Forse un trattamento efficace delle gravi sepsi?

DALLA LETTERATURA
Forse un trattamento efficace delle gravi sepsi?
Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis.
Bernard GR et al. N Engl J Med 2001;344:699-709.
Editorial: Severe sepsis – A new treatment with both anticoagulant and anti-inflammatory properties.
Matthay MA. N Engl J Med 2001;344:759-62.
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le 210/850 pazienti (24,7%) nel gruppo trattato con
proteina C, vs 259/840 (30,8%) nel gruppo trattato con
placebo (p = 0,005)).
Come prevedibile, dati gli effetti della sostanza sulla
coagulazione, i pazienti trattati con proteina C avevano
un’incidenza maggiore di emorragie gravi rispetto a
quelli trattati con placebo; la differenza è al limite della
significatività statistica (3,5% vs 2,0%; p=0,06).
I livelli del dimero-D e di interleukina-6, rispettivamente indicatori di coagulopatia e infiammazione, si riducevano significativamente nei pazienti trattati con infusione di proteina C, ma non in quelli trattati con placebo.
Finora, la ricerca di nuovi prodotti terapeutici in
grado di ridurre la mortalità per sepsi è risultata assai
deludente. L’esempio più notevole è quello dell’anticorpo monoclonale antiendotossina denominato Centoxin (HA-1A): nel 1991 un trial randomizzato (pubblicato sul N Engl J Med) aveva dimostrato che esso riduceva in misura statisticamente significativa la mortalità
dei pazienti con sepsi da Gram-negativi (al 28° giorno:
30% rispetto al 49% dei pazienti trattati con placebo,
p=0,014) (1). Due anni dopo, il Centoxin (HA-1A), già
immesso in commercio a prezzo molto elevato, veniva
ritirato dalla stessa ditta produttrice per un eccesso di
mortalità in pazienti con sepsi di cui non era dimostrata l’eziologia da Gram-negativi.
Il trial della proteina C è accompagnato da un editoriale, che lo definisce una pietra miliare della ricerca sul
trattamento delle sepsi gravi, tanto da affermare perentoriamente che “la proteina C attivata dovrebbe essere
somministrata ai pazienti che rispondono a tutti i criteri di inclusione dello studio pubblicato”. Forse una più
estesa valutazione dell’efficacia e della sicurezza
sarebbe opportuna, anche in considerazione delle
numerose condizioni che costituivano motivo di esclusione nel trial attuale. ▲
Bibliografia
Nonostante l’efficacia degli attuali antibiotici, le infezioni batteriche acute con shock settico o disfunzione
multiorgano continuano a provocare una elevata mortalità (fra il 30 e il 50%). Nei pazienti con grave sepsi l’infezione determina una risposta infiammatoria, con attivazione di numerose citochine, e trombofilica, con attivazione della coagulazione e inibizione della fibrinolisi.
Sono questi i meccanismi responsabili del danno intravascolare disseminato e della disfunzione multiorgano.
Nella maggior parte dei pazienti con grave sepsi si
osservano livelli ridotti di proteina C attivata, una sostanza dotata di proprietà antitrombotiche ed antinfiammatorie. Su queste premesse, Bernard et al. hanno condotto un
trial randomizzato, multicentrico: in 1690 pazienti con
sepsi severa hanno confrontato proteina C umana attivata, ottenuta con tecnica ricombinante, vs placebo. I
pazienti ricevevano il trattamento standard per la sepsi
(antibiotici, fluidi, farmaci vasoattivi, ventilazione assistita), prescritto secondo il giudizio dei medici che li avevano in cura; i pazienti erano randomizzati a ricevere in
aggiunta il farmaco attivo (850 pazienti) o un placebo
(840 pazienti); la somministrazione dei trattamenti randomizzati era in doppio cieco, mediante infusione venosa continua per 96 ore.
I criteri di inclusione prevedevano pazienti con accertata o sospetta fonte di infezione, segni clinici di sindrome di
risposta infiammatoria sistemica, e disfunzione di uno o
più organi provocata dalla sepsi. Criteri di esclusione particolarmente rilevanti erano le condizioni a rischio di emorragie e emorragie recenti, le condizioni di ipercoagulabilità, insufficienza renale cronica in dialisi e cirrosi.
La sede più frequente di infezione è risultata quella
polmonare (53%); seguivano, a distanza, l’addome e
poi l’apparato urinario; l’emocoltura era positiva in un
terzo dei pazienti; nei pazienti con agenti patogeni
identificati, il numero di infezioni da Gram-positivi
(prevalentemente stafilococchi) e da Gram-negativi
(prevalentemente Escherichia coli) era approssimativamente uguale. In circa 2/3 dei pazienti in cui il dato è
stato indagato era presente un deficit di proteina C.
End point del trial era la sopravvivenza a 28 giorni,
che è risultata significativamente più elevata nel gruppo trattato con proteina C (a 28 giorni: mortalità globa-
1. Ziegler EJ et al. Treatment of Gram-negative bacteremia
and septic shock with HA-1-A human monoclonal antibody
against endotoxin. A randomized, double blind, placebocontrolled trial. N Engl Med 1991;324:429-36.
BIF Mag-Giu 2001 - N. 3