RISPOSTA E
RESISTENZA:QUANDO
FERMARSI?
RAFFAELE FORMICOLA – MICHELE MELILLO
C.D.C. FABIA MATER ROMA
OPI NAPOLI 2016
“
L’antivegf rappresenta la terapia a lungo termine maggiormente
impiegata dell’amd neovascolare*
Nonostante sia stato suggerito la possibilità di rischi locali incluso un
aumento di atrofia geografica e di sistemici incluso eventi vascolari, questi
rischi rimangono bassi comparati al beneficio del trattamento°
°REVIEW AND
EXPERT OPINION
WEBER M.E AL J FR. OPHTHALMOL. 2014 SEP.
*FIVE YEARS OUTCOME CATT RESEARCH
TERAPIA A LUNGO TERMINE?
EFFETTI VASCOLARI SISTEMICI ?
ATROFIA GEOGRAFICA ?
BENEFICIO DEL TRATTAMENTO ?
GROUP
OPHTHALMOLOGY 2016 APR
”
Effetti sistemici avversi
Thulliez M eal :Cardiovascular events and
bleeding risk associated with intravitreal
antivegf:systematic review and meta-analysis ;
JAMA Ophth 2014 nov
21 trials con 9557 paz.(dati Medline e
Cochrane) NON hanno mostrato un
significativo aumento di eventi maggiori
cardiovascolari o emorragie non –
oculari.
Ma lo studio metanalitico non è stato
sufficiente a valutare questi rischi.
Il lavoro ha riscontrato un aumentato
rischio di tromboembolie venose in paz.
trattati con bevacizumab e di emorragie
non oculari in paz .trattati con
ranibizumab
Schmid MK e al :Efficacy and adverse events
of aflibercept,ranibizumab and bevacizumab
in AMD: a trade off analysis ; Br J Ophth 2015
Feb
11 trials con 8341 paz. con 1 anno
follow up
Comparato con placebo gli effetti
sistemici erano piu’alti
Ranibizumab 4,41%
Bevacizumab 5,58%
Aflicebert 5,29%
ATROFIA MACULARE-ANTIVEGF
Catt(2011):1204 occhi senza atrofia
10,6% a 1 anno atrofia maculare
18,3% a 2 anni atrofia maculare
A 2 anni 83,3% extrafoveale 17,3%
subfoveale
Areds(2009): media di 2 anni e ½ per
l’atrofia extrafoveale per arrivare in
fovea
Ivan:a 2 anni prevalenza di atrofia nel
Young M :Retina 2014, Lois N: Retina 2013
:treat and extend retrospettivo 25-16
mesi atrofia maculare era correlata al
numero di iniezioni
GillesMc :Ophth2015, Peden MC:
Ophth2015,Tanaka E :Ophth 2015: Studi
retrospettivi a lungo termine hanno fallito
nell’identificare una significativa
progressione dell’atrofia maculare
33,3% nei trattati mensilmente
continuativamente vs 25,7% PRN
ATROFIA MACULARE :presente e futuro
PRESENTE:
L’atrofia dell’EPR e coriocapillare che appare frequentemente nell’area trattata della
CNV assomiglia a una De Novo atrofia maculare
Poco conosciamo riguardo istologia ,pattern delle lesioni di atrofia De Novo che
appaiono in aree lontane dalla CNV
Non c’e’ accordo tra sviluppo relativo di aree di atrofia De Novo vs atrofia della CNV
trattata
Un uso giudizioso del farmaco sembra prudente in paz. con atrofia in peggioramento:
molti di questi possono interrompere il trattamento senza riattivazione ; peraltro i dati
mostrano che ridurre il numero di iniezioni non ritarda la progressione dell’atrofia
FUTURO:le nuove strategie di rilascio con soppressione a lungo termine del VEFG
richiederanno uno scrupoloso controllo dello sviluppo di atrofia maculare*
*Querques G. e al.:Ophth Res 2015
Beneficio del trattamento
Risposta al trattamento
Definizione
AMD
RECALCITRANT NEOVASCULAR AMD ( Brown.DM Ophthalmol.2013-Grewal
DS Eye 2015-Puliafito CA Ophth.Surg.Laser Imag.Retina 2013-Kanesa
Thasan A Ophth.Surg.Laser Imag.Retina 2015 )
REFRACTORY NEOVASCULAR AMD (Yonekawa Y Am J Ophth 2013-Shin JY
Korean J Ophth. 2013-HiranoY Ophth.Surg.Laser Imag.Retina 2015-Cho M
Am J Ophth 2009 )
RECURRENT NEOVASCOLAR AMD (Arcinue Ca Am J Ophth 2015-Fung AT
Eye 2012-Joondeph BC Retina 2014)
TREATMENT RESISTANT NEOVASCULAR AMD (Broadhead GK Acta
Ophth.2014-Chang AA Ophth. 2014)
Differenza tra Refractory e Recurrent*
Yang Sh .e al *
Resistance to antivegf therapy in neovascular AMD :a comprehensive review
Drug Des Devel Ther 2016 june
Refractory sinonimo di Recalcitrant,
Treatment Resistant
Persistenza di liquido o anche aumento
emorragico dopo 6 mesi di iniezioni mensili
Grewal e al Aflicebert:12 months results , Eye
2014
Fung e al :Last Study, Eye 201
Arcivenue e al : One year outcomes of
aflicibert , Am j Ophth 2015
Broadhead e al : Treating the untreatable
patient ,Acta ophth.2014 (dopo 6 mesi a
prescindere dal tipo di dosaggio)
Recurrent
Liquido e\o emorragia che si riforma dopo
una iniziale risoluzione che risponde bene
al ritrattamento MA SE in caso di lenta
riduzione nel tempo della risposta con
mantenimento di essudazione PERSISTENTE:
Refractory
Kuroda e al :Factors associated with
recurrence , Ophth.2015
Yonekawa e al :Conversion to aflicebert,
Am J Ophth 2013
RISPOSTA AL TRATTAMENTO
RISULTATO ANATOMICO (DRY)
RISULTATO VISIVO FUNZIONALE
COMBINAZIONE DEL RISULTATO ANATOMICO E VISIVO
RICORDIAMOCI: POSSIAMO AVERE DRY RETINA CON NON
MIGLIORAMENTO O PEGGIORAMENTO VISIVO LEGATO A FIBROSI
SUBRETINICA O ROTTURA RPE O LESIONE TIPO 2 CON DISTRUZIONE STRATI
RETINICI ESTERNI
Definizione di risposta al trattamento
Royal college Of Ophth.:Guidelines , Eye 2015 june
Buona Risposta :(Risoluzione del liquido intraretinico,subretinico , riduzione
dell’aumento spessore retinico e\o miglioramento> 5 lettere a partenza
da buona acuità (ETDRS >70 lettere)
Scarsa Risposta:(Persistenza nuovo liquido intra o subretinico, riduzione
<25% rispetto spessore centrale iniziale e\o minimo cambiamento visivo da
0-4 lettere )
Non Risposta(Aumento del liquido intra-subretinico o dello spessore
centrale o Aumento Emorragia rispetto alla partenza e\o perdita di >5
lettere dalla partenza )
FALSA NON RISPOSTA AL TRATTAMENTO
Male interpretazioni dei cambiamenti anatomici all’OCT possono essere
legati a :
Distrofia pseudovitelliforme dell'adulto
Sierosa Centrale
Vasculopatia poipoidale idiopatica
antivegf
resistance
Resistenza: può occorrere
in ogni momento
dall’inizio della terapia sia
in pazienti che mostrano
Non risposta o Ridotta
risposta all’inizio sia in
pazienti che dopo una
risposta positiva nel
tempo sperimentano una
riduzione della risposta al
farmaco
resistance
tolerance
tachyphylaxis
antivegf
tolerance
Farmaco tolleranza:
concetto farmacologico
dove la risposta ad un
farmaco e la sua
fisiologica concentrazione
si riduce a seguito dell’uso
ripetuto richiedendo un
aumento del dosaggio o
una riduzione
dell’intervallo di
somministrazione
resistance
tolerance
tachyphylaxis
antivegf
tachyphylaxis
Tachifilassi :una acuta
improvvisa riduzione
dell’effetto del
farmaco che compare
dopo la dose niziale o
dopo poche dosi che
si supera o
interrempendo o
passando ad altro
antivegf
resistance
tolerance
tachyphylaxis
Shigi Yang e al
Resistance to antivegf therapy in neovascular age-related macular
degeneration:a comprehensive review
Drug Des Devel Ther.june 2016 ,10,1857-1867
RESISTENZA e RISPOSTA
Prolungato blocco
angiogenetico
Altri fattori
angiogenetici
Altri fattori
patogenetici
Le mutazioni stesse dell’endotelio
vascolare con il rimodellamento e
alterazione dell’architettura
neovascolare e il cronico processo
infiammatorio a carico della CNV
possono essere una complicata
barriera alla terapia corrente.
Fibroblast growth
factor,trasforming growth
factor,platelet-derived growth
(PDGF) possono promuovere
l’angiogenesi .
L’attivazione del sistema del
complemento e della risposta
infiammatoria può giocare un
ruolo nella multipla e varia
patogenesi dell’AMD.*
Farmaci antinfiammatori?
CNV come vasi tumorali?
Huang J Vascular remodeling marks
tumors that recur during chronic
suppressionof angiogenesis Mol Res
Cancer 2004;2
Terapia combinata
Anti-PDFG e Anti-VEGF
Corticosteroideo
Sotto studio
Tandospirone,Peptidi(POT4),Aptameri(ARC1905)
*Weber Bh: The role of the
complement system in AMD.
Dtsch Arzeteb lnt 2014
Risposta e Resistenza:quando
fermarsi?quando non fermarsi?
Usque ad mortem…e comunque…guardiamoci dal rendere la cura piu’
penosa della malattia….senza mai dimenticare gli ausili per ipovisione
