI?
Terapia
COME?
Circa 10-15% di riduzione!
Terapia
COME?
- 1° linea: INIBITORI DELLA
XANTINA-OSSIDASI
Rash: 2%
Ipersensibilità: 1/260, fino a DRESS syndrome
Modified from Dalbeth N, Lancet 2016
CrCl
(mL/min)
Maintenance Dose
of Allopurinol
0
100mg every 3d
10
100mg every 2d
20
100mg
40
150mg
60
200mg
80
250mg
100
300mg
120
350mg
140
400mg
Allopurinolo in insufficienza renale
Stamp LK, et al. Arthritis Rheum 2011.
In pazienti con CKD, già in terapia con allopurinolo, l’incremento della dose oltre quella
raccomandata, permette un miglior controllo dei valori di sUA, in condizioni di relativa sicurezza.
Febuxostat
Allopurinol
Febuxostat
FDA-approved 1966
FDA-approved 2009
Purine-selective XO Inhibitor
Non-Purine Selective XO
Inhibitor
Prevents uric acid production
Prevents uric acid production
Renal Metabolism
Liver Metabolism
≈ 2.5 €/month
≈ 40 €/month
Allopurinolo vs febuxostat
Schumacher HR, et al.
Arthritis Rheum 2008.
*Statistically significant versus febuxostat 240mg p ≤ 0.05
**Statistically significant versus allopurinol p ≤ 0.05
***Statistically significant versus placebo p ≤ 0.05
Any Adverse Event
(AE)
Placebo
Febuxostat
80mg
Febuxostat
120mg
Febuxostat
240 mg
Allopurinol
300mg
Any AE
72%
68%
68%
73%
75%
Diarrhea
8%
6%*
7%*
13%**
6%
Hypertension
6%
5%
2%
4%
1%***
Neurologic sx
1%
2%*
2%*
7%**
2%
Muscle sx
5%
1%
<1%
1%
<1%***
Terapia
COME?
- 2° linea: aggiunta di
URICOSURICO
(inibitori di URAT-1) 
probenecid o
benzbromarone
- 3° linea: URICASI
RICOMBINANTE 
Pegloticase (ev)
N.B.:
Rasburicasi: terapia di TLS
clinica, o in pz a rischio
alto/moderato
Modified from Dalbeth N, Lancet 2016
Conclusioni
• Costante aumento della prevalenza
dell’iperuricemia;
• L’acido urico è strettamente correlato alla patologia
cardio-nefro-vascolare;
• Tale relazione è evidente anche per concentrazioni
di sUA inferiori alla soglia solubilità (6.8 mg/dL);
• Ampio armamentario di farmaci efficaci e sicuri;
• Non sufficienti evidenze per raccomandare una
terapia ipouricemizzante per prevenzione
cardiovascolare.
GRAZIE PER
L’ATTENZIONE