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International Congress of
the Italian Association of Companion
Animal Veterinarians
May 19 – 21 2006
Rimini, Italy
Next Congress :
62nd SCIVAC International Congress
&
25th Anniversary of the SCIVAC Foundation
May 29-31, 2009 - Rimini, Italy
Reprinted in IVIS with the permission of the Congress Organizers
53° Congresso Nazionale Multisala SCIVAC
251
This manuscript is reproduced in the IVIS website with the permission of the Congress Organizing Committee
Nuovi approcci terapeutici nel dolore acuto e cronico
del cane: Altadol (Tramadolo cloridrato)
Nicola Ronchetti
Med Vet, Castelnuovo Rangone (MO)
Il dolore, come sensazione, deve essere considerato e trattato dal clinico al fine di migliorare la qualità di vita dei pazienti e delle persone che stanno loro accanto. Focalizzando l’attenzione sull’evento chirurgico e sulle fasi immediatamente
successive, si evidenzia che tutte le tecniche chirurgiche, seppur in misura diversa, provocano un danno tissutale rendendo
il dolore parte inscindibile del momento operatorio.
L’anestesia è nata proprio dalla necessità di evitare sofferenze ai pazienti e, nel corso degli anni, ha evidenziato che, per
ottenere i migliori risultati in questo senso, è necessario associare ai farmaci anestetici anche sostanze analgesiche. Queste
associazioni farmacologiche assicurano un’analgesia ottimale
per tutta la durata dell’intervento consentendo, altresì, l’uso di
un dosaggio inferiore d’anestetici a parità di piano anestesiologico. La terapia antidolorifica nel periodo post-chirurgico è
altrettanto importante in quanto consente di diminuire i tempi di
recupero. Questa terapia, peraltro non necessariamente farmacologica, inizia già dalla fase del risveglio; infatti, recentemente, è stato introdotto il concetto di Tender Loving Care (T.L.C.)
che consiste nel seguire il paziente in questa fase con contatto
fisico e vocale. Tale procedura sembra essere responsabile della liberazione d’endorfine che aiutano a superare lo stress del
risveglio e la sensazione dolorifica che lo accompagna. Studi
clinici in campo umano mostrano che questo farmaco si differenzia dagli altri analgesici centrali in quanto associa ad una
buona efficacia analgesica la rapidità d’azione e, a dosi terapeutiche, la mancanza di depressione respiratoria, l’assenza
d’induzione d’assuefazione ed un buon profilo di tollerabilità
globale; è inoltre indicato nelle situazioni di dolore d’intensità
medio-forte. La rapidità d’azione (7-15 min.), l’assenza di
depressione respiratoria unita all’assenza d’effetti ipnotici, che
permette al paziente d’essere partecipe fin dai primi momenti
p.o., condizione ottimale per garantire un rapido recupero fisioterapico, rende il Tramadolo un farmaco di grande importanza.
In Italia non è da sottovalutare anche la possibilità di utilizzare
questo farmaco senza i rigidi controlli che si hanno per le
sostanze stupefacenti; infatti la ricettazione si effettua su ricetta
semplice non ripetibile, la registrazione del farmaco sul normale registro di carico e scarico farmaci dell’ambulatorio.
FARMACOLOGIA
Il Tramadolo è un analgesico ad azione centrale, frutto di un
ampio screening su strutture molecolari, ottenuto da derivati
amino-metil-cicloesanolici per sostituzione con gruppi fenilici. Questi composti presentano una struttura di base caratterizzata da un cicloesanolo con un gruppo fenilico ed un residuo dimetilamino-metilico in posizione orto, e sono caratterizzati da un favorevole rapporto tra tossicità acuta e potenza
analgesica; quest’ultima risulta aumentata se l’anello aromatico è sostituito con un gruppo contenente ossigeno in posizione meta. La struttura spaziale del Tramadolo presenta affinità
con i recettori per gli oppioidi, dove esercita un puro effetto
agonista. Caratteristiche chimico fisiche: è una polvere bianca, cristallina, inodore, con gusto amaro, prontamente solubile in acqua e metanolo. Il Tramadolo è un racemo: due enantioneri, ovvero due molecole con la stessa formula di struttura ma speculari. L’enantiomero positivo presenta una maggiore affinità per i recettori oppioidi µ ed inoltre inibisce la ricaptazione della serotonina; l’enantiomero negativo è meno efficace sui recettori oppioidi e sul sistema serotoninergico, ma
agisce inibendo la ricaptazione della noradrenalina. È una
base debole e viene assorbita nel primo tratto intestinale. Per
la buona solubilità acquosa, la sua percentuale d’assorbimento è elevata, limitata solo dal tempo di transito nello stomaco
(tempo che dipende dalla formulazione). La formulazione
iniettabile, contiene Tramadolo cloridrato nella concentrazione di 50 mg/ml in una soluzione acquosa tamponata con sodio
acetato, senza conservanti di pH 6.0 – 6.8.
Tossicologia: studi effettuati su il cane mostrano che la tossicità acuta in DL50 mg/kg è: per os 450, ev > 50, im 50-100.
La tossicità subacuta nel cane è (espressa in mg/kg/die): per
os 60, im 10, ev 10, rettale 20.
FARMACODINAMICA
L’attività analgesica del Tramadolo si articola su due livelli:
1. Azione diretta sui recettori per gli oppioidi: esplica la sua
azione come agonista selettivo sui recettori µ, specifici del
sistema di percezione del dolore; possiede inoltre affinità
debole e priva di significato verso gli altri recettori per gli
oppioidi. L’affinità verso i recettori µ è inferiore a quella
della morfina. Il principale metabolita: l’O-demetil Tramadolo (M1) ha mostrato affinità e selettività ancora maggiore per i recettori µ ed una più potente azione farmacologica rispetto al composto d’origine, non sono a tuttoggi disponibili studi sulla reale efficacia di questo metabilita nel
cane. Il Tramadolo si è dimostrato privo d’effetti antagonisti sui recettori oppioidi. Il suo effetto analgesico è antagonizzato dal pretrattamento con Nalorfina o Naloxone.
2. Attività mediata dalla modulazione del sistema monoaminergico. Infatti, inibisce la ricaptazione di noradrenalina ed
aumenta la concentrazione intrasinaptica di serotonina. Queste
amine riducono l’eccitabilità nocicettiva dei recettori spinali.
L’affinità di legame del Tramadolo ai recettori oppiodi è molto
debole così come la capacità di inibire il re-uptake di noradrenalina e serotonina quando queste vengono confrontate alle
molecole di riferimento; nessuno dei meccanismi è determi-
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nante per la potenza del Tramadolo nel trattamento del dolore,
ma in questa molecola sviluppano un’azione sinergica. Effetti
sull’attività respiratoria: l’evento più frequente, in corso di terapia con farmaci agonisti dei recettori oppioidi, è la depressione
respiratoria; questo è il limite dei farmaci stupefacenti nell’anestesia degli animali anziani, giovanissimi e della chirurgia
toracica in genere. Il Tramadolo in medicina umana, sia nei
soggetti sani sia anestetizzati per interventi chirurgici, ha
mostrato di non influenzare in maniera significativa l’attività
dei centri respiratori. La dose di 0.5 – 2 mg/kg ha determinato
un incremento non significativo dell’end-tidal CO2, comparabile a quello del placebo, a differenza della morfina, che provoca una significativa variazione di questo parametro. Effetti
sui parametri cardiovascolari: in campo umano si osserva un
lieve aumento della frequenza cardiaca (circa sette battiti/minuto) pochi minuti dopo la somministrazione del bolo endovenoso, ed un moderato effetto inotropo positivo, dose dipendente,
sul miocardio. Negli studi effettuati da noi, nei nostri pazienti
la frequenza cardiaca e la ETCO2 non hanno subito variazioni
significative durante tutto il decorso dell’anestesia. Effetti sulla
muscolatura intestinale e biliari: il Tramadolo mostra scarsi
effetti sulla motilità intestinale, evitando gli sgradevoli effetti
dei farmaci che agiscono sui recettori oppioidi, che causano
stipsi. Negli studi in oggetto, tutti gli animali ripristinavano una
normale attività intestinale entro 24 ore dall’intervento. L’appetito ritornava quasi sempre normale, entro le 12 ore post
intervento e solo in pochi casi è stato necessario sospendere il
farmaco per la comparsa di vomito. Altri effetti: in medicina
umana non si sono osservate reazioni anafilattiche al farmaco
e/o aumento dei livelli plasmatici d’istamina. Non viene consigliato l’uso del tramadolo in pazienti epilettici, recenti studi
hanno però dimostrato che il tramadolo non influisce sulla
soglia epilettogena. Effetti sul risveglio: tutti gli animali trattati con il Tramadolo hanno mostrato un ottimo risveglio e la
totale assenza di dolore. Anche toccando il sito della chirurgia
non si sono osservate reazioni da parte dell’animale.
FARMACOCINETICA
Negli studi effettuati in medicina umana il Tramadolo ha
mostrato un rapido assorbimento: 1.9 h per le compresse, 1.1 h
per le gocce, ed una biodisponibilità del 68 – 72%. In seguito a
somministrazioni ripetute la biodisponibilità aumenta al 98 –
100%. Probabilmente ciò e dovuto alla saturazione delle vie
metaboliche enzimatiche che determinano l’effetto del primo
passaggio epatico. Nel caso della somministrazione intramuscolare, il raggiungimento del picco plasmatico, avviene dopo 45
minuti ed è assorbito quasi completamente con una biodisponibilità del 99.8%. Questo farmaco ha una notevole rapidità di effetto: per via endovenosa circa 5-10’, per via intramuscolare 10-20’,
per le formulazioni orali 20-30’. L’emivita nell’uomo è di 5.1 –
5.9 ore, nel cane sembra sia più lunga. L’assunzione contemporanea di cibo non influisce sull’assorbimento del Tramadolo.
53° Congresso Nazionale Multisala SCIVAC
METABOLISMO
Il metabolismo del Tramadolo avviene nel fegato. Il farmaco viene N- ed O- demetilato e successivamente coniugato con l’acido glucuronico. Si conoscono 11 metaboliti del
Tramadolo, ma un particolare rilievo viene dato al metabolita chiamato M1 (è quello ottenuto attraverso l’O-demetilazione), il quale possiede un’attività farmacologica maggiore
allo stesso Tramadolo di 2-4 volte. Anche l’emivita dei
metaboliti è simile a quella del composto d’origine. A tutt’oggi non è ancora chiarito se nel cane la formazione dei
metaboliti sia simile a quanto avviene nell’uomo
ELIMINAZIONE
Il Tramadolo viene eliminato tramite il rene per il 90%; il
restante 10% viene escreto con le feci. In campo umano è
stato osservato un aumento dell’emivita del Tramadolo in
pazienti con l’insufficienza renale e cirrosi epatica.
INTERAZIONI CON FARMACI
La Carbamazepina e gli inibitori della MAO causano un
sensibile decremento dei livelli plasmatici del Tramadolo. Nel
caso degli inibitori della MAO, studi effettuati su animali da
laboratorio hanno mostrato che un uso simultaneo dei due farmaci può essere letale. La Cimetidina rallenta il metabolismo
del Tramadolo; pertanto è consigliabile aumentare i dosaggi
del Tramadolo quando si usa associato a questi farmaci. La
Chinidina può aumentare i livelli plasmatici di Tramadolo.
Per quanto riguarda Digossina e Cumadina, il Tramadolo ne
aumenta l’efficacia, pertanto è necessario correggere il dosaggio. Sono state segnalate crisi epilettiformi soprattutto in
pazienti che assumevano Inibitori del reuptake della serotonina, Antidepressivi Triciclici, Oppioidi, Inibitori della MAO e
altri farmaci antiepilettici. È pertanto consigliato il non utilizzo del Tramadolo in pazienti epilettici o a rischio.
EFFETTI COLLATERALI
Vertigine, male di testa, sonnolenza, stimolazione del CNS,
astenia, nausea, vomito, costipazione (in casi rari), rush
cutanei, prurito, crisi epilettoidi. Non si sono osservate reazioni anafilattiche al Tramadolo, ma in caso di precedenti
reazioni analoghe a codeina od oppioidi in generale, conviene usare molta cautela.
ANTAGONISTI
Il Naloxone, antagonizza parzialmente l’analgesia da Tramadolo. È necessario usare questo farmaco con cautela in quanto
può causare crisi epilettiche, comunque facilmente eliminabili
con barbiturici o benzodiazepine. Anche la yohimbina è in grado d’antagonizzare l’analgesia da Tramadolo. Lo studio è stato
effettuato su ratti, utilizzando la somministrazione intratecale. Il
Ritanserin antagonizza l’effetto del Tramadolo sulla serotonina.
DISTRIBUZIONE
Il Tramadolo presenta un’elevata affinità per i tessuti, ed un
modesto legame con le proteine plasmatiche (circa del 20%).
Questo farmaco può oltrepassare la barriera placentare, e le
concentrazioni nella vena ombelicale raggiungono quasi l’80%
di quelle sistemiche. Nel latte materno si sono osservate quantità trascurabili del farmaco e del suo metabolita.
Bibliografia
Reperibile presso l’autore
Indirizzo per la corrispondenza:Nicola Ronchetti
Clinica Veterinaria San Francesco, Castelnuovo Rangone (MO)
