Terapia del dolore oncologico
nei giovani :
variabilità individuali e terapie
innovative
Dr.ROBERTO MAGAROTTO
Responsabile Unita’ di cure
Continuative
Dipartimento oncologico
Ospedale S.Cuore Negrar
PER una vita come prima
SESTA EDIZIONE
12 maggio 2012
In memoria DI MARCO VENTURINI
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
DOLORE : tempo dilatat0
“Perfido giorno
Che non vuoi salire
I minuti sono ore
Le ore secoli
Per l’uomo che ti aspetta
Da una rigorosa prigionia
Di silenzio e immobilità”
“ A Nottola”
Mario Luzi
1914-2005
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
Variabilita’ individuali
fattori genetici regolanti la farmacodinamica
(recettori e segnali di trasmissione )
fattori genetici regolanti la farmacocinetica
( enzimi metabolizzanti, trasportatori)
Fattori legati alle vie discendenti della percezione
del dolore ( meccanismi di difesa)
Fattori legati all’elaborazione centrale del dolore
( effetto placebo, aree cerebrali di interconnessione ,
gestione dell’ansia, fattori culturali)
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
Terapie innovative
Fentanyl transmucoso orale e in spray endonasale
( breaktrought pain)
Tapentadolo ( vie discendenti del dolore)
cannabinoidi ( l’alternativa agli oppioidi?)
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
L’oppio
Oppio (dal greco opos, succo)
- Succo lattiginoso, ottenuto per
incisione delle capsule
immature dei semi del Papaver
somniferum, che, essiccato, dà
origine ad una sostanza bruna
gommosa ppiati
- Sostanze derivate dall’oppio
Papaver Somniferum La coltivazione del Papaver somniferum è limitata da accordi internazionali
“Poppy Plant”
L’oppio contiene circa 20 alcaloidi tra
4 -21% dell’oppio
cui: Morfina
Analgesica e tossicomanigena (potenziale elevato)
1-25% dell’oppio
Codeina
Analgesica e tossicomanigena (potenziale medio)
0,2-2% dell’oppio
Tebaina
Né analgesica, né tossicomanigena
0,5-2,5% dell’oppio
Papaverina
Miorilassante della muscolatura liscia; né analgesica, né
tossicomanigena
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
Cenni storici
L’oppio è stato utilizzato a scopo sociale e medico per migliaia di anni per la
sua capacità d’indurre euforia, analgesia ed ipnosi, e di prevenire la diarrea
1500 a.c.: nei papiri egiziani l’oppio figura nella
lista di 7000 rimedi
Fine del XVII: l’oppio viene introdotto in
GranBretagna come tintura (soluzione alcolica)
o o laudano per uso orale
1803: Serturner isola dall’oppio l’alcaloide puro
morfina (dal nome del dio greco dei sogni Morfeo)
1850 – 1865: migliaia di lavoratori Cinesi
immigrano negli Stati Uniti e portano con loro
l’abitudine di fumare oppio
1874: il chimico C.R. Alder Wright sintetizza la
diacetil morfina (eroina)
1898: la Bayer Pharmaceutical Company inizia la
produzione commerciale di eroina
1902: viene definita la struttura chimica della
morfina
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
SCALA WHO 1996
Dolore
Severo
NRS 7-10
Dolore
Moderato NRS 4-6
Dolore
Lieve NRS 1-3
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
WHO a 5 step
(Riley et al, 2007)
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
Terapia del dolore
piramide ( scala a 5 gradini)
Blocchi neurolitici,
impianti intratecali
Switching o cambio
via di
somministrazione
5%
10-20%
3° scalino
2° scalino
1° scalino
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
75-85%
switching degli
oppiacei
Recettori per gli oppioidi
dei
I Recettori endogeni
oppioidi sono localizzati nel :
SN centrale e periferico
Plessi nervosi intramurali del tratto
gastrointestinal
I recettori oppioidi sono recettori
accoppiati a proteine Gi/Go e comprendono 4 tipi
denominati mu , e , 𝛔 per ognuno dei quali esistono
molteplici sottotipi (m1-3; 1-2; 1-3 , σ), diversamente
distribuiti nel SN
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
Azione agonista principalmente
sui recettori m, ma con una
certa azione su altri recettori
Azione agonista sui recettori
k, con azione agonista
parziale sui recettori m
•Morfina, Codeina
•Fentanil,Tramadol
+ +
+
Recettore m
•Buprenorfina
+
+ Recettore k
-
Analgesia sopraspinale
Depressione respiratoria Analgesia spinale
Euforia/sedazione
Sedazione/disforia
Riduzione motilità GI
Costrizione pupillare
Costrizione pupillare
Recettore s
-
Disforia
Allucinazioni
Effetti psicotomimetici
Dilatazione pupillare
Gli antagonisti come il Naloxone agiscono sui recettori m, k e s
Classificazione farmacodinamica degli
Oppioidi
Agonisti puri o totali ( azione prevalente μ )
- Maggiori: morfina; ossicodone; metadone;
petidina; fentanil e congeneri
- Minori: codeina; tramadolo; destropropossifene
Agonisti parziali (attività intrinseca minore
Recettore m): buprenorfina
Agonisti/antagonisti: pentazocina (agonista
recettore e antagonista recettore m)
Antagonisti: naloxone; naltrexone
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
Sottotipi di recettori
Effetti farmacologici
Agonista Specifico
Antagonista specifico
m1
Analgesia Sovr.
Euforia , Obnubilamento del
sensorio,
dipendenza,antitosse, emesi
B-Endorfina
Morfina
Codeina
Fentanyl
Tramadolo
Buprenorfina
CTOP
Naloxone
Naltrexone
m2
Depressione del centro
del respiro, stipsi ,
riduzione della reattività
alla CO2
B-Endorfina
Morfina
Codeina
CTOP
Naloxone
Naltrexone
k 1,2,3,
Analgesia spinale ,
Sedazione , Poliuria
(ADH) ,Miosi
Dinorfina ,
Ketociclazocina
U-50488H
BRL 53001A
NOR-BNI
Naloxone
Buprenorfina
d 1,2..
Convulsioni,ipotensione
analgesia, depressione
respiratoria , dipendenza
tolleranza , epilessia
Leu encefalina
Met.-Encefalina
Naloxone
Naltrindone
s
Disforia
allucinazioni
stimol.respiratoria,
stimol. Vasomotoria
SFK 10047
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
Agonisti totali maggiori
m
+++
+++
++
+++
morfina
fentanil
meperidina
metadone
ossicodone
++
+
++
+
+
+
+
+
+
+++
Agonisti totali minori
codeina
d-propossifene
tramadolo
+
++
+
+
+
Agonisti/antagonisti
buprenorfina
pentazocina
(+++)
(+) o PER UNA VITA COME PRIMA 2012
-
++
+, agonista; -, antagonista; (+) agonista parziale
Selettività recettoriali dei farmaci oppioidi di
comune impiego clinico
Farmaco
Recettori oppioidi
Oppiodi: temporalità di azione
Azione
Rapida
Morfina Cl e.v.
Buprenorfina e.v.
Fentanyl e derivati per uso anestesiologico
Fentanyl transmucosale (buccale e nasale)
Azione
Pronta
Morfina Solfato Solfato sol. (orale)
Tramadolo
Codeina
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
Indicati per il
controllo del
BTcP
Azione Prolungata
Morfina Solfato S.R. (orale)
Buprenorfina Transdermica
Fentanyl TTS (transdermica)
Ossicodone S.R. (orale)
Metadone soluzione (orale)
Idromorfone (orale)
Tramadolo SR
BreakThrough cancer Pain (BTcP)
Esacerbazione transitoria del dolore, di
intensità moderata/elevata, che insorge
sia spontaneamente che a seguito di un
fattore scatenante, in pazienti con dolore
di base mantenuto per la maggior parte
della giornata sotto controllo, o di
intensità lieve.
Classificazione
BTcP
Provocato
(Incidente)
Può essere previsto
Zeppetella G. Curr op in Supp & Pall care 2009.
Caraceni A, modificato
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
Volontario
Spontaneo
Idiopatico
Non può essere previsto
32-94%
28-45%
non
volontario
da
procedura
DOLORE EPISODICO INTENSO
DEI (Breaktrough pain )nonostante dose adeguata di oppioide
DEI
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
DOLORE EPISODICO INTENSO
Overtreatment, col rischio di effetti tossici e scarsa adesione alla terapia
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
Brevissima latenza analgesica del fentanyl transmucoso
Il fentanil
attraversa la
barriera encefalica
in 3-5 min
Rapido controllo (5-10’) delle
riacutizzazioni dolorose
Br J Cancer 2001; 84: 587-93
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
DOLORE EPISODICO INTENSO (DEI)
Terapia efficace ( entro 10’) :
fentanyl transmucoso orale
fentanyl transnasale ( spray )
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
Trasduzione del segnale dei recettori oppioidi
Ca2+
Membrana
O
AC
PIP2
G i/o
G
PLC-
AMPc/PKA
IP3/Ca2+
DAG/PKC
K+
inibizione
MAPK
Metabolismo cellulare
Proliferazione e differenziamento cellulari
Espressione genica
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
stimolazione
Polimorfismo di OPRM1
Le variazioni genetiche nel locus genetico del
recettore mu-oppioide (OPRM1) giocano un ruolo
essenziale nelle risposte inter-individuali
MOR1 induce analgesia via una PTX-sensitive
(pertuxin toxin sensitive ) G-proteina( Gα i/o) che
inibisce la formazione di cAMP e l’ingresso del
Ca2+ e favorisce la fuoriuscita di K+ comportando
una iperpolarizzazione della cellula
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
Varianti alleliche
Maggiormente studiate le varianti allele A118G che
comportano scarsa risposta agli oppioidi ; singolo
polimorfismo nell’esone 1 dell’OPRM1 alanina al
posto di guanina nella posizione 118
Questa “missense mutation” causa la sostituzione di
asparagina con acido aspartico alla posizione 40
dell’N-terminus del dominio extracellulare con
perdita di un sito potenziale di glicosilazione
L’incidenza e’ molto variabile ( minima negli
afroamericani, massima nei giapponesi)
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
MOR1 k e il recettore troncato
MOR1 receptor e’ un recettore della famiglia GP-CRs
( recettori accoppiati alle G-proteins)
Ha un N*-terminus extracellulare e un C**-terminus
intracellulare con sette domini transmembrana che
compongono la tasca di legame con i farmaci esogeni
(7TM)
Una variante di OPRM1 –MOR1k- codifica per un
recettore 6TM( sei) invece che 7TM GPCR : iperalgesia e
ridotta riposta alla morfina!
* La catena aminoacidica si conclude con un gruppo aminico –NH2- libero
**la catena aminoacidica si conclude con un gruppo carbossilico COOH- libero
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
Metabolismo degli oppiacei
La maggior parte degli oppiacei il metabolismo di primo
passaggio epatico , che ne riduce la biodisponibilità
La caratteristica lipofila consente loro di attraversare
tutte le membrane cellulari ( il fentanyl che e’ assai
lipofilo ha un’azione maggiore a livello centrale)
Il metabolismo porta sostanzialmente a rendere il
farmaco idrofilo ai fini dell’escrezione
Metabolismo di tipo 1 ( enzimi del citocromo P450-CYP) costituito da reazioni di ossidazione o idrolisi
Metabolismo di tipo 2 : coniugazione a sostanze idrofile
quali acido ialuronico, solfato , glutatione ( soprattutto
glicuronazione)
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
Metabolismo degli oppiacei
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
Metaboliti oppiacei
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
Varianti alleliche di CYP2D6
Si stima che il 5-10% della popolazione bianca
possegga varianti alleliche del CYP2D6 con ridotta
clearance dei farmaci metabolizzati dall’enzima e l’1-7%
viceversa con varianti assocaite a metabolismo
accelerato
Nei metabolizzatori lenti la codeina ha ridotta efficacia ,
al contrario e’ piu’ facile riscontrare una sindrome da
iperdosaggio di morfina
La presenza dei metabolizzatori lenti e’ piu’ bassa negli
asiatici e molto variabile ( 0-34%) negli africani: 25%
etiopi ha un metabolismo ultrarapido ( attenzione alla
tossicita’ da codeina!)
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
varianti dell’UGT2B7
Varianti alleliche sono state messe in relazione ad una
significativa riduzione della glicuronazione con
accumulo di morfina e ridotta formazione di metaboliti
( metabolizzatori lenti )
La morfina viene metabolizzata in M.6G( agonista del
recettore oppioide mu2)e in M.3G (privo di attività
analgesica , con effetti neuro-eccitatori)
novita’ dall’epigenetica : una variazione dell’mRNa
messaggero relativo al gene HNF1alfa - fattore nucleare
epatico 1α- , che regola l’espressione del gene UGT2B7,
si associa a differenze interindividuali
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
Cannabinoidi
Paracetamolo
Oppiacei
Cannabinoidi
Oppiacei
Oppiacei
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
FANS
A proposito dei cannabinoidi
Spray nasale : sostanza attiva:THC ( delta-9-
TetraHydrocannabinol) aumenta appetito, qualità
del sonno, rilassamento ( “may palliate altered
chemosensory perception in cancer patients”
Sono sicuramente utili nella nausea da CHT
Gia’ autorizzati per il dolore cronico da neuropatie
degenerative ( sclerosi multipla o spasticita’
croniche)
La regione Toscana e’ stata la prima in Italia il 2
maggio scorso ad approvare una normativa per
l’erogazione gratuita nell’ambito delle cure palliative
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
Modulazione discendente
Le vie inibitorie discendenti
partono da alcuni nuclei del tronco
cerebrale (locus coeruleus e nucleo
del rafe magno) e raggiungono i
neuroni spinali.
I neurotrasmettitori coinvolti sono
la noradrenalina (NA) e,
soprattutto, la serotonina (5-HT).
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
I neuroni serotoninergici del
nucleo del rafe magno vengono
attivati anche da fibre provenienti
dal grigio periacqueduttale (PAG),
un’area mesencefalica
particolarmente ricca di recettori
per gli oppiacei.
Ruolo delle catecolamine
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
TAPENTADOLO
Tapentadolo rappresenta il capostipite di una nuova
proposta classe farmacologica denominata MOR-NRI
(agonista dei recettori mu-oppioidi e inibitore della
ricaptazione della noradrenalina), essendo nettamente
distinto dagli altri analgesici centrali. Entrambi i
meccanismi d'azione MOR e NRI, contribuiscono in
modo complementare all'efficacia di tapentadolo nel
dolore neuropatico e nocicettivo.
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
TAPENTADOLO
A livello spinale tapentadolo riduce i messaggi ascendenti del
dolore attivando i recettori degli oppioidi e quindi inibendo la
trasmissione dei segnali dolorosi. Inoltre tapentadolo inibisce in
modo significativo il reuptake della noradrenalina; come
conseguenza si ha un aumento dei livelli di noradrenalina nella
giunzione sinaptica e l'attivazione dei recettori alfa2 a livello
della membrana post-sinaptica.
Ciò determina l'inibizione della trasmissione del dolore al talamo,
struttura coinvolta nell'elaborazione cosciente del dolore.
La combinazione di questi due meccanismi d'azione in un'unica
molecola può rappresentare un vantaggio in condizioni che
spesso coinvolgono una componente del dolore sia nocicettiva,
sia neuropatica
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
TAPENTADOLO VS TRAMADOLO
Tramadolo e’ metabolizzato dal sistema del
citocromo P450, che e’ polimorfico negli esseri
umani ( poor metabolizers); il tapentadolo no
L’ Analgesia del tramadolo segue
prevalentemente la via dell’inibizione del reuptake della serotonina - nel caso del
tapentadoloprevalentemente della
noradrenalina
Il tapentadolo piu’ efficace nel dolore cronico
( ruolo delle vie discendenti, elaborazione
cosciente) che in quello acuto
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
Il carico dell’oncologia
onkos : in greco “massa” ma anche “ carico, peso”
peso portato dal corpo ( indoeuropeo nek )
maschera tragica appensantita
dalla massa dei capelli (onkos :mucchio) a testimoniare il peso psicologico
che l’attore metteva in scena
Il karkinos di Ippocrate e’ un grosso tumore superficiale , facilmente visibile
ad occhio nudo
l’onkos dell’oncologia moderna descrive una malattia che spesso non si vede
, ma pesa enormemente
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
Il carico dell’oncologia
Onkos e’ il cancro “ caricato “ nei nostri geni , la zavorra
contenuta nel nostro genoma ( per fortuna non si attiva
sempre!)
Onkos e’ la fatica dei nostri pazienti , il carico quotidiano di
sofferenza ( fisica e psicologica)
Onkos e’ il peso che noi dobbiamo aiutare i malati a portare
( trasportare assieme , verso un posto nuovo, una nuova vita )
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
www.perunavitacomeprima.org
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PER UNA VITA COME PRIMA 2012
