MTHFR: Iperomocisteinemia, acido folico

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MTHFR: Iperomocisteinemia, acido folico
Rilevazione qualitativa dei polimorfismi C677T e A1298C
L’enzima metilene tetraidrofolato reduttasi (MTHFR) esplica un ruolo importante nel
metabolismo degli aminoacidi. L’enzima catalizza la conversione del 5,10metilenetetraidrofolato in 5-metiltetraidrofolato, il più abbondante tra i folati ematici e
intermedio fondamentale per la biosintesi di metionina e quindi dei derivati proteici o nucleici
metilati. Infatti la sintesi dei nucleotidi e della S-adenosil-metionina, la rimetilazione della
omocisteina in metionina, la metilazione del DNA, delle proteine, dei neurotrasmettitori e dei
fosfolipidi sono le principali vie biochimiche in cui i folati e l’MTHFR sono coinvolti.
Una normale attività della MTHFR contribuisce a mantenere costanti i livelli di folati e di
metionina circolanti e prevenire l’accumulo di omocisteina.
Biosintesi
NUCLEOTIDI
MTHFR
(5,10- metilenetetraid rofolato reduttasi)
5-metil-tetraid rofolato
5, 10-metilenetetraid rofolato
Omocisteina
Cistationina
Tetraid rofolato
S-adenosilomocisteina
Metionina
DNA,
proteine, lipidi
metilati
Acido Folico
S-adenosilmetionina
DNA, proteine, lipidi
Una ridotta attività dell’enzima MTHFR può essere la conseguenza di un polimorfismo del gene
codificante per l’MTHFR in cui la citosina in posizione 677 è sostituita dalla timidina, il che
comporta la sintesi di alanina al posto dell'aminoacido valina. Questa variante ha una
frequenza del 10-15% nella forma di omozigosi nelle popolazioni del Nord America e
dell’Europa. Un ulteriore polimorfismo di questo gene associato ad una riduzione dell’attività
enzimatica è il polimorfismo A1298C, nel quale avviene la sostituzione di una adenina in una
citosina. Inoltre è stato visto che soggetti eterozigoti per il polimorfismo C677T ed eterozigoti
per il polimorfismo A1298C presentano un aumento dell’omocisteina plasmatica ed una
riduzione dei folati circolanti come nel caso degli omozigoti 677TT.
Una ridotta attività enzimatica può avere riflessi importanti sull’organismo riconducibili
a due stati patologici che affliggono gravemente la società odierna:
malattie cardiovascolari (trombofilia, iper-omocisteinemia)
malattie oncologiche.
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MTHFR E MALATTIE CARDIOVASCOLARI
Iper-omocisteinemia
Il metabolismo della metionina, aminoacido essenziale, rappresenta la principale via metabolica
per la metilazione di proteine, acidi nucleici, sintesi di basi nucleotidiche e aminoacidi, ecc.
La metionina viene prima adenosilata a S-adenosilmetionina e, donato il gruppo metilico,
trasformata in omocisteina. L'omocisteina va incontro a due processi alternativi:
• essere rimetilata a metionina (processo di rimetilazione). In questa reazione l’ MTHFR è
responsabile della produzione del donatore di metile, il 5-metiltetraidrofolato.
• essere convertita a cisteina (transulfurazione).
La presenza del polimorfismo C677T nella forma di omozigosi è correlata non solo ad una ridotta
attività enzimatica ma anche ad un’aumentata labilità termica enzimatica. La riduzione
dell’attività dell’MTHFR corrisponde ad un aumento di folati nella forma non metilata e di
conseguenza un aumento dei livelli omocisteina.
Trombosi
Le trombosi sono malattie cardiovascolari comuni che coinvolgono circa 1 individuo su 1000 ogni
anno. Il rischio trombotico è determinato sia da fattori ambientali sia da una predisposizione
genetica. I fattori di rischio di tipo genetico giocano un ruolo cruciale nello sviluppo della
malattia. Oltre alle importanti alterazioni congenite a carico dei fattori pro-coagulanti e
anticoagulanti, le mutazioni che causano deficienza dell’MTHFR inducono la comparsa di iperomocisteinemia, e aumentano il rischio trombotico. Non è tuttora chiaro il meccanismo per cui
ciò avvenga, è probabile che siano coinvolte alterazioni dell’endotelio vascolare o .
MTHFR E MALATTIE ONCOLOGICHE
Le malattie oncologiche sono oggi definite malattie genetiche acquisite. Mutazioni a carico di
geni codificanti per proteine che intervengono in molti processi cellulari sono stati associati allo
sviluppo, alla progressione e alla suscettibilità terapeutica di diversi tipi di tumori.
E’ noto che il pool dei folati nel tessuto tumorale sia un fattore critico per la chemioterapia a base
di fluoropiridine: il 5-10-MTHF ricopre particolare importanza nel meccanismo d’azione del 5-FU
poiché potenzia l’inibizione della TS, formando un complesso ternario 5-fluoro-dUMP, TS e il 5-10MTHFR.
A ciò si aggiungono recenti dati che dimostrano come i pazienti affetti da adenocarcinoma
rettale che devono seguire la chemioterapia preoperatoria con fluoropirimidine rispondano
meglio quando il loro genotipo per l’MTHFR determinato a livello del sangue periferico è CC. Sulla
base di queste evidenze i soggetti con genotipo TT potrebbero avere minor benefici dalla
chemioterapia preoperatoria con fluoropirimidine poiché hanno ridotti livelli di folato a livello
tumorale che sono richiesti per potenziare l’effetto antitumorale del chemioterapico.
L’accumulo di folati intracellulari ed in particolare di 5-10-MTHF a seguito della presenza del
polimorfismo C677T influisce verosimilmente in modo rilevante non solo sulla sintesi e la metilazione
del DNA, ma anche sulla sensibilità al chemioterapico.
Il polimorfismo C677T determinato nel sangue è pertanto uno dei fattori predittivi di regressione
tumorale utile come parametro molecolare nella gestione del paziente oncologico.