Farmacocinetica dell`etanolo
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Farmacocinetica Farmacocinetica dell’Etanolo dell’Etanolo Salvatore Salomone Dipartimento di Farmacologia Sperimentale e Clinica FACOLTA' DI MEDICINA & CHIRURGIA UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI CATANIA Perché Perché èè importante importante conoscere conoscere ilil destino ? destino metabolico metabolico dell’etanolo dell’etanolo? •• •• •• •• •• Capire Capirecome comel’organismo l’organismosisi comporta comportanei nei confronti confronti dell’etanolo dell’etanoloeedei dei suoi suoi metaboliti. metaboliti. Discernere Discernerei i fattori fattori che cheinfluenzano influenzanoquesto questoprocesso. processo. Comprendere Comprenderecome comel’etanolo l’etanoloinfluenza influenzailil metabolismo di nutrienti e farmaci, metabolismo di nutrienti e farmaci,nonché nonchél’efficacia l’efficacia metabolica di questi ultimi. metabolica di questi ultimi. Può Puòaiutare aiutareaaspiegare spiegareilil danno dannoda daetanolo etanoloaacarico carico di vari organi e tessuti. di vari organi e tessuti. Può Puòaiutare aiutaread adidentificare identificareindividui individuiche chesono sonoaa rischio aumentato (o diminuito) per la tossicità rischio aumentato (o diminuito) per la tossicitàda da etanolo. etanolo. • 1 Distribuzione Distribuzione dell’etanolo dell’etanolo • • La Laconcentrazione concentrazionedidi equilibrio equilibriodidi etanolo etanoloininun untessuto tessutodipende dipendedal dalcontenuto contenuto relativo di acqua del tessuto. La velocità con la quale tale equilibrio relativo di acqua del tessuto. La velocità con la quale tale equilibriosisiraggiunge raggiunge dipende dipendeda: da: Permeabiltià Permeabiltià (contenuto (contenutodidiacqua) acqua) Apporto sanguigno Apporto sanguigno Massa Massadel deltessuto tessuto • • L’etanolo L’etanolo èè praticamente praticamenteinsolubile insolubilenei nei grassi grassi ee negli negli oli, oli, mentre mentre può puòpassare passare rapidamente rapidamenteattraverso attraversolelemembrane membranebiologiche, biologiche,come comel’acqua. l’acqua. • • La La concentrazione concentrazione didi etanolo etanolo inin un un tessuto tessuto dipende dipende dal dal contenuto contenuto relativo relativo didi acqua acquaeeraggiunge raggiungerapidamente rapidamentel’equilibrio l’equilibriocon conililplasma. plasma. • • Non Nonc’è c’èlegame legamedell’etanolo dell’etanoloalle alleproteine proteineplasmatiche plasmatiche Fattori Fattori che che influenzano influenzano l’assorbimento l’assorbimento di di etanolo etanolo 1. 1.Concentrazione Concentrazionedi dietanolo etanolo 3. 3.Proprietà Proprietàirritanti irritanti dell’etanolo dell’etanolo 5. 5.Tipo Tipodi dibevanda bevanda 2. 2.Flusso Flussoematico ematicoal al sito di assorbimento sito di assorbimento 4. 4.Velocità Velocitàdi di ingestione ingestione 6. 6.Cibo Cibo L’assorbimento L’assorbimento di di etanolo etanolo nel nel duodeno duodeno ee nel nel digiuno digiuno èè molto molto più più rapido rapido che che nello nello stomaco; stomaco; perciò, perciò, lala velocità velocità di di svuotamento gastrico è un parametro importante nel svuotamento gastrico è un parametro importante nel determinare determinare lala velocità velocità di di assorbimento assorbimento di di etanolo etanolo dopo dopo assunzione assunzioneorale. orale. • 2 First First Pass Pass metabolico metabolico dell’etanolo dell’etanolo nello nello stomaco stomaco Parte Parte dell’etanolo dell’etanolo assunto assunto per per bocca bocca non non raggiunge raggiunge la circolazione sistemica ma può essere la circolazione sistemica ma può essere ossidato ossidato nello nello stomaco stomaco dalle dalle isoforme isoforme dell’alcol dell’alcol deidrogenasi deidrogenasi (ADH) (ADH) ivi ivi presenti. presenti. Tale Tale first first pass pass metabolico metabolico può può modulare la tossicità dell’etanolo, dato modulare la tossicità dell’etanolo, dato che che la la sua sua efficienza efficienzadetermina determinala labiodisponibilità biodisponibilitàdell’etanolo. dell’etanolo. Schema Schema generale generale dell’ossidazione dell’ossidazione dell’etanolo dell’etanolo 1.1. 2.2. 3.3. 4.4. 5.5. <<10 10%%dell’etanolo dell’etanoloèè escreto escretonell’aria nell’ariaespirata, espirata, nel nelsudore sudoreeenelle nelleurine. urine. ~~90 90%%dell’etanolo dell’etanoloèè rimosso rimossodall’ossidazione. dall’ossidazione. La Lamaggior maggiorparte partediditale tale ossidazione ossidazioneha haluogo luogonel nel fegato. fegato. L’etanolo L’etanolonon nonpuò puòessere essere immagazzinato immagazzinatonel nelfegato. fegato. Non Nonesistono esistonomeccanismi meccanismi efficaci efficacididifeedback feedbackinin grado gradodidiadeguare adeguarelala velocità velocitàdel delmetabolismo metabolismo dell’etanolo dell’etanoloalle allecondizioni condizioni fisiologiche fisiologichedelle dellecellule cellule epatiche. epatiche. OH O OH + + + NAD + NAD ADH + O ALDH NADH +H+ OH O + NADH + H+ SCoA CO 2 O O Acidi grassi Corpi chetonici Colesterolo • 3 Cinetica Cinetica di di eliminazione eliminazione dell’etanolo dell’etanolo in in vivo vivo 1 2 3 4 BAC or BrAC Co β Time [Hours] Alcool Alcool Deidrogenasi Deidrogenasi Costante Km NAD+, µM Km etanolo, mM Ki 4-metilpirazolo, µM Vmax min-1 pH-optimum αα β1β1 13 7.4 4.2 0.049 1.1 0.13 27 9.2 10.5 10.5 β2β2 β3β3 γ1γ1 180 530 7.9 0.94 24 1 2.1 0.1 400 300 87 8.5 7.0 10.5 γ2γ2 ππ 8.7 14 0.63 34 2000 35 20 10.5 10.5 Crabb et. al 1987 & Bosron et. al 1993 Funzioni fisiologiche? Isoforme-Perché così tante? Localizzazione-conseguenze sulla funzione epatica. Sviluppo. • 4 Fattori Fattori che che modificano modificano la la velocità velocità di di eliminazione eliminazione dell’etanolo dell’etanolo Esiste Esiste una una variabilità variabilità di di 3-4 3-4 volte volte nella nella velocità velocità di di eliminazione dell’etanolo da parte degli eliminazione dell’etanolo da parte degli esseri esseri umani, umani, aa causa causa di di fattori fattori genetici genetici ee ambientali, ambientali, quali quali sesso, sesso, età, età, razza, razza, alimentazione, alimentazione, ritmi ritmi biologici, biologici, esercizio eserciziofisico, fisico,alcolismo, alcolismo,farmaci. farmaci. Alcool Alcool deidrogenasi deidrogenasi •• IlIl controllo controllodell’attività dell’attivitàADH ADHèècomplesso: complesso: •• la ladissociazione dissociazionedel del prodotto prodottoNADH NADHèèuna una tappa limitante. tappa limitante. •• Soggetto Soggettoall’inibizione all’inibizioneda daparte partedei deiprodotti prodotti di di reazione NADH e acetaldeide. reazione NADH e acetaldeide. •• Soggetto Soggettoall’inibizione all’inibizioneda daparte partedel del substrato substrato (ad alte concentrazioni di etanolo). (ad alte concentrazioni di etanolo). • 5 Frequenza Frequenza degli degli alleli alleli ADH ADH in in popolazioni popolazioni di di razza razza diversa diversa Bosron et. al. 1993 & Crabb 1995 Stato Stato redox redox del del fegato fegato •• Le Lereazioni reazioni ADH ADHand andALDH ALDHusano usano + + NAD e producono NADH. NAD e producono NADH. •• Stato Statoredox redoxcitosolico. citosolico. •• Stato redox mitocondriale. Stato redox mitocondriale. •• Effetti Effettisul sul metabolismo metabolismoepatico. epatico. • 6 Riossidazione Riossidazione del del NADH NADH generato generato dalla dalla reazione reazione ADH ADH • C’è la necessità di riossidare il NADH a NAD+. • Le vie citosoliche non sono sufficienti. • Il NADH deve essere riossidato dalla catena respiratoria mitocondriale. Substrati Substrati Shuttle Shuttle • 7 Ossidazione Ossidazione dell’etanolo dell’etanolo catalasicatalasidipendente dipendente CH →CH CH33CH CH22OH OH++HH22OO22→ CH33CHO CHO++2H 2H22OO La Lacatalasi, catalasi,un unenzima enzimacon congruppo gruppoheme, heme,sisitrova trovanella nella frazione perossisomiale della cellula. Questo è un frazione perossisomiale della cellula. Questo è un importante importanteenzima enzimaantiossidante, antiossidante,che chenormalmente normalmente catalizza la rimozione di H O . catalizza la rimozione di H2 O2 . 2 2 HH2OO2 ++HH2OO2 → 2H O + O 2 2 2 2 → 2H22O + O22 Ossidazione Ossidazione microsomiale microsomiale dell’etanolo dell’etanolo (citocromo (citocromo P450) P450) CYP2E1 NADPH NADPH++CH CH33CH CH2OH 2OH + O2 + H+ + NADP NADP+++CH CH33CHO CHO++2H 2H22OO CYP2E1 CYP2E1--Funzione Funzione Ruolo Ruolonell’ossidazione nell’ossidazionedell’etanolo dell’etanolo Inducibilità Inducibilità • 8 Interazioni Interazioni tra tra alcol alcol ee farmaci: farmaci: IlIl sistema sistema CYP2E1 CYP2E1 può può spiegare spiegare •• Aumentata Aumentatasensibilità sensibilitàdei deibevitori bevitoriaacerti certi farmaci. farmaci. •• Resistenza Resistenzadegli degli alcolisti alcolistiaacerti certifarmaci, farmaci,anche anche in inassenza assenzadi di etanolo. etanolo. •• Aumentata Aumentatatossicità tossicitàdi di certi certiagenti agenti chimici chimici negli negli alcolisti. alcolisti. •• Stress Stressossidativo ossidativoetanolo-dipendente. etanolo-dipendente. Adattamento Adattamento metabolico metabolico (Tolleranza) (Tolleranza) Oltre Oltreall’adattamento all’adattamentodel delSNC, SNC,gli glialcolisti alcolisti(in (inassenza assenzadidi malattie malattieepatiche) epatiche)spesso spessomostrano mostranoun unaumento aumentodella della clearance clearanceematica ematicadell’alcol. dell’alcol.Questo Questofenomeno fenomenoèèdenominato denominato adattamento adattamentometabolica metabolicaootolleranza. tolleranza.I Imeccanismi meccanismisuggeriti suggeriti comprendono: comprendono: 1.1.Induzione Induzionedell’ADH. dell’ADH. 2.2.Aumentata Aumentatacapacità capacitàshuttle. shuttle. 3. Aumentata riossidazione 3. Aumentata riossidazionedel delNADH. NADH. 4.4.Induzione del CYP2E1. Induzione del CYP2E1. 5.5.Rilascio Rilasciodidicitochine citochineooprostaglandine prostaglandineche che aumentano aumentanoililconsumo consumodidiossigeno ossigenoda daparte parte dell’epatocita. dell’epatocita. • 9 Metabolismo Metabolismo zonale zonale dell’etanolo dell’etanolo nell’acino nell’acino epatico epatico IlIl danno dannoepatico epaticodopo dopoassunzione assunzionecronica cronicadi di etanolo origina nella zona perivenosa etanolo origina nella zona perivenosadel dellobulo lobulo epatico. epatico.Possibili Possibili fattori fattorialla allabase basedel delfenomeno: fenomeno: 1. 1.Ossigenazione. Ossigenazione. 2. 2.Metabolismo Metabolismodell’etanolo dell’etanoloda daparte partedell’ADH. dell’ADH. 3. 3.Metabolismo Metabolismodell’acetaldeide dell’acetaldeideda daparte parte dell’ALDH. dell’ALDH. 4. 4.CYP2E1. CYP2E1. 5. 5.Livelli Livelli di di antiossidanti. antiossidanti. Altre Altre possibili possibili vie vie metaboliche metaboliche dell’etanolo dell’etanolo •• Reazioni Reazioni di di coniugazione. coniugazione. •• Esterificazione Esterificazionedell’etanolo dell’etanolocon conacidi acidi grassi. grassi. •• Reazioni dipendenti dai radicali Reazioni dipendenti dai radicali dell’ossigeno. dell’ossigeno. • 10 Metabolismo Metabolismo dell’ dell’ Acetaldeide Acetaldeide La Labilancia bilanciatra trale levarie varieisoforme isoformedi di ADH ADHeeALDH ALDH regola la concentrazione di acetaldeide, che regola la concentrazione di acetaldeide, che costituisce costituisceaasua suavolta voltaun unfattore fattoredi di rischio rischiochiave chiaveper per lo sviluppo di alcolismo. lo sviluppo di alcolismo. 1. 1.Isoforme Isoformedi di ALDH. ALDH. 2. Effetti sul consumo 2. Effetti sul consumodi di alcol. alcol. 3. 3.Farmaci Farmaci per perlo losvezzamento. svezzamento. 4. 4.Significato Significatodella dellarimozione rimozionedell’acetaldeide. dell’acetaldeide. Domande Domande da da considerare considerare (1) (1) •• Cosa Cosalimita limitaeeregola regolaililmetobolismo metobolismodell’etanolo dell’etanoloininvivo? vivo? •• Quali sono i meccanismi responsabili Quali sono i meccanismi responsabilidella dellatolleranza tolleranza metabolica? metabolica? •• E’ perse, se,ooi imetaboliti E’l’etanolo l’etanoloper metabolitiderivati derivatidall’etanolo dall’etanoloche che giocano un ruolo chiave nel danno di organi giocano un ruolo chiave nel danno di organieetessuti? tessuti?Quali Quali potrebbero potrebberoessere essereleleconseguenze conseguenzedidiun unaumento aumento dell’efficienza dell’efficienzadel delmetabolismo metabolismodell’etanolo? dell’etanolo? •• Qual è il significato Qual è il significatodel delfirst firstpass passmetabolico metabolicogastrico? gastrico? •• Che ruolo svolgono le varie isoforme dell’ADH Che ruolo svolgono le varie isoforme dell’ADHnell’ossidazione nell’ossidazione didisubstrati substratiendogeni, endogeni,nel nelmetabolismo metabolismoeenella nellatossicità tossicitàda da etanolo? etanolo?L’ipotesi L’ipotesiche chel’etanolo l’etanoloeel’acetaldeide l’acetaldeideinibiscano inibiscano l’ossidazione l’ossidazionedidiimportanti importantisubstrati substratifisiologici fisiologicida daparte partedidiADH ADHee ALDH →retinale →acido ALDH(es. (es.retinolo retinolo→ retinale → acidoretinoico) retinoico)eeche checiò ciò possa possacontribuire contribuirealle allereazioni reazioniavverse avverseall’etanolo all’etanolorichiede richiede ulteriori studi. ulteriori studi. • 11 Domande Domande da da considerare considerare (2) (2) •• Possono Possonoutilizzarsi utilizzarsilelevarie varieisoforme isoformedidiADH ADHeeALDH ALDHooilil polimorfismo polimorfismodidiCYP2E1 CYP2E1come comeindici indicipredittivi predittivioomarkers markersper per individuare individui suscettibili di diventare alcolisti? individuare individui suscettibili di diventare alcolisti? •• Esistono Esistonodifferenze differenzelegate legatealla allapopolazione popolazioneooalalsesso sessonella nella velocità di eliminazione dell’etanolo? Se sì, sono velocità di eliminazione dell’etanolo? Se sì, sonotali talidifferenze differenze legate legatealle alledifferenti differentiisoforme isoformedidiADH ADHand andALDH ALDHpresenti presentiinin quella quellapopolazione? popolazione? •• Quale Qualemeccanismo meccanismocontrolla, controlla,aalivello livellotrascrizionale, trascrizionale, l’epressione l’epressionedelle dellevarie varieisoforme isoformeed edeventuali eventualimodifiche modifichepostposttrascrizionali? Cosa detta il turnover di questi enzimi trascrizionali? Cosa detta il turnover di questi enzimieequindi quindi regola regolalalaquantità quantitàdidiattività attivitàenzimatica enzimaticanelle nellecellule? cellule? • 12
