Ictus e iperomocisteina: aspetti genetici
Renato Casana
Stesura: aprile 2008
(4 pagine)
Il contributo potrebbe essere coperto da copyright ©
Ictus cerebrale: Linee guida italiane di prevenzione e trattamento SPREAD Stroke Prevention And
Educational Awareness Diffusion
I livelli plasmatici di omocisteina, che deriva dall'aminoacido essenziale metionina, sono influenzati
da fattori genetici che regolano la sintesi di enzimi coinvolti nel suo metabolismo (cistationina bsintetasi, 5-10 metilentetraidrofolato reduttasi) e dall'apporto dietetico di vitamina B6, B12 e acido
folico. Non vi è dubbio che Iperomocisteinemia ed ictus rappresenti effettivamente un "nuovo"
fattore di rischio sia per aterosclerosi sia per trombosi . Le basi molecolari del disordine sono solo
in parte note, e sono ancora relativamente scarsi studi sufficientemente estesi su popolazioni
rappresentative. I dati disponibili permettono comunque di affermare che è il fenotipo
iperomocisteinemia il vero fattore di rischio mentre il genotipo è meno rilevante.
Alcuni recenti dati della letteratura hanno dimostrato che, oltre al fenotipo-iperomocisteinemia
anche il genotipo, in particolare il polimorfismo C677T dell'MTHFR, è un moderato, ma
indipendente fattore di rischio per ictus.
Studi caso-controllo hanno mostrato una forte associazione tra ictus e iperomocisteinemia
moderata sia in condizioni basali che dopo test da carico con metionina. Inoltre alti livelli di
omocisteina aumentano in modo esponenziale il rischio di altri fattori tradizionali di rischio
vascolare come ipertensione e fumo.
Il British Regional Heart Study ha dimostrato che livelli di omocisteina nel quarto quartile
comportavano un rischio relativo per ictus di 4,7 (da 1,1 a 20,0) rispetto a quello del primo quartile.
Poiché alti livelli di omocisteina sono sia aterogeni che protrombotici, la relazione con l'ictus è
biologicamente plausibile ed è stata dimostrata in un modello animale. Negli studi prospettici di
coorte non è stata invece dimostrata una relazione tra livelli elevati di omocisteina ed eventi
vascolari in una serie di 14·916 medici (Physicians' Health Study). La riduzione dei livelli basali di
omocisteina può essere ottenuta mediante somministrazione di acido folico, vitamina B6 e vitamina
B12 ma non è stato ancora dimostrato che questo intervento terapeutico riduca l'incidenza di ictus.
Merita considerare che nella popolazione italiana vi è un'alta prevalenza della mutazione a carico
del gene che codifica la metilentetraidrofolato reduttasi in popolazione adulta e giovanile, associata
a termolabilità dell'enzima e più elevato rischio di iperomocisteinemia in caso di ridotta
introduzione di folati.
Studi prospettici sull'associazione tra iperomocisteinemia e rischio di malattia vascolare in soggetti
sani hanno dato risultati contrastanti. Alfthan ha dimostrato che esistono differenze fra i livelli
basali medi di omocisteina in 11 paesi e che esiste una correlazione tra mortalità cardiovascolare
ed omocisteina. Probabilmente quindi l'omocisteina è maggiormente correlata al rischio vascolare
nei pazienti con coesistenti patologie ad alto rischio.
1/4
Nel 2002 sono comparsi in letteratura i risultati di tre metanalisi su studi prospettici che hanno
confermato i dati degli studi retrospettivi, dimostrando in modo definitivo l'associazione fra
iperomocisteinemia ed aumentato rischio di sviluppare futuri eventi cerebrovascolari di tipo
ischemico.
Nella metanalisi di Bautista et al., condotta su 14 studi di coorte per un totale di 2·529 casi e 7·305
non-casi (follow-up mediano di 9 anni), il rischio relativo di sviluppare un evento cerebrovascolare
in presenza di elevati livelli di omocisteina è risultato pari a 1,33 (IC95 1,21-1,47), in modo
indipendente dalla durata del follow-up e dall'età.
Nel 2005 due metanalisi hanno dimostrato un rapporto causale tra ictus e omocisteina, attraverso
una randomizzazione mendeliana basata sul calcolo del rischio stimato ottenuto da studi genotipopatologia e da quelli fenotipo-patologia. Dall'analisi di 111 studi, questa metanalisi genetica ha
identificato un OR per ictus pari a 1,26 (IC95 1,14-1,40) per la condizione di omozigosi TT versus
CC del gene MTHFR C677T. Tale valore non si discosta da quello atteso calcolato dagli studi
osservazionali precedenti, riguardanti la differente concentrazione di omocisteina tra gli omozigoti
TT e CC (OR 1,20). Tale significatività è rimasta anche per un'analisi multivariata aggiustata per
età, etnia e localizzazione geografica. L'aumento del rischio di ictus tra gli individui omozigoti per il
gene MTHFR T è, dunque, molto simile a quello rilevato dalle differenze nella concentrazione di
omocisteina date da questa variante. Tale concordanza dimostra la relazione causale tra la
concentrazione di omocisteina e l'ictus.
Infine, il gruppo di Autori dell'Homocysteine Studies Collaboration ha prodotto un'interessante
metanalisi in cui è stata calcolata, su studi retrospettivi e prospettici separatamente, la riduzione
del rischio di eventi cerebrovascolari associata ad una diminuzione del 25% (che equivale alla
riduzione media ottenibile con la supplementazione a base di acido folico) nei livelli di omocisteina
riportati nei singoli lavori. La metanalisi su studi prospettici (8 studi; 463 eventi) ha dimostrato un
OR globale pari a 0,77 (IC95 0,66-0,90) se aggiustato per età e sesso, e pari a 0,81 (IC95 0,69-0,95)
dopo aggiustamento per età, sesso, fumo, pressione sistolica e livelli di colesterolo. La
supplementazione vitaminica con acido folico determinerebbe quindi una riduzione di circa il 19%
nel rischio di sviluppare un evento cerebrovascolare.
Uno studio italiano ha dimostrato che elevati livelli di omocisteina sono un fattore di rischio
indipendente nei pazienti con fibrillazione atriale (OR 6,4; IC95 3,2-12,4) e che
l'iperomocisteinemia è un fattore di rischio indipendente di eventi ischemici durante la fibrillazione
atriale (OR 2,66; IC95 1,15-6,2).
Nello studio VISP (Vitamin Intervention for Stroke Prevention Study) è stata dimostrata una
associazione significativa tra i livelli di omocisteina ed il rischio di recidiva di ictus in 3·680 pazienti
con un follow-up di 2 anni.
Complessivamente, i risultati di queste metanalisi di studi prospettici, anche se diminuiscono
l'entità dell'associazione tra iperomocisteinemia ed ictus ischemico rispetto agli studi retrospettivi in
cui probabilmente i fattori confondenti (fumo, pressione arteriosa ed evento acuto) giocano un
ruolo importante, confermano l'esistenza di una associazione indipendente e statisticamente
significativa.
Renato Casana
Medico Chirurgo - Specialista in Chirurgia Vascolare
Professore a contratto - Università degli Studi di Milano
Centro Cardiovascolare “E. Malan” – Policlinico San Donato IRCCS
www.renatocasana.it
2/4
Bibliografia:
1.
Stampfer MJ, Malinow MR, Willett WC, Newcomer LM, Upson B, Ullmann D, Tishler PV, Hennekens CH. A
prospective study of plasma homocystein and risk of myocardial infarction in US physicians. JAMA 1992; 268:
877-881. [ABSTR]
2.
Perry IJ, Refsum H, Morris RW, Ebrahim SB, Ueland PM, Shaper AG. Prospective study of serum total
homocysteine concentration and risk of strok in middle-aged British men. Lancet 1995; 346: 1395-1398.
[ABSTR]
3.
Bots ML, Launer LJ, Lindemans J, Hoes AW, Hofman A, Witteman JCM, Koudstaal PJ, Grobbee DE.
Homocysteine and short-term risk of myocardial infarction and stroke in the elderly. The Rotterdam Study. Arch
Intern Med 1999; 159: 38-44. [ABSTR] [FULL TEXT pdf, 196 K]
4.
Graham IM, Daly LE, Refsum HM, Robinson K, Brattström LE, Ueland PM, Palma-Reis RJ, Boers GH, Sheahan
RG, Israelsson B, Uiterwaal CS, Meleady R, McMaster D, Verhoef P, Witteman J, Rubba P, Bellet H, Wautrecht
JC, de Valk HW, Sales Lúis AC, Parrot-Rouland FM, Tan KS, Higgins I, Garcon D, Andria G, et al. Plasma
homocysteine as a risk factor for vascular disease. The European Concerted Action Project. JAMA 1997; 277:
1775-1781. [ABSTR]
5.
Chasan-Taber L, Selhub J, Rosenberg IH, Malinow MR, Terry P, Tishler PV, Willett W, Hennekens CH,
Stampfer MJ. A prospective study of folate and vitamin B6 and risk of myocardial infarction in US physicians. J
Am Coll Nutr 1996; 15: 136-143. [ABSTR]
6.
Abbate R, Sardi I, Pepe G, Marcucci R, Brunelli T, Prisco D, Fatini C, Capanni M, Simonetti I, Gensini GF. The
high prevalence of thermolabile 5-10 methylenetetrahydrofolatereductase (MTHFR) in Italians is not associated
to an increased risk for coronary artery disease (CAD). Thromb Haemost 1997; 79: 727-730. [ABSTR]
7.
Gariballa SE. Nutritional factors in stroke. Br J Nutr 2000; 84: 5-17. [ABSTR]
8.
Cardo E, Meonros E, Colome C, Artuch R, Campistol J, Pineda M, Vilaseca MA. Children with stroke:
polymorphism of the MTHFR gene, mild hyperhomocysteinemia, and vitamin status. J Child Neurol 2000; 15:
295-298. [ABSTR]
9.
Alfthan G, Aro A, Gey KF. Plasma homocysteine and cardiovascular disease mortality [letter]. Lancet 1997;
349: 397.
10. Bautista LE, Arenas IA, Penuela A, Martinez LX. Total plasma homocysteine level and risk of cardiovascular
disease: a meta-analysis of prospective cohort studies. J Clin Epidemiol 2002; 55: 882-887. [ABSTR]
11. Casas JP, Bautista LE, Smeeth L, Sharma P, Hingorani AD. Homocysteine and stroke: evidence on a causal
link from mendelian randomisation. Lancet 2005; 365: 224-232. [ABSTR]
12. Homocysteine Studies Collaboration. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a metaanalysis JAMA 2002; 288: 2015-2022. [ABSTR]
13. Marcucci R, Betti I, Cecchi E, Poli D, Giusti B, Fedi S, Lapini I, Abbate R, Gensini GF, Prisco D.
Hyperhomocysteinemia and vitamin B6 deficiency: new risk markers for nonvalvular atrial fibrillation? Am Heart
J 2004; 148: 456-461. [ABSTR]
3/4
14. Toole JF, Malinow MR, Chambless LE, Spence JD, Pettigrew LC, Howard VJ, Sides EG, Wang CH, Stampfer
M. Lowering homocysteine in patients with ischemic stroke to prevent recurrent stroke, myocardial infarction,
and death: the Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP) randomized controlled trial. JAMA 2004; 291:
565-575. [ABSTR] [FULL TEXT pdf, 168 KB]
4/4
