Farmacocinetica dell`etanolo

Farmacocinetica
Farmacocinetica dell’Etanolo
dell’Etanolo
Salvatore Salomone
Dipartimento di Farmacologia
Sperimentale e Clinica
FACOLTA' DI MEDICINA & CHIRURGIA
UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI CATANIA
Perché
Perché èè importante
importante conoscere
conoscere ilil
destino
?
destino metabolico
metabolico dell’etanolo
dell’etanolo?
••
••
••
••
••
Capire
Capirecome
comel’organismo
l’organismosisi comporta
comportanei
nei confronti
confronti
dell’etanolo
dell’etanoloeedei
dei suoi
suoi metaboliti.
metaboliti.
Discernere
Discernerei i fattori
fattori che
cheinfluenzano
influenzanoquesto
questoprocesso.
processo.
Comprendere
Comprenderecome
comel’etanolo
l’etanoloinfluenza
influenzailil
metabolismo
di
nutrienti
e
farmaci,
metabolismo di nutrienti e farmaci,nonché
nonchél’efficacia
l’efficacia
metabolica
di
questi
ultimi.
metabolica di questi ultimi.
Può
Puòaiutare
aiutareaaspiegare
spiegareilil danno
dannoda
daetanolo
etanoloaacarico
carico
di
vari
organi
e
tessuti.
di vari organi e tessuti.
Può
Puòaiutare
aiutaread
adidentificare
identificareindividui
individuiche
chesono
sonoaa
rischio
aumentato
(o
diminuito)
per
la
tossicità
rischio aumentato (o diminuito) per la tossicitàda
da
etanolo.
etanolo.
•
1
Distribuzione
Distribuzione dell’etanolo
dell’etanolo
• • La
Laconcentrazione
concentrazionedidi equilibrio
equilibriodidi etanolo
etanoloininun
untessuto
tessutodipende
dipendedal
dalcontenuto
contenuto
relativo
di
acqua
del
tessuto.
La
velocità
con
la
quale
tale
equilibrio
relativo di acqua del tessuto. La velocità con la quale tale equilibriosisiraggiunge
raggiunge
dipende
dipendeda:
da:
Permeabiltià
Permeabiltià (contenuto
(contenutodidiacqua)
acqua)
Apporto
sanguigno
Apporto sanguigno
Massa
Massadel
deltessuto
tessuto
• • L’etanolo
L’etanolo èè praticamente
praticamenteinsolubile
insolubilenei
nei grassi
grassi ee negli
negli oli,
oli, mentre
mentre può
puòpassare
passare
rapidamente
rapidamenteattraverso
attraversolelemembrane
membranebiologiche,
biologiche,come
comel’acqua.
l’acqua.
• • La
La concentrazione
concentrazione didi etanolo
etanolo inin un
un tessuto
tessuto dipende
dipende dal
dal contenuto
contenuto relativo
relativo didi
acqua
acquaeeraggiunge
raggiungerapidamente
rapidamentel’equilibrio
l’equilibriocon
conililplasma.
plasma.
• • Non
Nonc’è
c’èlegame
legamedell’etanolo
dell’etanoloalle
alleproteine
proteineplasmatiche
plasmatiche
Fattori
Fattori che
che influenzano
influenzano
l’assorbimento
l’assorbimento di
di etanolo
etanolo
1.
1.Concentrazione
Concentrazionedi
dietanolo
etanolo
3.
3.Proprietà
Proprietàirritanti
irritanti
dell’etanolo
dell’etanolo
5.
5.Tipo
Tipodi
dibevanda
bevanda
2.
2.Flusso
Flussoematico
ematicoal
al
sito
di
assorbimento
sito di assorbimento
4.
4.Velocità
Velocitàdi
di
ingestione
ingestione
6.
6.Cibo
Cibo
L’assorbimento
L’assorbimento di
di etanolo
etanolo nel
nel duodeno
duodeno ee nel
nel digiuno
digiuno èè
molto
molto più
più rapido
rapido che
che nello
nello stomaco;
stomaco; perciò,
perciò, lala velocità
velocità di
di
svuotamento
gastrico
è
un
parametro
importante
nel
svuotamento gastrico è un parametro importante nel
determinare
determinare lala velocità
velocità di
di assorbimento
assorbimento di
di etanolo
etanolo dopo
dopo
assunzione
assunzioneorale.
orale.
•
2
First
First Pass
Pass metabolico
metabolico dell’etanolo
dell’etanolo
nello
nello stomaco
stomaco
Parte
Parte dell’etanolo
dell’etanolo assunto
assunto per
per bocca
bocca non
non raggiunge
raggiunge
la
circolazione
sistemica
ma
può
essere
la circolazione sistemica ma può essere ossidato
ossidato
nello
nello stomaco
stomaco dalle
dalle isoforme
isoforme dell’alcol
dell’alcol deidrogenasi
deidrogenasi
(ADH)
(ADH) ivi
ivi presenti.
presenti. Tale
Tale first
first pass
pass metabolico
metabolico può
può
modulare
la
tossicità
dell’etanolo,
dato
modulare la tossicità dell’etanolo, dato che
che la
la sua
sua
efficienza
efficienzadetermina
determinala
labiodisponibilità
biodisponibilitàdell’etanolo.
dell’etanolo.
Schema
Schema generale
generale dell’ossidazione
dell’ossidazione
dell’etanolo
dell’etanolo
1.1.
2.2.
3.3.
4.4.
5.5.
<<10
10%%dell’etanolo
dell’etanoloèè
escreto
escretonell’aria
nell’ariaespirata,
espirata,
nel
nelsudore
sudoreeenelle
nelleurine.
urine.
~~90
90%%dell’etanolo
dell’etanoloèè
rimosso
rimossodall’ossidazione.
dall’ossidazione.
La
Lamaggior
maggiorparte
partediditale
tale
ossidazione
ossidazioneha
haluogo
luogonel
nel
fegato.
fegato.
L’etanolo
L’etanolonon
nonpuò
puòessere
essere
immagazzinato
immagazzinatonel
nelfegato.
fegato.
Non
Nonesistono
esistonomeccanismi
meccanismi
efficaci
efficacididifeedback
feedbackinin
grado
gradodidiadeguare
adeguarelala
velocità
velocitàdel
delmetabolismo
metabolismo
dell’etanolo
dell’etanoloalle
allecondizioni
condizioni
fisiologiche
fisiologichedelle
dellecellule
cellule
epatiche.
epatiche.
OH
O
OH
+
+
+
NAD
+
NAD
ADH
+
O
ALDH
NADH
+H+
OH
O
+
NADH
+
H+
SCoA
CO 2
O
O
Acidi grassi
Corpi chetonici
Colesterolo
•
3
Cinetica
Cinetica di
di eliminazione
eliminazione
dell’etanolo
dell’etanolo in
in vivo
vivo
1 2 3
4
BAC or BrAC
Co
β
Time [Hours]
Alcool
Alcool Deidrogenasi
Deidrogenasi
Costante
Km NAD+, µM
Km etanolo, mM
Ki 4-metilpirazolo, µM
Vmax min-1
pH-optimum
αα
β1β1
13
7.4
4.2 0.049
1.1 0.13
27
9.2
10.5 10.5
β2β2
β3β3
γ1γ1
180
530
7.9
0.94 24
1
2.1 0.1
400
300 87
8.5
7.0 10.5
γ2γ2
ππ
8.7
14
0.63
34
2000
35
20
10.5
10.5
Crabb et. al 1987 & Bosron et. al 1993
Funzioni fisiologiche?
Isoforme-Perché così tante?
Localizzazione-conseguenze sulla funzione epatica.
Sviluppo.
•
4
Fattori
Fattori che
che modificano
modificano la
la velocità
velocità
di
di eliminazione
eliminazione dell’etanolo
dell’etanolo
Esiste
Esiste una
una variabilità
variabilità di
di 3-4
3-4 volte
volte nella
nella velocità
velocità di
di
eliminazione
dell’etanolo
da
parte
degli
eliminazione dell’etanolo da parte degli esseri
esseri
umani,
umani, aa causa
causa di
di fattori
fattori genetici
genetici ee ambientali,
ambientali, quali
quali
sesso,
sesso, età,
età, razza,
razza, alimentazione,
alimentazione, ritmi
ritmi biologici,
biologici,
esercizio
eserciziofisico,
fisico,alcolismo,
alcolismo,farmaci.
farmaci.
Alcool
Alcool deidrogenasi
deidrogenasi
•• IlIl controllo
controllodell’attività
dell’attivitàADH
ADHèècomplesso:
complesso:
•• la
ladissociazione
dissociazionedel
del prodotto
prodottoNADH
NADHèèuna
una
tappa
limitante.
tappa limitante.
•• Soggetto
Soggettoall’inibizione
all’inibizioneda
daparte
partedei
deiprodotti
prodotti di
di
reazione
NADH
e
acetaldeide.
reazione NADH e acetaldeide.
•• Soggetto
Soggettoall’inibizione
all’inibizioneda
daparte
partedel
del substrato
substrato
(ad
alte
concentrazioni
di
etanolo).
(ad alte concentrazioni di etanolo).
•
5
Frequenza
Frequenza degli
degli alleli
alleli ADH
ADH
in
in popolazioni
popolazioni di
di razza
razza diversa
diversa
Bosron et. al. 1993 & Crabb 1995
Stato
Stato redox
redox del
del fegato
fegato
•• Le
Lereazioni
reazioni ADH
ADHand
andALDH
ALDHusano
usano
+
+
NAD
e
producono
NADH.
NAD e producono NADH.
•• Stato
Statoredox
redoxcitosolico.
citosolico.
•• Stato
redox
mitocondriale.
Stato redox mitocondriale.
•• Effetti
Effettisul
sul metabolismo
metabolismoepatico.
epatico.
•
6
Riossidazione
Riossidazione del
del NADH
NADH generato
generato dalla
dalla
reazione
reazione ADH
ADH
• C’è la necessità di riossidare il NADH a NAD+.
• Le vie citosoliche non sono sufficienti.
• Il NADH deve essere riossidato dalla catena respiratoria mitocondriale.
Substrati
Substrati Shuttle
Shuttle
•
7
Ossidazione
Ossidazione dell’etanolo
dell’etanolo catalasicatalasidipendente
dipendente
CH
→CH
CH33CH
CH22OH
OH++HH22OO22→
CH33CHO
CHO++2H
2H22OO
La
Lacatalasi,
catalasi,un
unenzima
enzimacon
congruppo
gruppoheme,
heme,sisitrova
trovanella
nella
frazione
perossisomiale
della
cellula.
Questo
è
un
frazione perossisomiale della cellula. Questo è un
importante
importanteenzima
enzimaantiossidante,
antiossidante,che
chenormalmente
normalmente
catalizza
la
rimozione
di
H
O
.
catalizza la rimozione di H2 O2 .
2
2
HH2OO2 ++HH2OO2 →
2H O + O
2 2
2 2 → 2H22O + O22
Ossidazione
Ossidazione microsomiale
microsomiale
dell’etanolo
dell’etanolo (citocromo
(citocromo P450)
P450)
CYP2E1
NADPH
NADPH++CH
CH33CH
CH2OH
2OH
+ O2 + H+
+
NADP
NADP+++CH
CH33CHO
CHO++2H
2H22OO
CYP2E1
CYP2E1--Funzione
Funzione
Ruolo
Ruolonell’ossidazione
nell’ossidazionedell’etanolo
dell’etanolo
Inducibilità
Inducibilità
•
8
Interazioni
Interazioni tra
tra alcol
alcol ee farmaci:
farmaci:
IlIl sistema
sistema CYP2E1
CYP2E1 può
può spiegare
spiegare
•• Aumentata
Aumentatasensibilità
sensibilitàdei
deibevitori
bevitoriaacerti
certi
farmaci.
farmaci.
•• Resistenza
Resistenzadegli
degli alcolisti
alcolistiaacerti
certifarmaci,
farmaci,anche
anche
in
inassenza
assenzadi
di etanolo.
etanolo.
•• Aumentata
Aumentatatossicità
tossicitàdi
di certi
certiagenti
agenti chimici
chimici negli
negli
alcolisti.
alcolisti.
•• Stress
Stressossidativo
ossidativoetanolo-dipendente.
etanolo-dipendente.
Adattamento
Adattamento metabolico
metabolico
(Tolleranza)
(Tolleranza)
Oltre
Oltreall’adattamento
all’adattamentodel
delSNC,
SNC,gli
glialcolisti
alcolisti(in
(inassenza
assenzadidi
malattie
malattieepatiche)
epatiche)spesso
spessomostrano
mostranoun
unaumento
aumentodella
della
clearance
clearanceematica
ematicadell’alcol.
dell’alcol.Questo
Questofenomeno
fenomenoèèdenominato
denominato
adattamento
adattamentometabolica
metabolicaootolleranza.
tolleranza.I Imeccanismi
meccanismisuggeriti
suggeriti
comprendono:
comprendono:
1.1.Induzione
Induzionedell’ADH.
dell’ADH.
2.2.Aumentata
Aumentatacapacità
capacitàshuttle.
shuttle.
3.
Aumentata
riossidazione
3. Aumentata riossidazionedel
delNADH.
NADH.
4.4.Induzione
del
CYP2E1.
Induzione del CYP2E1.
5.5.Rilascio
Rilasciodidicitochine
citochineooprostaglandine
prostaglandineche
che
aumentano
aumentanoililconsumo
consumodidiossigeno
ossigenoda
daparte
parte
dell’epatocita.
dell’epatocita.
•
9
Metabolismo
Metabolismo zonale
zonale dell’etanolo
dell’etanolo
nell’acino
nell’acino epatico
epatico
IlIl danno
dannoepatico
epaticodopo
dopoassunzione
assunzionecronica
cronicadi
di
etanolo
origina
nella
zona
perivenosa
etanolo origina nella zona perivenosadel
dellobulo
lobulo
epatico.
epatico.Possibili
Possibili fattori
fattorialla
allabase
basedel
delfenomeno:
fenomeno:
1.
1.Ossigenazione.
Ossigenazione.
2.
2.Metabolismo
Metabolismodell’etanolo
dell’etanoloda
daparte
partedell’ADH.
dell’ADH.
3.
3.Metabolismo
Metabolismodell’acetaldeide
dell’acetaldeideda
daparte
parte
dell’ALDH.
dell’ALDH.
4.
4.CYP2E1.
CYP2E1.
5.
5.Livelli
Livelli di
di antiossidanti.
antiossidanti.
Altre
Altre possibili
possibili vie
vie metaboliche
metaboliche
dell’etanolo
dell’etanolo
•• Reazioni
Reazioni di
di coniugazione.
coniugazione.
•• Esterificazione
Esterificazionedell’etanolo
dell’etanolocon
conacidi
acidi grassi.
grassi.
•• Reazioni
dipendenti
dai
radicali
Reazioni dipendenti dai radicali
dell’ossigeno.
dell’ossigeno.
•
10
Metabolismo
Metabolismo dell’
dell’ Acetaldeide
Acetaldeide
La
Labilancia
bilanciatra
trale
levarie
varieisoforme
isoformedi
di ADH
ADHeeALDH
ALDH
regola
la
concentrazione
di
acetaldeide,
che
regola la concentrazione di acetaldeide, che
costituisce
costituisceaasua
suavolta
voltaun
unfattore
fattoredi
di rischio
rischiochiave
chiaveper
per
lo
sviluppo
di
alcolismo.
lo sviluppo di alcolismo.
1.
1.Isoforme
Isoformedi
di ALDH.
ALDH.
2.
Effetti
sul
consumo
2. Effetti sul consumodi
di alcol.
alcol.
3.
3.Farmaci
Farmaci per
perlo
losvezzamento.
svezzamento.
4.
4.Significato
Significatodella
dellarimozione
rimozionedell’acetaldeide.
dell’acetaldeide.
Domande
Domande da
da considerare
considerare (1)
(1)
•• Cosa
Cosalimita
limitaeeregola
regolaililmetobolismo
metobolismodell’etanolo
dell’etanoloininvivo?
vivo?
•• Quali
sono
i
meccanismi
responsabili
Quali sono i meccanismi responsabilidella
dellatolleranza
tolleranza
metabolica?
metabolica?
•• E’
perse,
se,ooi imetaboliti
E’l’etanolo
l’etanoloper
metabolitiderivati
derivatidall’etanolo
dall’etanoloche
che
giocano
un
ruolo
chiave
nel
danno
di
organi
giocano un ruolo chiave nel danno di organieetessuti?
tessuti?Quali
Quali
potrebbero
potrebberoessere
essereleleconseguenze
conseguenzedidiun
unaumento
aumento
dell’efficienza
dell’efficienzadel
delmetabolismo
metabolismodell’etanolo?
dell’etanolo?
•• Qual
è
il
significato
Qual è il significatodel
delfirst
firstpass
passmetabolico
metabolicogastrico?
gastrico?
•• Che
ruolo
svolgono
le
varie
isoforme
dell’ADH
Che ruolo svolgono le varie isoforme dell’ADHnell’ossidazione
nell’ossidazione
didisubstrati
substratiendogeni,
endogeni,nel
nelmetabolismo
metabolismoeenella
nellatossicità
tossicitàda
da
etanolo?
etanolo?L’ipotesi
L’ipotesiche
chel’etanolo
l’etanoloeel’acetaldeide
l’acetaldeideinibiscano
inibiscano
l’ossidazione
l’ossidazionedidiimportanti
importantisubstrati
substratifisiologici
fisiologicida
daparte
partedidiADH
ADHee
ALDH
→retinale
→acido
ALDH(es.
(es.retinolo
retinolo→
retinale →
acidoretinoico)
retinoico)eeche
checiò
ciò
possa
possacontribuire
contribuirealle
allereazioni
reazioniavverse
avverseall’etanolo
all’etanolorichiede
richiede
ulteriori
studi.
ulteriori studi.
•
11
Domande
Domande da
da considerare
considerare (2)
(2)
•• Possono
Possonoutilizzarsi
utilizzarsilelevarie
varieisoforme
isoformedidiADH
ADHeeALDH
ALDHooilil
polimorfismo
polimorfismodidiCYP2E1
CYP2E1come
comeindici
indicipredittivi
predittivioomarkers
markersper
per
individuare
individui
suscettibili
di
diventare
alcolisti?
individuare individui suscettibili di diventare alcolisti?
•• Esistono
Esistonodifferenze
differenzelegate
legatealla
allapopolazione
popolazioneooalalsesso
sessonella
nella
velocità
di
eliminazione
dell’etanolo?
Se
sì,
sono
velocità di eliminazione dell’etanolo? Se sì, sonotali
talidifferenze
differenze
legate
legatealle
alledifferenti
differentiisoforme
isoformedidiADH
ADHand
andALDH
ALDHpresenti
presentiinin
quella
quellapopolazione?
popolazione?
•• Quale
Qualemeccanismo
meccanismocontrolla,
controlla,aalivello
livellotrascrizionale,
trascrizionale,
l’epressione
l’epressionedelle
dellevarie
varieisoforme
isoformeed
edeventuali
eventualimodifiche
modifichepostposttrascrizionali?
Cosa
detta
il
turnover
di
questi
enzimi
trascrizionali? Cosa detta il turnover di questi enzimieequindi
quindi
regola
regolalalaquantità
quantitàdidiattività
attivitàenzimatica
enzimaticanelle
nellecellule?
cellule?
•
12