FARMACI CITOTOSSICI
TRADIZIONALI
Meccanismi di tossicità
Ivrea, 25 gennaio 2012
Paolo Abrate
S.C. Farmacia Ospedaliera
Ivrea/Ciriè
Sommario
Replicazione cellulare
Meccanismi di danno
I C.T.A. classici (meccanismo d’azione, resistenza,
politerapie)
Tossicità da C.T.A. (per l’operatore)
Allestimento dei C.T.A. e qualità della preparazione
Il ciclo cellulare
Ciclo comune a tutte le cellule, con velocità diverse
Il turnover cellulare
In rapporto alla loro modalità di crescita le
cellule, nella vita adulta, si possono distinguere
in tre gruppi:
Cellule labili
Rapido turnover ed
alta capacità
proliferante
Cellule stabili
Lento turnover e
poca capacità
proliferante
Epatociti, etc.
Cellule permanenti
Incapacità di
proliferare
Neuroni, etc.
Cellule degli epiteli
di rivestimento, etc.
Proliferazione e danni cellulari
Divisione
regolare
Danno corretto da
meccanismi riparativi
*
Danno cellulare
*
Danno non
riparato
Apoptosi
Il DNA
Contiene tutte le informazioni
necessarie per sintesi RNA e
proteine
Sequenza DNA delimitata: gene
Ammassi di DNA + proteine:
cromosoma
Passibile di danni (ca 500.000 lesioni/cellula/die)
Viene “srotolato” in fase di replicazione, ogni singola
elica fa da stampo per l’altra
Se stampo errato, si trasmette danno
Danni al DNA
Agenti fisici
Agenti chimici
Eredità
Virus
Geni riparatori
Geni e controllo proliferazione
Gene
oncosoppressore
Oncogene
+ geni caretakers
Controllo proliferazione cellulare
+ geni caretakers
Perdita controllo proliferazione
Danno al
DNA
Danno al
DNA
**
**
* ** * *
*
*
* * * ** * * * ** *
*********
Oncogene
****
*
Gene
oncosoppressore
(p53)
+ geni caretakers
Caratteristiche cellula tumorale
Elusione apoptosi, potenziale replicativo illimitato
Meccanismo di morte
cellulare programmata
Capacità di invadere i tessuti circostanti
Capacità di diffondere in altri tessuti (metastatizzazione)
Neoangiogenesi
Autosufficienza dai segnali di crescita, insensibilità ai segnali inibitori di
crescita
Perdita di caratteristiche differenziative, incapacità di sviluppare
morfologia e funzioni specifiche
Theodor Boveri (1914)
Teoria cromosomica del cancro
La tendenza ad una proliferazione rapida ed illimitata propria delle cellule
dei tumori maligni potrebbe risultare da una predominanza permanente dei
cromosomi che promuovono la divisione …
Un’altra possibilità per spiegare il cancro è la presenza di determinati
cromosomi che inibiscano la divisione …
Le cellule dei tumori con crescita illimitata emergerebbero se tali
“cromosomi inibitori” fossero eliminati …
Dal momento che ogni tipo di cromosoma è rappresentato due volte nella
cellula normale, la soppressione di uno soltanto di essi potrebbe passare
inosservata ….
Boveri T. Zur Frage der Entstehung der Malignen Tumoren. Jena: G Fischer;1914; Translated by M Boveri, and
published as Origin of malignant tumors. Baltimore: Williams and Wilkins; 1929
I chemioterapici antitumorali “classici”
Cellula incontrollata, iperproliferante
Produco
Danno cellula
Prodotti che danneggiano elementi
implicati nella replicazione cellulare
Prodotti che danneggiano il DNA
o fattori implicati in attività DNA-dipendenti
Stop proliferazione
*
I chemioterapici e il ciclo cellulare
Chemioterapici classici
Ciclo cellulare NON specifici
(CCNS)
Ciclo cellulare specifici (CCS)
Agenti alchilanti (bendamustina, ciclofosfamide, melfalan)
Antracicline (doxorubicina, epirubicina)
Antibiotici (mitomicina)
Inibitori topoisomerasi I (irinotecan, topotecan)
Derivati del platino (cisplatino, oxaliplatino)
I chemioterapici CCS
Taxani
Antibiotici
(bleomicina)
(docetaxel, paclitaxel)
Alcaloidi vinca
(vincristina, vinblastina)
Antibiotici
(bleomicina)
Antimetaboliti
(5-FU, gemcitabina, capecitabina,
fludarabina, azacitidina)
Inibitori topoisomerasi II
(etoposide)
Inibitori topoisomerasi
II
(etoposide)
La resistenza - 1
Primaria: non-risposta alla prima
terapia
Problema centrale della terapia
Acquisita: si sviluppa in seguito a
terapia
Basato su modifiche
nell’apparato genetico della
cellula tumorale
↑ espressione di uno o più geni
Resistenza a uno o più farmaci
Multi-Drug Resistance
↑ sintesi di alcune proteine
(es. glicoproteina –P, MRP1)
La resistenza - 2
Tipo di resistenza
Meccanismo
Trasporto del farmaco
Diminuzione/aumento trasporto
intracellulare
Metabolismo del
farmaco
Riduzione dell’attivazione
Aumento dell’inattivazione ed escrezione
Alterazione bersaglio
Aumento di target
Alterata funzionalità del target
Ridotta affinità farmaco/target
Riparazione DNA
Aumento velocità riparazione del danno
Mutazione di geni riparatori
Apoptosi
Regolazione e funzionalità alterata
La terapia combinata
capacità killer del singolo
agente
Effetto sinergico della polichemioterapia
FEC:
Attività:
Fluorouracile +
Ciclofosfamide
1
+
Epirubicina
1
+
+
1
=4
- Si possono eradicare cloni resistenti ad un solo agente
Posso usare dosi elevate di più
farmaci
Se le tossicità non si
sovrappongono
Specificità CTA classici
DNA cellula tumorale e cellula
sana sono strutturalmente uguali
Farmaco non li distingue
(tossicità per organi/tessuti normali)
MA
Cellule tumorali si dividono
molto più spesso
Più sensibili a farmaci
citotossici (soprattutto CCS)
Cellule sane che si replicano più
velocemente sono maggiormente soggette a
danno
Tossicità dei CTA classici - 1
Neutropenia
Anemia
Pancitopenia
Mucositi
Enteriti
Diarrea
Alopecia
Follicoliti
Teratogenesi
Amenorrea
Oligospermia
Sterilità/aborti
** * *
* * ** *
*****
Secondi tumori
Tossicità dei CTA - 2
Basso indice terapeutico:
TD50/ED50
Frequente tossicità
Polichemioterapia
Farmaci tossici, potenziale rischio per l’operatore
(?)
+
Caratteristiche irritanti, vescicanti
Tossicità per l’operatore
Potere irritante a carico della cute e delle
mucose
Effetti tossici locali e sistemici
Induzione di mutazioni e attività
cancerogena
F
R
E
Q
U
E
N
Z
A
G
R
A
V
I
T
A
I.S.P.E.S.L. - Agosto 1999
Quando è emerso il problema?
Quando è emerso il problema?
Organizzazioni nazionali e internazionali
Oggi …
Quali sono pericolosi?
Cancerogenicità
Teratogenicità o altre tossicità sullo sviluppo
Tossicità riproduttiva
Tossicità organo-specifica a basse dosi
Genotossicità
Struttura e profilo di tossicità di un nuovo
farmaco sovrapponibile ad un farmaco esistente
e definito tossico in base ai precedenti criteri
C.C.T.N. - valutazione del rischio
Commissione Consultiva Tossicologica
Nazionale (attiva fino al 2001)
Categoria 1
Sostanze note per effetti cancerogeni sull’uomo
Categoria 2
Sostanze da considerare cancerogene per l’uomo
Categoria 3
Sostanze da considerare con attenzione per possibili
effetti cancerogeni
3a ricerche adeguate ma con assenza di prove
sufficienti per andate in 2
3b studi non adeguati ma dati disponibili segnalano
effetti cancerogeni
Categoria 4
Sostanze non valutabili per cancerogenicità
4a assenza di studi, studi inadeguati, limitati che
comunque non hanno segnalato cancerogenicità
4b esperimenti adeguati con induzione di effetti
cancerogeni di dubbio significato per l’uomo
Le molecole - 1
Principio attivo
Categoria
CCTN
IARC
NTP
5-azacitidina
-
2A (probabile cancerogeno)
probabile cancerogeno
Amsacrina
-
2B (possibile cancerogeno)
non valutato
Bleomicina
3b
2B (possibile cancerogeno)
non valutato
Busulfan
1
1 (cancerogeno per l'uomo)
cancerogeno riconosciuto
Carboplatino
3b
non valutato
non valutato
Carmustina
-
2A (probabile cancerogeno)
probabile cancerogeno
Ciclofosfamide
1
1 (cancerogeno per l'uomo)
cancerogeno riconosciuto
Cisplatino
1
2A (probabile cancerogeno)
probabile cancerogeno
Clorambucile
1
1 (cancerogeno per l'uomo)
cancerogeno riconosciuto
Dacarbazina
3b
2B (possibile cancerogeno)
probabile cancerogeno
Daunorubicina
3b
2B (possibile cancerogeno)
non valutato
Doxorubicina
2
2A (probabile cancerogeno)
non valutato
Epirubicina
4a
non valutato
non valutato
Etoposide
2
2A (probabile cancerogeno)
non valutato
5-Fluorouracile
3b
3 (non classificabile)
non valutato
Le molecole - 2
Principio attivo
Categoria
CCTN
IARC
NTP
Idrossiurea
-
3 (non classificabile)
non valutato
Ifosfamide
2
3 (non classificabile)
non valutato
Lomustina
2
2A (probabile cancerogeno)
probabile cancerogeno
Mecloretamina
-
2A (probabile cancerogeno)
probabile cancerogeno
Melfalan
-
1 (cancerogeno per l'uomo)
cancerogeno riconosciuto
Mercaptopurina
3a
3 (non classificabile)
non valutato
Methotrexate
4a
3 (non classificabile)
non valutato
Mitomicina C
3b
2B (possibile cancerogeno)
non valutato
Mitoxantrone
-
2B (possibile cancerogeno)
non valutato
Procarbazina
2
2A (probabile cancerogeno)
probabile cancerogeno
Streptozocina
-
2B (possibile cancerogeno)
probabile cancerogeno
Teniposide
-
2A (probabile cancerogeno)
non valutato
Vinblastina
-
3 (non classificabile)
non valutato
Vincristina
4a
3 (non classificabile)
non valutato
Ultimi aggiornamenti
Ciclofosfamide (alchilante)
Melfalan (alchilante)
Cisplatino (derivati del platino)
Farmaci ragionevolmente considerati cancerogeni
Doxorubicina
(antraciclina)
Carmustina
Azacitidina (antimetabolita)
Dacarbazina
Farmaci non-CTA
Ganciclovir
La letteratura - rischio acuto
La letteratura - rischio cronico
Manipolazione CTA
(non in sicurezza)
Sviluppo malattia
tumorale nell’operatore
Ridotta evidenza scientifica
Prudenza
Sicurezza e qualità
Allestimento CTA
La stabilità dei C.T.A.
Condizionata da numerosi fattori
C.T.A. e luce - 1
Effetto biologico
Reazione con
sostanze endogene
Effetto biologico
Formazione di prodotti
di degradazione
Riduzione della potenza
Reazione con
ossigeno
Effetto biologico
C.T.A. e luce - 2
Dacarbazina
Carboplatino
Carmustina
Irinotecan
Sensibili
Moderatamente
sensibili
Oxaliplatino
Azacitidina
Epirubucina*
Mitomicina
*: conc < 0.5
mg/ml
stabilis.org - accesso il 19/01/2012 & Handbook of injectable drugs - Trissel 12°ed.
C.T.A. e dispositivi medici - 1
Due meccanismi di interazione
Farmaci che sono adsorbiti sulla
superficie del PVC
Farmaci in grado di estrarre DEHP
dal materiale plastico
Diminuita quantità di farmaco che
arriva al paziente
Somministrazione di una molecola
tossica al paziente
Valutare con attenzione uso di sacche, deflussori, regolatori di flusso e
tubi di prolungamento
Farmaci adsorbiti sulla superficie del PVC
Farmaco
Scheda
tecnica
Percentuale adsorbita
Variabili coinvolte
Nitroglicerina
PVC: 40% - 80%
Concentrazione soluzione
Velocità infusione
Lunghezza linea infusionale
Presenza filtri in linea
Sì
Carmustina
PVC: 10%(5’) – 65%(3h)
PU: 80% (2h)
EVA: 10%(5’) – 65%(3h)
Tempo di contatto
Sì
Clorpromazina
PVC: 86%(1 sett, pH:7.4)
PVC: 41%(7h) NaCl 0.9%
Amiodarone
PVC: 10% (2h) Gluc 5%
PVC: 25% (24h) Gluc 5%
NO
Tempo di contatto
Sì
Estrazione ftalati
DEHP è una molecola lipofila
Facilmente estratta da
soluzioni lipidiche
Tween 80 (Polisorbato 80)
Cremophor EL (olio di ricino polietossilato)
Olio di soia
Fosfolipidi
Farmaci che estraggono il DEHP
Farmaco
DEHP estratto
Etoposide
5 mg/ml (v flusso, lunghezza linea, [farm])
Paclitaxel
Linea
Linea
Linea
Linea
Docetaxel
Vedi paclitaxel
in PVC: 9.14 mg (3h)
in PVC: 15.4 mg (5h)
senza DEHP: 0.84 mg (3h)
senza DEHP: 1.40 mg (5h)
Scheda
tecnica
NO
Sì
NO
Fonti di informazione
