Chimica Organica II
Sintesi di legami C-C
Nella costruzione di molecole organiche complesse, gli stadi critici sono spesso
quelli che comportano la formazione di legami carboni- carbonio.
I legami C-C possono essere prodotti in reazioni che utilizzano carbocationi
(Friedl-Craft, polimerizzazioni), radicali al carbonio (polimerizzazioni), carbeni e in
reazioni pericliche. Ma sicuramente le più utili e applicabili sono le reazioni che
fanno uso di carbanioni.
Ovviamente, la reattività principale di un carboanione è quella di nucleofilo. Le più
importanti reazioni di sintesi di legami C-C che fanno uso di carboanioni possono
essere classificate in tre categorie:
● Sostituzione nucleofila
● Addizione a gruppi carbonilici
● Addizione a doppi legami attivati
1
Chimica Organica II
Carbanioni
R CH2 H
pKa = 50
R CH2
H
pKa = 38
I carbanioni di idrocarburi alifatici e
aromatici sono difficili da formare e
molto reattivi. Inoltre, tendono ad agire
come basi.
NaNH 2
HC CR
C CR
pKa = 25
Il carbonio ibridizzato
elettronegativo
sp
è
più
I
composti
organometallici
comportano come carbanioni
si
C N pKa = 9
Mg
R CH2
Br
δR CH2
δ+
MgBr
nBuLi
R CH2 P(C6H5)3
R CH2 S(CH3)2
R CH P(C6H5)3
R CH P(C6H5)3
nBuLi
2
R CH S(CH3)2
R CH S(C3H2)2
Chimica Organica II
Carbanioni
La presenza di gruppi carbonilici aumenta l’acidità dei legami C-H in posizione α
R
H
H
O
R
HO
H
O
R
R
O
H
H
O
O
O
H
H
R
LDA
O
pKa = 24
H
OEt
OEt
EtO
O
O
H
OEt
CH3
CH3
OEt
EtO
OEt
OEt
O
O
H
H
OEt
H
H
pKa = 20
enolato
R
OEt
O
H
R
OEt
O
R
pKa = 13
O
O
OEt
OEt
O
O
H
OEt
pKa = 11
3
Chimica Organica II
Reazioni di sostituzione nucleofila: carbanioni
Cianuri, acetiluri ed enolati degli esteri acetoacetici e malonico reagiscono con
facilità con alogenuri organici per fornire i corrispondenti derivati alchilati. Di grande
utilità sintetica sono le reazioni dell’estere acetoacetico e dell’estere malonico.
NaNH2
HC CH
RCl
C CH
OEt
OEt
O
O
RC CH
H
H
EtO
RCl
O
O
H
CH3
O
H
H
OEt
R
H
OEt
H
O
O
O
OEt
OEt
O
OEt
OH
H+, H2O
O
O
R
H
OH
calore
H
O
R
H
OH
R
H
CH3
4
Chimica Organica II
Reazioni di sostituzione nucleofila: enolati
Gli enolati delle aldeidi tendono a polimerizzare (condensazione aldolica), mentre
quelli dei chetoni danno reazioni scarsamente controllabili.
O
O
O
O
O
21%
6%
(C6H5)3CK
CH3I
9%
41%
La reazione può essere utile se vi è un solo protone sostituibile, oppure con enolati
di esteri e cianuri
EtOOC
EtOOC
COOEt
LDA
CH3I
EtOOC
COOEt
EtOOC
5
Chimica Organica II
Reazioni di sostituzione nucleofila: Grignard
Il carattere carbanionico dei reagenti di Grignard è limitato, per questo motivo essi
non reagiscono normalmente con alogenuri alchilici, a meno che questi non siano
particolarmente reattivi.
CH3CH2MgBr
CH2CH2CH3
CH2 Cl
Br
MgBr
MgBrCl
Br
Br
Una reazione correlata, che avviene attraverso la formazione di composti
organometallici di rame, è l’accoppiamento di Ullmann.
NO2
2
Cl
NO2
Cu
O2N
6
Chimica Organica II
Reazioni di addizione al gruppo carbonilico: Grignard
I reagenti di Grignard e altri composti organometallici (in particolare di litio) si
addizionano a gruppi carbonilici.
δ+
CH3CH2MgBr
O
CH3CH2MgBr
O
δ-
CH3CH2
H CHO
O
R CH
CH2
R CHO
R1 CO R3
O
MgBr
MgBr
R2 CH2 OH
R1
OH
C R2
R3
OH
C R2
R2
R CO OR
R1
R CO NR 2
R1 CO R2
R CN
R1 CO R2
CO2
R2 COOH
R2 CH2CH2 OH
HO
R1 CH R2
OH
H+
7
Chimica Organica II
Reazioni di addizione al gruppo carbonilico: Wittig
Anche le ilidi di fosforo e di zolfo sono formalmente dei carbocationi. In seguito
all’attacco al carbonile si forma un intermedio ciclico (oxafosfoetano) che
decompone formando un alchene. La grande stabilità del legame P=O spinge la
reazione.
nBuLi
H3C I
P(C6H5)3
H3C P(C6H5)3 I
O P(C6H5)3
H2C
C
C CH2
O
C
P(C6H5)3
O
H2C P(C6H5)3
H2C P(C6H5)3
fosforano
ilide
C O
CH2
C
8
Chimica Organica II
Reazione di Wittig: alcheni terminali
O
OH
CH3MgBr
O
H2SO4
H3O+
CH2
O
CH2
H2C P(C5H6)3
CHO
(C6H5)3P
OHC
9
Chimica Organica II
Reazioni di Wittig: stereoselettività
Nel caso di ilidi stabilizzate si forma lo steroisomero E, nel caso di ilidi non stabilizzate l’isomero Z.
Controllo cinetico
Controllo termodinamico
10
Chimica Organica II
Ilidi di zolfo: epossidi
Le ilidi di zolfo consentono l’introduzione di un atomo di carbonio con
contemporanea formazione di un epossido.
nBuLi
H3C I
O
C CH2
S(CH3)2
H3C S(CH3)2 I
H2C
S(CH3)2
C
O
C
SH(CH3)2
O
H2C S(CH3)2
H2C S(CH3)2
C O
H2C
O
C
11
Chimica Organica II
Reazioni di addizione al gruppo carbonilico: olefinazione di Julia
O
SO2
H
Solo E
12
E1cB
Chimica Organica II
Reazioni di addizione al gruppo carbonilico: condensazione aldolica
L’anione enolato può attaccare il gruppo carbonilico. Le condensazioni aldoliche
sono di grande utilità nella preparazione di composti carbonilici α,β insaturi.
O
H3C C
H
OH
O
H2C C
O
O
H3C C CH2 C
H
H
O
H2C C
H
H
H2O
O
H3C C CH C
H
H
H+
OH
O
H3C C CH2 C
H
H
La condensazione mista può portare alla formazione di una miscela di quattro
prodotti, ma può essere utilizzata in pratica se si condensa un aldeide priva di
protoni in α con un chetone.
CHO
OH-
O
H3C
CH3
O
C C C CH3
H H
13
Chimica Organica II
Condensazione aldolica
Le condensazioni aldoliche possono avvenire anche con catalisi acida. Il prodotto è
direttamente il composto α,β insaturo.
O
H3C C
H+
H
O
H3C C CH2 C
H
H
OH
H3C C
H+
-H+
H
OH
O
C CH2 C CH3
H
H
OH
H2C C
enolo
-H+
H
HO
H
C CH3
aldeide protonata
OH
HO
C CH2 C CH3
H
H
14
Chimica Organica II
Condensazione aldolica dei chetoni
Nel caso di chetoni, la condenzazione base-catalizzata è spostata verso i reagenti,
mentre si può fare la condensazione acido catalizzata.
H3C
CH3
H+
O
H3 C
OH
O
H3C C CH2 C CH3
CH3
OH-
O
CH3
O
C C C CH3
H3 C H
H3 C
15
Chimica Organica II
Catalisi acida vs catalisi basica
‡
‡
Catalisi basica
‡
Catalisi acida
G°
OH
O
H3C C CH2 C CH3
CH3
O
H3C
O
H3C
C C C CH3
H3C H
CH3
Coordinata di reazione
16
Chimica Organica II
Composti carbonilici α,β insaturi
I composti carbonilici α,β insaturi sono intermedi sintetici di grande utilità:
NaBH4
O
H3C C CH C
H
H
H2, Pd
Nu
OH
H3C C CH C H
H
H
H3C CH2
O
CH2 C
H
Nu
O
H3C CH CH2 C
H
17
Chimica Organica II
Condensazione di esteri
Una reazione simile alla condensazione aldolica è la condensazione di esteri con
formazione di β-chetoesteri.
O
H3C C
OEt
EtO
O
H2C C
H3C C
O
OEt
OEt
O
O
H3C C CH C
OEt
EtO
O
O
H3C C CH2 C
OEt
OEt
O
O
H3C C CH2 C
OEt
18
Chimica Organica II
Reazioni di addizione al gruppo carbonilico
La reazione può essere effettuata con due esteri diversi se uno dei due non ha
idrogeni in α. Se si utilizza il dietilossalato si ottengono α-chetoacidi dopo
decarbossilazione.
O
RCH2 C
OEt
O
EtO
O
EtO
OEt
O
O O
C C CH C
EtO
OEt
R
H+, H2O
O O
C C CH2R
HO
∆
O
O O
C C CH C
HO
OH
R
19
Chimica Organica II
Decarbossilazione
Acidi carbossilici che possiedono un legame multiplo in posizione β perdono con
facilità CO2 a temperature inferiori a 200 °C.
O
H
O
OH
O
O
∆
Br2
O
Br
20
Chimica Organica II
Decarbossilazione
La reazione avviene su β chetoacidi, β diacidi, acidi sotituiti in α con gruppi NO2 o
CN, con acidi β,γ insaturi
CH3
O
O
R
H
H
∆
O
HO
C O
O
R
H
OH
O
R
H
∆
O
CH2
CH CH
R
R
H
R
H
O
OH
OH
O
R
H
OH
HO
C O
∆
R
H
O
CH3
OH
O
OH
R
∆
H
CH CH
R
21
Chimica Organica II
Decarbossilazione
Accoppiata con le reazioni dei carboanioni, la decarbossilazione consente di
preparare acidi carbossilici e chetoni.
OEt
OEt
O
O
H
H
EtO
RCl
O
O
H
CH3
O
H
H
OEt
R
H
OEt
H
O
O
O
OEt
OEt
O
OEt
OH
H+, H2O
O
O
R
H
OH
calore
H
O
R
H
OH
R
H
CH3
(A partire dall’acetato di etile)
22
Chimica Organica II
Addizione a doppi legami attivati (composti carbonilici α,β insaturi )
Un gruppo carbonilico e un doppio legame carbonio carbonio coniugati si comportano
come un unico gruppo funzionale: il legame doppio diventa elettrofilo
O
C
C
O
C
C
O
C
C
C
C
C
C
O
Br
C
HZ
C
C
C
C
C
C
O
Br2
Z
C
O
O
C
C
C
Br
L’addizione elettrofila è più
lenta che in normali alcheni
OH
C
C
C
Z
Addizione
(controllo cinetico)
O
oppure
Z
C
C
H
C
Addizione
coniugata
(controllo termodinamico)
23
Chimica Organica II
Addizione coniugata
Catalisi basica
Catalisi acida
H+
ZI
O
O
C
C
C
Z
C
C
OH
O
C
C
C
C
C
C
HZ
HZ
Z
C
C
H
C
Z
C
C
C
OH
O
OH
O
C
Z
C
C
H
C
Z
C
C
C
24
Chimica Organica II
Addizione coniugata di carbanioni: addizione di Michael
O
O
C
CH3
OH
O
C
CH2
H
C
C
H
C
CH2
C
CH2
O
C
O
H
C
OH
CH3
O
C
CH3
25
Chimica Organica II
Addizione a doppi legami attivati: reazione di Michael
Donatori
Accettori
OEt
O
H
H
O
O
CH2 CH
OEt
Meno reattivo è il carbonile,
maggiore la resa di addizione
coniugata
OEt
CH3
O
CH2 CH CN
H
H
O
OEt
CH2 CH
N
C
O
O
CH3
H
H
OEt
O
CH2 CH
H3C
NO2
H
26
Chimica Organica II
Sintesi di legami C-C con catalizzatori metallici
MgBr
Cl
NO2
2
Cl
NO2
NO2
Cu
O2N
27
Chimica Organica II
Sintesi di legami C-C con catalizzatori metallici
Coupling di Suzuki - Miyuara
R
Pd(OAc)2
OH
B
OH
X
R'
fosfina, K3PO4
R
R'
R
R'
Coupling di Stille
Pd(OAc)2
X
Sn(R')3
R
R''
fosfina
Coupling di Sonogashira
Pd(Cl)2(MeCN)2
X
R
H
C
C
R
fosfina, Cs2CO3
C
C
R
R
28
