miosite da corpi inclusi grandi speranze da un trial

MIOSITE DA CORPI INCLUSI GRANDI SPERANZE
DA UN TRIAL PILOTA CONDOTTO CON
BIMAGRUMAB
24 novembre 2014
Uno studio statunitense pubblicato on-line su neurology fornisce una prova di classe i che nei
pazienti affetti da miosite sporadica da corpi inclusi (sibm) bimagrumab, anticorpo inibitorio dei
recettori iia e iib dell’activina (actrii), aumenta il volume del muscolo della coscia in 8 settimane. In
questo trial pilota l’attività di segnalazione (signaling) della superfamiglia dei tgf beta (transforming
growth factor beta), attraverso gli actrii, aumenta la massa e la funzione muscolari, offrendo un
potenziale nuovo trattamento per la sibm.
«la sibm è una malattia muscolo-scheletrica degenerativa e infiammatoria a lenta progressione con
esordio in età media o più tardiva» ricordano gli autori della ricerca, guidati da anthony a. Amato,
del brigham and women’s hospital e harvard medical school di boston. «la sua caratteristica clinica
comprende uno specifico pattern di coinvolgimento muscolare (debolezza preferenziale dei flessori
delle dita e degli estensori del ginocchio) accompagnata da atrofia muscolare progressiva, una tipica
patologia microscopica contraddistinta da infiammazione dell’endomisio e vacuoli a margini netti».
«nonostante un’importante risposta immunitaria caratterizzata dalla maturazione di linfociti b e t da
stimolazione antigenica e una prominente infiltrazione intramuscolare di cellule del sistema
immunitario, la sibm è fortemente refrattaria alle terapie immunosoppressive fin qui studiate»
sottolineano gli autori.
I membri della superfamiglia dei tgf-beta agiscono legandosi a vari tipi recettoriali, tra i quali gli
actrii, i quali mediano la cascata del signaling di ulteriori ligandi, come le activine, che inibiscono la
differenziazione e la crescita del muscolo scheletrico – spiegano ancora amato e colleghi.
Un’incrementata attività di segnalazione in questa via determina atrofia muscolare mentre un suo
blocco determina ipertrofia muscolare con aumento della forza e della capacità di esercizio fisico.
«i recettori actrii, dimerizzando con altri recettori (famiglia alk), trasmettono il messaggio
all’interno della cellula attraverso i fattori di trascrizione smad2/3. La fosforilazione di smad2/3
porta a una downregulation dei geni associati alla differenziazione muscolare e inibisce il signaling
akt, normalmente attivato in caso di ipertrofia muscolare e spesso inibito in situazioni di atrofia
muscolare».
Per comprendere il ruolo potenziale del signaling della famiglia tgf-beta nella patogenesi della
sibm, dunque, il team di ricercatori guidato da amato ha analizzato le biopsie dei pazienti affetti
dalla patologia e ha intrapreso uno studio con bimagrumab nei pazienti affetti da sibm.
«abbiamo misurato il signaling del tgf beta mediante fosforilazione delle smad2/3 (proteine
intracellulari che mediano il signaling dei membri della superfamiglia dei tgf-beta) nelle biopsie
muscolari di 50 pazienti affetti da patologie neuromuscolari (17 dei quali con sibm)» spiegano i
ricercatori. «quindi abbiamo testato l’inibizione dei recettori iia e iib (actrii) in 14 pazienti con sibm
utilizzando una singola dose (30 mg/kg ev) di bimagrumab (n=11) o un placebo (n=3)».
L’outcome primario era costituito dalla modificazione del volume del muscolo della coscia (tmv)
destra tramite rm a 8 settimane. Outcome secondari erano la valutazione della massa magra, della
forza e della funzione. Sul totale dei pazienti, 12 (10 trattati con bimagrumab, 2 con placebo) hanno
preso parte a una fase successiva di osservazione della durata di 16 settimane.
«la fosforilazione muscolare smad2/3 è risultata maggiore nei pazienti con sibm rispetto a quelli
affetti da altre malattie muscolari compresi nello studio (p=0,003)» affermano amato e
collaboratori. «otto settimane dopo la somministrazione dell’unica dose prevista, i pazienti del
gruppo bimagrumab hanno fatto registrare un aumento del tmv (arto inferiore destro: +6,5% rispetto
al gruppo placebo, p=0,024; arto inferiore sinistro: +7,6%, p=0,009) e della massa magra (+5,7%
rispetto al placebo, p=0,014)». Nel proseguimento a 24 settimane il tmv è rimasto elevato ma non in
modo significativo: rispetto al placebo, il tmv destro era del 5,2% e 3,6% sopra il basale
rispettivamente a 16 e 24 settimane.
«in seguito» proseguono gli studiosi «i pazienti trattati con bimagrumab hanno migliorato il test del
cammino in 6 minuti, che ha raggiunto il picco alla 16ma settimana (+14,6%, p=0,008) in confronto
al gruppo placebo». Non si sono rilevati gravi eventi avversi – sottolineano; i principali eventi
avversi che si sono manifestati con bimagrumab sono stati una leggera acne e transitorie contrazioni
muscolari involontarie.
«abbiamo dimostrato che la fosforilazione smad è spesso aumentata nel muscolo dei pazienti con
sibm, suggerendo che almeno una parte della superfamiglia tgf-beta può essere implicata nella
fisiopatologia della sibm» sostengono gli autori. Inoltre è stato evidenziato che la patologia è
migliorata dopo somministrazione di bimagrumab, inibitore di recettori-chiave della superfamiglia
tgf-beta, quali gli actrii, tra i cui ligandi l’activina è ben nota in modelli animali per la sua attività di
indebolimento muscolare.
A.z.
amato aa, sivakumar k, goyal n, et al. Treatment of sporadic inclusion body myositis with
bimagrumab. Neurology, 2014 nov 7. [epub ahead of print]