Lezione 3: Forme linfoproliferative croniche

FORME
LINFOPROLIFERATIVE
CRONICHE
Organi linfatici primari
Organi linfatici periferici
mIg
M.O.
B
Sangue
Linfonodi
Milza
Tess. linfatico
associato
alle mucose/cute
Progenitore
linfocitario
TIMO
Cell.
staminale
RICIRCOLAZIONE
T
Sangue
Linfon.
TCR
RICIRCOLAZIONE
DISORDINI LINFOPROLIFERATIVI CRONICI
PROLIFERAZIONE A CELLULE B
PROLIFERAZIONE A CELLULE T
- LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
- HAIRY CELL LEUKEMIA
- LINFOMA DI HODGKIN
- LINFOMA NON HODGKIN
DISCRASIE PLASMACELLULARI
- MGUS
- MIELOMA MULTIPLO
- LEUCEMIA PLASMACELLULARE
HISTOGENESIS of B-cell Neoplasia
Centroblasts/
Centrocytes
Virgin B cells
Memory B cells
FDC
Plasma cells
Mantle cell lymphoma
Follicular lymphoma Immunocytoma
Burkitt lymphoma MALT-lymphoma
DLBCL
DLBCL
Lymphomagenesis
LLC: PRESENTAZIONE CLINICA
Disordine linfoproliferativo cronico acquisito, di natura monoclonale,
caratterizzato dall’espansione di piccoli linfociti apparentemente
maturi che si accumulano nel sangue periferico, midollare e negli
organi linfatici
DIAGNOSI
Caratterizzata da leucocitosi con linfocitosi,
Il numero di linfociti circolanti > 5000/mm3
Senza linfocitosi
- Infiltrazione linfonodale, midollare
o splenica
- Assenza di linfocitosi nel periferico
- Assenza di linfocitosi nel periferico
- Assenza di sintomatologia
- Esami di routine identificano una
clonalità per cellule B
• > 95% casi: clone B
• < 5% casi: clone T
LLC: MORFOLOGIA
(FORMA TIPICA)
LLC: MORFOLOGIA
(FORMA TIPICA)
Ombre di Gumprecht
LLC: MORFOLOGIA
(FORME ATIPICHE)
Forma prolinfocitica
Piccoli linfociti, prolinfociti con nucleoli
Forma atipica
Cromatina condensata
Citoplasma basofilo (diff plasmocitoide)
HAIRY CELL LEUK: MORFOLOGIA
Tipiche proiezione del citoplasma
Nucleo eccentrico ovalare,
generalmente è visibile un nucleolo
Citoplasma ampio, basofilo,
agranulato
HAIRY CELL LEUK: MORFOLOGIA
HAIRY CELL LEUK: cito-immunologia
TRAP+
La reazione citochimica alla
Fosfatasi acida permane dopo
trattamento con Ac. L(+) Tartarico
per la presenza dell’isoenzima V
della fosfatasi acida nelle HC
Reattività con antisieri per le catene leggere k(60%) o l(40%), IgG(50%), IgM (25%)
CD20+, CD22+(marcatori B linfocitari)
CD25 ( IL-2R)
CD11c ( monocitario)
CD103
LLC: BIOPSIA MIDOLLARE
immunoistochimica
LLC: ORGANI LINFOIDI
LINFONODO
Diffuso infiltrato linfocitario che sovverte
struttura LN, possono essere presenti follicoli
linfoidi residui. La capsula è in genere
risparmiata
MILZA
Coinvolgimento della polpa bianca con diversi
Gradi di infiltrazione anche della polpa rossa
LLC: IMMUNOFENOTIPO
• Debole espressione delle SIg ( k 60%; l 40% , più frequenti IgM)
• Espressione di CD19, CD20, CD5, CD23*, CD24
• Debole espressione di CD79b, CD22, FMC7
• Aumento CD8+; CD16CD56(NK)
• Riduzione CD4+
• Per le forme T: Ridotta espressione CD45RA, studio del TCR.
LLC: IMMUNOFENOTIPO
CD19+/CD5+
FMC 7 neg
CD22+ dim
CD23+
CD79b neg
CD20+ dim
Clon Kappa
weak
LLC: riarrangiamento geni Ig
About 50% of patients present in their leukemic cells somatic
hypermutations in the rearranged variable regions of the
immunoglobulin heavy chains (IgVH).
In 1999, differents groups independently reported on the
prognostic importance of IgVH genes in CLL, showing that
IgVH mutational status separates CLL into two different forms
of the disease.
UNMUTATED-CLL have a more malignant condition, including
evidence of advanced, progressive disease, atypical peripheral
blood cell morphology, adverse cytogenetic features, clonal
evolution, and resistance to therapy than those with mutated
IgVH genes MUTATED-CLL
LLC: riarrangiamento geni Ig
IgVH mutations: specific equipment for DNA sequencing
Accordingly, many attempts have been made to identify a
marker that could be as useful as IgVH mutational status in the
prognostic assessment of patients with CLL
ZAP 70
CD38
LLC: riarrangiamento geni Ig
LLC: riarrangiamento geni Ig
LLC: RUOLO CD38
Espressione regolata nell’ontogenesi del linfocita B
CD38
Bone Marrow
PC
Up-regolazione prima che la cellule B entri nel centro germinativo
e vada incontro al riarrangiamento dei geni delle IgV, decresce nella
fase centrocitica ed è assente nella cellule memoria
LLC: RUOLO CD38
DNA
CD31
Proliferazione
Blocco apoptosi
Plexin B1
CD38
CD100
Linfociti
stroma
CD31
LLC: RUOLO CD38
MARKER SURROGATO DELLO STATO MUTAZIONALE
CD38+
NON MUTATI
CD38MUTATI
30% casi
Prognosi intermedia
Valore soglia di positività pari al 30%
Espressione CD38 si modifica durante il corso della malattia
Espressione CD38 è aumentata su cellule di derivazione midollare
LLC: ZAP 70
MARKER SURROGATO DELLO STATO MUTAZIONALE
Valutazione in citofluorimetria, correla nel 93% dei casi di LLC
con lo stato mutazionale
Micro-array: small number of genes allow the separation of
mutated and unmutated CLL, the most specific of them being a
gene that encodes for a 70-kD zeta-associated protein (ZAP70). The majority of mutated cases are ZAP-70 negative,
whereas unmutated forms are ZAP-70 positive.
METODOLOGIE DI STUDIO
• Western blotting
• Quantitative RT-PCR
• Immunohistochemistry
• Flow cytometry
Livello soglia 20%
LLC: ZAP 70
The expression of ZAP-70 in peripheral blood lymphocytes depends
on the cell lineage,
the highest levels of ZAP-70 being observed
- in NK cells
- in T cells
The expression on B cells is low or absent
Consequently, the assessment of ZAP-70 in CLL cells by flow
cytometry implies a multiparametric staining to independently
identify CLL cells from T and NK cells
LLC: ZAP 70
Syk family, attività tirosin-chinasica
Una volta attivato dal legame recettore-ligando è coinvolto nella
Trasmissione del segnale a valle nel nucleo
Recenti Studi
Oltre ad essere coinvolto come secondo messaggero nelle cellule T
è stato identificato anche in nelle cellule B normali
Maturazione e differenziazione linfocitaria dalla fase PRO-B alla
PRE-B (riarrangiamento geni IgVh) nel topo, nell’uomo è presente
in una selezionata sottopopolazione di linfociti B maturi CD38+
nella milza e nelle tonsille
LLC: ZAP 70
Componente della pathway attivata dal CD38 in cell T e NK
LLC: ZAP 70
Impatto della ZAP 70 su OS e DFS
LLC: ALTERAZIONI CITOGENETICHE
80% dei pazienti presentano alterazioni citogenetiche
FISH
Delezione 13q
Trisomia cromosoma 12
Delezione 11q
Delezione 17p
Delezione 6q
LLC: ALTERAZIONI CITOGENETICHE
LLC: ALTERAZIONI CITOGENETICHE
Alcune alterazioni citogenetiche hanno dimostrato ruolo patogenetico
•Delezione 17p13: localizzato gene p53
•Trisomia 12: iperespressione gene MDM2 in grado di legare e
inattivare la p53 normale
•Delezione 11q22: localizzato gene ATM (segnali di apoptosi in
risposta al danneggiamento del DNA
Alcune alterazioni citogenetiche sono associate a caratteristiche
tipiche di alcune forme di malattia
Delezione 11q: malattia caratterizzata da marcata linfoadenopatia
ma anche da refrattarietà a chemioterapici che
danneggiano DNA
Delezione 17p: malattia caratterizzata da refrattarietà a terapia
con analoghi purinici
LLC: ALTERAZIONI CITOGENETICHE
Correlazione tra stato mutazionale e alterazioni citogenetiche
Ig Vh mutati
Ig Vh non mutati
p
Del 13q
65%
48%
0.004
Trisomia 12
15%
19%
0.44
Del 11q
4%
27%
<0.001
Del 17p
3%
10%
0.03
Differente background biologico di LLC
Gene expression profiling dimostra che è
un’unica patologia
Alterazioni citogenetiche sfavorevoli…….stato non mutato Ig
LINFOMI
Quando sospettare un linfoma ed
avviare il paziente alla biopsia linfonodale?
• presenza di sintomi sistemici non altrimenti spiegabili
• linfoadenopatia persistente (oltre 4 settimane) di
dimensioni > 1.5 cm, in assenza di cause locali o
infettivologiche sistemiche
• incremento volumetrico di una o più linfoadenopatie nello
spazio di poche settimane
• comparsa di nuove linfoadenopatie
• alterazione dei parametri di laboratorio
linfocitosi, LDH) non altrimenti spiegabile
(anemia,
Linfonodi laterocervicali alti e sottomandibolari
Linfonodi laterocervicali
Linfonodi laterocervicali e sottomentonieri
Pacchetto di linfonodi sottomentonieri con ulcerazione
cutanea in linfoma non HDG
Linfoadenomegalia ascellare in corso di LLC
Linfoadenomegalia ascellare in corso di
linfoma non Hdg
AGOASPIRATO
LINFONODALE
NO!!!!
• elevata percentuale di falsi negativi
• può alterare la architettura strutturale del linfonodo
e rendere quindi problematica la diagnosi sulla
successiva biopsia
• Incapace di caratterizzare il tipo di linfoma
BIOPSIA LINFONODO
ETEROGENEITA’ dei LINFOMI
HODGKIN
NON-HODGKIN
•
Morfologia
follicolari/diffusi
a cellule piccole/grandi
•
Sito anatomico
nodali/extra-nodali
•
Comportamento clinico
indolenti/aggressivi
LINFOMI HODGKIN
CLASSIFICAZIONE WHO
- A prevalenza linfocitaria (B-LNH)
-Forma classica: sclerosi nodulare, cellularità mista, deplezione
linfocitaria, ricco di linfociti
CELLULA NEOPLASTICA
- Cell di Reed-Stemberg: grande taglia, nucleo polilobato
CD45- CD30+ CD15+
- Cellule reattive linfocitarie
MARCATORI
-Assenza di alterazioni citogenetiche-molecolari specifiche
-MOLECOLE SOLUBILI nel siero: CD30s
LINFOMI NON-HODGKIN
Eterogeneo gruppo di neoplasie maligne
Proliferazione a cellule B
Linfoma follicolare
Linfoma mantellare
Linfoma a grandi cellule
Proliferazione a cellule T
GL-leukemia
Sindr. Sezary
Linfoma a cell T adulto
Linfoma a grandi cellule T
Anaplastico T
LINFOMI NON-HDG INDOLENTI
•
Predominante inibizione dell’apoptosi
•
Bassa frazione proliferativa e lenta crescita
•
Decorso indolente anche in assenza di terapia
•
Difficilmente eradicabili con terapia convenzionale
Linfoma follicolare
Linfoma linfocitico/B-LLC
Linfomi MALT/marginali
Linfoma linfoplasmocitoide
LINFOMI NON-HDG AGGRESSIVI
•
Predominante aumento della proliferazione cellulare
•
Alta frazione proliferativa e rapida crescita
•
Decorso tumultuoso in assenza di terapia
•
Potenzialmente eradicabili con terapia convenzionale
Linfoma diffuso a grandi cellule
Linfoma di Burkitt
Linfoma mantellare
Esame clinico
Analisi
immunoistochimica
Ag
Ac
Esame microscopico
morfologico
Diagnosi
integrata
dei linfomi
Ag
Biologia
molecolare
ACCERTAMENTI DI LABORATORIO
“specifici”
• esame
emocromocitometrico
completo, con formula ed
osservazione dello striscio al
microscopio
• tests sierologici (HIV, EBV,
CMV, toxoplasmosi)
• LDH
non specifici
• VES
• ß2-microglobulinemia
• Elettroforesi proteine -> IF
se picco monoclonale
• Dosaggio Ig
RUOLO PROGNOSTICO
MORFOLOGIA dei LINFOMI
(A)
(B)
Fenotipo: CD19+/CD5+
Fenotipo: CD19+/CD5+
MORFOLOGIA dei LINFOMI
Analisi
molecolare
Ciclina D1 positivo
(A):
Linfoma mantellare
Ciclina D1 negativo
(B):
linfoma linfocitico /
leucemia linfatica cronica
PRINCIPALI ALTERAZIONI CITOGENETICHE/
MOLECOLARI NEI LINFOMI NON-HDG
o Linfoma mantellare
t (11;14)
Bcl-1
o Linfoma follicolare
t (14;18)
Bcl-2
o Linfoma a grandi cellule
t (3;22)
Bcl-6
o Linfoma anaplastico a cellule T
t (2;5)
o Linfoma di Burkitt
t (8;14)
BIOLOGIA MOLECOLARE
nei LINFOMI NON-HODGKIN
Diagnosi
Patogenesi
Fisiopatol
molecolare
Prognosi
Monitoraggio
BCL-1 E LNH MANTELLARE
• 65% casi di LNH-mantellare è positivo con l’esame citogenetico
[t(11;14)], 100% è positivo con l’esame molecolare [BCL-1]
• Giustapposizione della regione joining del gene IgH sul
cromosoma 14 con una regione 11q13 corrispondente al gene
BCL-1
•  60% casi riarrangiamento sono localizzati in una corta
regione (Major Translocation Cluster, MTC) , 10-20% più
distali
• Ciclina D1 non è normalmente espressa nei linfociti o nelle
cellule mieloidi, mentre risulta costantemente espressa nei
LNH mantellari, in rari casi di mieloma multiplo (<5%), e in rari
casi di LLC con decorso aggressivo
• La ciclina D1 interviene nella regolazione del ciclo cellulare, nel
passaggio dalla fase G1 alla fase S
BCL-6 E LNH B A GRANDI CELLULE
DIFFUSO
• Alterazioni coinvolgenti il gene BCL-6 (3q27) si riscontrano nel
100% dei LNH a grandi cellule diffusi (35% per traslocazioni
con cromosomi 14,2,22, più traslocazioni varianti)
• Bcl-6 è una proteina che funge da repressore della trascrizione
genica. E’ espresso selettivamente nel centro germinativo,
mentre è assente nei linfociti B “vergini” (pre-GC) e nelle cellule
B memoria e plasmacellule (post-GC).
PROMOTER PARTNER
(35% casi)
5’
3’
1
MUTAZIONI
(65% casi)
2
3
4
5
6
7 89
10
LINFOMA DI BURKITT
•Linfoma ad alto grado di malignità (elevata aggressività clinica)
•Caratterizzato dall’associazione con le t(8;14) (q24;32) o con
le varianti t(8;22) o t(2;8)
Fusione dell’oncogene c-myc (chr 8)
Catene pesanti Ig
Catene leggere Ig
• Trascrizione deregolata dell’oncogene c-myc conferisce
vantaggio proliferativo alle cellule neoplastiche, caratterizzate
da un potenziale di crescita aggressivo fin dalle fasi iniziali
della malattia indipendenti dal micro-ambiente
o Sovvertimento architettura linfonodo
o Diffusione extranodale
LINFOMA ANAPLASTICO A CELL T
•Linfoma ad alto grado di malignità, a grandi cellule CD30+
•Caratterizzato dalla traslocazione (2;5) (q23;35) nel 45%
Fusione del gene NPM (chr 5) con gene ALK (chr 2)
per una kinasi
RUOLO PROGNOSTICO (ALK’OMA 2% LNH)
ALK+
Pz giovani
Chemiosensibilità
Prognosi favorevole
ALKPz anziani
Chemioresistenza
Prognosi sfavorevole
LINFOMA FOLLICOLARE
•Linfoma moderatamente aggressivo
•Rappresenta la variante di più frequente osserazione (30-40%)
•Malattia ad andamento indolente per qualche anno, fino alla
evoluzione in una forma istologica più aggressiva
T (14;18) (q32;q21)
Bcl-2
Marcatore di linfomi con origine nel centro germinativo
“t(14;18), a journey to eternity”
• BCL-2 è una proteina localizzata a livello delle membrane
mitocondriale,
reticolo
endoplasmico,
perinucleare;
normalmente espressa nelle cellule emopoietiche
• Interviene nel fisiologico controllo della apoptosi linfocitaria
nella zona del centro germinativo, sotto forma di un
complesso eterodimerico con BAX
BCL-2
BAX
BAX-BAX
BAX-BCL-2
Meijerink JP, Leukemia 1997; 11:2175
APOPTOSI
BAX
BCL-2
BAX-BAX
BAX-BCL-2
RIARRANGIAMENTO bcl-2/IgH
18q21
MBR
MCR
80%
I
14q32
VH
20%
II
DH
JH
CH
t(14;18)(q32;q21) BCL-2/IgH
MBR
JH
CH
RIARRANGIAMENTO bcl-2/IgH
Analisi cariotipica (>80% casi t(14;18)+)
FISH (80-90% casi t(14;18)+)
Southern blotting (>90% casi bcl-2/IgH+)
PCR “convenzionale & nested” (40-80%
bcl-2/IgH+)
RIARRANGIAMENTO bcl-2/IgH
IN SOGGETTI SANI
• Con nested PCR, 50% di 36 soggetti normali è
risultato bcl-2/IgH+ utilizzando 10 g DNA da
sangue periferico
• In un soggetto normale, 4 diversi cloni bcl2+/IgH sono stati identificati in 9 prelievi in un
arco di 5 anni
• In 7/48 soggetti sia il sangue periferico che
midollare risultava bcl-2/IgH+ , ed era presente
più di un clone
• Con TaqMan PCR, il 23% di 481 soggetti normali
è risultato bcl-2/IgH+ nel sangue periferico, il
3% dei quali con > 1+/104 cellule
Rauzy O, Mol Pathol 1998; 51:333- Dolken G, JCO 1996; 14:1333- Summers KE, JCO 2001; 19:420;
MONITORAGGIO MOLECOLARE della MALATTIA
MINIMA RESIDUA
Pat. 1
2m 6m 12m
ANTI-CD20
(Braziel R; 2003)
Pat. 2
2m 6m 12m
ANTI-CD20
GAMMOPATIE E
MIELOMA MULTIPLO
GAMMOPATIA
CONDIZIONE CLINICO-LABORATORISTICA CARATTERIZZATA
DA UN AUMENTO DELLA ZONA GAMMA AL
TRACCIATO ELETTROFORETICO DELLE PROTEINE
Albumina
α1
α2
β
γ
STRUTTURA DELLE IMMUNOGLOBULINE
IgG1
IgE
IgA
IgM
IMMUNOELETTROFORESI
IMMUNOFISSAZIONE
Stimolazione di un SINGOLO clone di PC con incremento di un SOLO
tipo di catena pesante e di catena leggera
ASSOCIATA A:
 MGUS (56%)
 Mieloma multiplo (18%)
 Amiloidosi (10%)
 Linfomi non HDG (5%)
 LLC (2%)
 Macrogl.Waldestrom (2%)
DISCRASIE PLASMACELLULARI
MGUS
MIELOMA MULTIPLO
LEUCEMIA PLASMACELLULARE
MM: EVOLUZIONE CLONALE
Eventi trasformanti
Tappa 1
Interazioni
microambientali
Tappa 2
Proliferazione
Accumulo
Instabilità genetica
Danni genetici
secondari
Tappa 3
Proliferazione
autonoma
MM:PATOGENESI
Il mieloma non è patologia neoplastica della PC, ma del
sistema linfoide B, di una cellula B che è antecedente alla
maturazione in plasmacellula.
Infatti: linfociti B circolanti del soggetto presentano Ig di
superficie con le stesse caratteristiche isotipiche ed
idiotipiche della CM
IPERMUTAZIONE SOMATICA
SELEZIONE ANTIGENICA
RICOMBINAZIONE IGH SWITCH
E’ POSSIBILE
PREVEDERE
L’EVOLUZIONE DI UNA
MGUS A MM?
no
MIELOMA MULTIPLO
DEFINIZIONE
PATOLOGIA CARATTERIZZATA DALLA
PROLIFERAZIONE NEOPLASTICA DI UN
SINGOLO CLONE DI PLASMACELLULE AD
ELETTIVA LOCALIZZAZIONE MIDOLLARE
IN GRADO DI PRODURRE ELEVATE
QUANTITA’ DI IMMUNOGLOBULINE
MONOCLONALI (CM)
MM:PATOGENESI
NEOANGIOGENESI
IL-6R
Fas
IL-1
TNF- 
M-CSF
HGF
IL-6
IL-6
Molecole
adesione
IL-1
TNF- 
M-CSF
HGF
IL-6
STROMA
IL-6
IL-6
QUADRO CLINICO
 INSUFFIC. MIDOLLARE
 SUSCETTIBILITA’ INFETTIVA
CORRELATI ALLA
MASSA TUMORALE
 INSUFFIC. RENALE
 SINT. NEUROLOGICI
CORRELATI ALLA
COMPONENTE M
CORRELATI ALLA
SINTESI DI CITOCHINE
 S. IPERVISCOSITA’
 AMILOIDOSI AL
 LESIONI OSSE
 IPERCALCEMIA
RX SCHELETRO
SEDI: rachide, bacino, cranio, coste, ossa lunghe (omero-femore)
TIPO LESIONE: lisi a stampo, osteoporosi diffusa, fratture
RX SCHELETRO
Nair, S. R. et al. N Engl J Med 2004;351:1874
RMN ENCEFALO-RACHIDE
PRESENZA DI MASSE ESPANSIVE
TEST DIAGNOSTICI
• ESAMI EMATICI: Emocromo completo, formula leucocitaria,
funz renale, calcemia, uricoemia, proteine totali e frazionate,
VES, PCR, LDH
• IMMUNOELETTROFORESI
• IMMUNOFISSAZIONE
• DOSAGGIO QUANTITATIVO di CM e altre Ig
• DOSAGGIO QUANTITATIVO delle catene leggere libere nel
siero (forme MM oligo-non secernente)
• DOSAGGIO QUANTITATIVO della proteinuria di Bence Jones
(catene leggere)
• B2-MICROGLOBULINA
• RX SCHELETRO (RMN)
• STRISCIO PERIFERICO, emazie a rouleaux
• ASPIRATO MIDOLARE E BOM
• BIOPSIA GRASSO PERIOMBELICALE (amiloidosi)
MM: STRISCIO PERIFERICO
emazie a rouleaux
MM E LOCALIZZAZIONI SNC
LIQUOR
MM: ASPIRATO MIDOLLARE
MM: BIOPSIA MIDOLLARE
INTERSTIZIALE
NODULARE
DIFFUSA
10% dei MM incremento della trama reticolinica
tipico forme micromolecolari
MM: IMMUNOFENOTIPO
- Ab per catene leggere (κ,λ)
Catene leggere
MONOCLON λ
MONOCLON κ
monoclonalità
Forme micromolecolari
κ:λ: 3:1
κ:λ 1:3
κ:λ 6:1
- Antigeni selettivi per PC
CD38
CD 138
CD 79a
ALTERAZIONE DEL CARIOTIPO
Cariotipo convenzionale non è la metodica idonea per la valutazione
delle aberrazioni citogenetiche (15-30%)
- bassa proliferazione
- alter. criptiche
Purificazione delle PC
FISH
ALTERAZIONI CROMOSOMICHE RICORRENTI
- Aneuploidia
- Alterazioni CHR 13
- Traslocazioni del locus IgH
MONOSOMIA 13q
• Descritta in 50% pazienti con MM, nel 50% dei cariotipi anomali
• Presente in tutti gli stadi delle neoplasie delle PC
(MGUS, MM, PC Leuk)
•Deve essere ricercata mediante FISH
•Nella maggior parte dei casi è evidenziata come monosomia, in 15%
casi come delezione interstiziale localizzata 13q14
•Non è ancora stato identificato il ruolo della mutazione nella
patogenesi del MM
•Implicazioni prognostiche negative se identificata sia con cariotipo
sia con FISH:
- Ridotta OS
- Ridotta risposta al trattamento
- Associazione alla B2-microglobulina come nuovo indice prognostico
FISH: MONOSOMIA 13q
FREQUENZA 30-50%
FATTORE PROGNOSTICO SFAVOREVOLE
TRASLOCAZIONI COINVOLGENTI 14q32
• Descritta in 50-60% dei pazienti
• Presenti soprattutto nelle fasi avanzate della malattia,
sono infatti particolarmente comuni nei pazienti con PC leukemia
• Comportano un’aumentata trascrizione di oncogeni (fattori di
trascrizione)
• Sono traslocazioni mutualmente esclusive
Geni cicline D
14q32 IgH
t(11,14)
t(4;14) t(14,16)
t(6;14)
FGFR3
Geni MAF
t(14,16)
ciclina D1
ciclina D2
ciclina D3
TRASLOCAZIONI COINVOLGENTI 14q32
16q32 (5%)
4p16 (15%)
11q13 (20%)
assente (25%)
8q24 (5%)
6p21 (3%)
altri (27%)
MGUS (%)
MM (%)
Upregulated
oncogenes
Effect on prognosis
IgL translocations
<20
<20
c-myc and others
Unknown
IgH translocations
35–50
50–70
See below
Mixed
t(4;14)(p16.3;q32)
2–10
15
FGFR3 and MMSET
Adverse
t(11;14)(q13;q32)
15–30
16
Cyclin D1 and
myeov
Favorable
t(14;16)(q32;q23)
2–5
5
C-maf WWOX?
Adverse
?
4
Cyclin D3 other
Unknown
10–15
15–30
mafB MUM1 Others
Unknown
Abnormality
Cyclin D3 other or unknown e.g.
t(6;14)(p21;q32)
Other IgH
LEUCEMIA PLASMACELLULARE
PC MATURE
PLASMOBLASTI:
pattern cromatina immatura
nucleoli
CRITERI DIAGNOSTICI
Kyle, 1974
 CONTA ASSOLUTA DI PLASMACELLULE: > 2 X 109 /L
 PLASMACELLULE RAPPRESENTANO PIU’ DEL
20% DELLE CELLULE DEL SANGUE PERIFERICO
INCIDENZA
RAPPRESENTA CIRCA IL 2- 4% DELLE DISCRASIE PLASMACELLULARI
Bernasconi, 1989
- 2.6% DELLE FORME DI MM
- 0.9% DELLE LEUCEMIE ACUTE
Garcia-Sanz, 1999
- 3.8% DELLE FORME DI MM
Pasqualetti, 1996
- 2% DEI MM EVOLVE IN PCL
- 2.2% DELLE FORME DI MM
- 1.8% DEI MM EVOLVE IN PCL
CARATTERISTICHE CLINICHE
ALLA DIAGNOSI - IPERCALCEMIA, INSUFF.RENALE, ASTENIA
- ANEMIA, PIASTRINOPENIA
E.O. EPATO/SPLENOMEGALIA,LINFOADENOMEGALIE
LESIONI LITICHE
I
II
SEDI EXTRAMIDOLLARI - NODULI SOTTOCUTANEI-POLMONARI
- COINVOLGIMENTO MENINGEALE
PLEURA E PERITONEO
• INFILTRAZIONE MIDOLLARE IMPORTANTE (>60%)
• FREQUENTI FORME MICROMOLECOLARI
• RARE LE FORME IgA
• STADIO 3 (Durie & Salmon)
• ALTA INCIDENZA DI FATTORI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI