Punto&di&ascolto!&
tra!mala'!neuromuscolari,!medici!e!
ricercatori!
!
Trial&DM1&in&corso&
Prof.&Giovanni&Meola&
19&se0embre&2015&&
Aula!Magna!IRCCS!Policlinico!san!Donato!
Le&Distrofie&Miotoniche&
MECCANISMO PATOGENETICO
Le&Distrofie&Miotoniche&
TERAPIA
DM1
DM2
??
DM1&
DM2&
Le&Distrofie&Miotoniche&
TERAPIA
L’intervento&terapeu@co&che&u@lizza&oligonucleo@di&an@senso&
(AON)&ha&come&target&&l’mRNA&mutato&
&
! Studi& preclinici& in& modelli& animali& (HSALR& & transgenic& mice)& e& cellulari& hanno&
mostrato&risulta@&posi@vi&=&&degradazione&dell’mRNA&mutato&
&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&liberazione&di&MBNL1&
&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&riduzione&della&miotonia&
Le&Distrofie&Miotoniche&
TERAPIA
ISIS-DMPKRX: studi preclinici
" studi in vitro su cellule: una riduzione di mRNA
tossico nelle cellule
" modello di topo DM1: significativa riduzione di
mRNA tossico nelle cellule muscolari
riduzione dei sintomi (miotonia) fino ad un anno
dopo il trattamento
" primati non umani: significativa riduzione di
mRNA tossico nelle cellule muscolari che persiste
fino a 3 mesi dopo il trattamento
ISIS-DMPKRX: Fase I- Uomo
" testato su volontari sani
" test effettuato in cieco e random
" 4 gruppi: 3 che hanno ricevuto il farmaco e 1 ha ricevuto il placebo
" dosi: 50 mg, 100 mg, 200 mg e 400mg
" dose singola per iniezione sottocutanea
" i soggetti sono stati monitorati per 28 giorni
Trial clinico ISIS-DMPKRX
16 Dicembre 2014 la Isis Pharmaceuticals ha annunciato che è iniziata la
sperimentazione dell’ISIS-DMPKRx nei pazienti con Distrofia Miotonica di tipo 1
ISIS-DMPKRX: Fase II- Pazienti DM1
È iniziata la fase di reclutamento pazienti in 7 centri negli USA:
pazienti tra i 20 e i 55 anni di entrambi i sessi
Criteri di Inclusione
Criteri di Esclusione
# Conferma genetica di DM1 con
ripetizione CTG tra 80 e 150
# Presenza di alcuni tipi di tumori maligni
# Esordio della malattia dopo i 12 anni
# T rat t a m e n t i p re c e d e n t i c o n o l i go
antiseno
# Miotonia clinica evidente
# In grado di camminare per almeno 25
metri
# Trattamento con altri farmaci in studio
# Abuso di droghe o alcool
# Ritardo di sviluppo, disabilità cognitive e
manifestazioni neuropsichiatriche
# Impianti di pacemaker o defibrillatori
# Disfunzioni cardiache importanti
# Trattamento con antimiotonici
ISIS-DMPKRX: Fase II- Pazienti DM1
" Per verifica l’efficacia del farmaco verranno raccolti i
dati clinici e verranno dosati di alcuni marker biologici muscolari
prima e dopo il trattamento con il farmaco
monitoraggio della forza
muscolare e della miotonia
utilità della messa a punto di tecniche
di indagine istologiche e biomolecolari
su frammenti di biopsia muscolare
molto piccoli
biopsia muscolare ad ago
Biopsia ad ago tibiale anteriore
PRO:
• Poco invasiva
• Rapida
• Ripetibile nel tempo
• No punti sutura
H:!2,5!cm!
Ø:!0,4!cm!
Biopsia ad ago
Biopsia muscolare
Analisi istopatologica
analisi biomolecolari
FISH
Numero dei foci
quadro distrofico
livelli di espressione
di mRNA tossico
MIOTONINA
ripristino di corretti
splicing alternativi
Meola’s group
Grants:
medici
Prof. Giovanni Meola
Dott.ssa Barbara Fossati
Dott. Mauro Toffetti
Dott. Lorenzo Saraceno
Dott. Vito Ricigliano
Dott.ssa Ilaria Merli
…..e tutti i componenti
del gruppo del Prof. Meola
biologi
Dott.ssa Rosanna Cardani
Dott.ssa Laura V Renna
Dott.ssa Sara Iachettini
Dott. Giuseppe Cuomo
# FMM
# CMN
# AFM
