Farmacologia polmonare

Farmacologia polmonare
Farmacologia polmonare
Meccanismi cellulari nell’asma
Meccanismi cellulari nella BPCO
Via inalatoria
Effetti rapidi; Consente som.
farmaco a dosaggi efficaci ma con
rischio di e. collaterali sistemici
minori rispetto ad altre v.d.s
Inalatori
dosati
pressurizzati,
inalatori di polveri, nebulizzatori
Via inalatoria
Effetti rapidi; Consente som.
farmaco a dosaggi efficaci ma con
rischio di e. collaterali sistemici
minori rispetto ad altre v.d.s
Inalatori
dosati
pressurizzati,
inalatori di polveri, nebulizzatori
Per os
La dose di farmaco e’ > di quella
richiesta per via inalatoria (in
genere 20:1) – maggiori e. sistemici
In genere seconda scelta rispetto a
v. inalatoria
Via parenterale
Riservata in genere a pazienti gravi
E. collaterali frequenti
Farmaci broncodilatatori – rilassano
m. delle vie aeree (azione immediata)
e prevengono broncocostrizione
Previene la brocncocostrizione, ma
non ha attivita’ broncodilatatrice ed
e’ inefficace se broncocostrizione e’
in atto
Debole effetto broncodilatatore in
alcuni
pazienti;
anche
azione
profilattica
Non hanno alcun effetto diretto sulla
contrazione delle vie aeree
I beta2-agonisti provocano broncodilatazione in vivo non solo per effetto diretto su
muscolatura liscia delle vie aeree, ma anche indirettamente attraverso inibizione della
liberazione di mediatori (da cellule infiammatorie; es mastociti) e neurotrasmettitori (da
terminazioni nervose colinergiche) broncocontratturanti
“antagonisti
funzionali”
–
prevengono
broncocostrizione
indipendentemente
dall’agente contrattile
Breve durata d’azione
Rapido inizio (quasi immedato dopo inalaz.)
Sollievo per circa 3-6 h (in genere somm. 46 volte al giorno)
Resistenti a COMT e ricaptazione
Utili nell’asma per tratt. sintomatico acuto
Lunga durata d’azione (LABA)
La catena laterale lipofila nella loro struttura
ne aumenta l’affinita’ per recettori beta2
Breve durata d’azione
Rapido inizio (quasi immedato dopo inalaz.)
Sollievo per circa 3-6 h (in genere somm. 46 volte al giorno)
Resistenti a COMT e ricaptazione
Utili nell’asma per tratt. sintomatico acuto
Lunga durata d’azione (LABA)
La catena laterale lipofila nella loro struttura
ne aumenta l’affinita’ per recettori beta2
Assicurano broncodilatazione per almeno
12 h (ma insorgenza d’azione lenta – non
utili contro attacchi acuti)
Disponibili
inalatori
combinazioni LABA-ICS
con
In genere somministrati 2 volte al giorno
L’impiego dei LABA da soli e’ controindicato per controllare l’asma (non
trattano infiammazione sottostante). Da utilizzarli in aggiunta a ICS
Nella BPCO, i LABA sono efficaci broncodilatatori, da soli o in associazione
Effetti collaterali
Associati a stimolazione
extrapolmonari
recettori
beta
Meno comuni se farmaco somministrato per
via inalatoria
• Tremori muscolari (+ comuni)
• Tachicardia e palitazioni
• Ipokaliemia
• Disallineamento ventilazione/perfusione
• Effetti metabolici (aumento acidi grassi
liberi, di insulina, di glucosio) dopo dosi
elevate sistemiche
NOTA
I pazienti con BPCO sono ad alto rischio di malattie cardiovascolari (incluso infarto
miocardico), e hanno una minore probabilità di sopravvivenza dopo un infarto rispetto
ai soggetti non affetti da BPCO. Circa un terzo dei decessi tra i soggetti con BPCO è
attribuibile a malattie cardiovascolari e per ogni riduzione del 10% del volume
espiratorio forzato nel primo secondo (FEV1) la mortalità cardiovascolare aumenta del
28%.
I β-bloccanti sono efficaci nel ridurre la mortalità nei soggetti con infarto miocardico,
anche in quelli affetti da BPCO e sindrome coronarica acuta. Nonostante crescenti
evidenze sulla sicurezza e sulla reale efficacia dei β-bloccanti in pazienti con BPCO, il
loro utilizzo in questo sottogruppo di pazienti continua a essere molto limitato. È un
fenomeno mondiale dovuto alla convinzione che questi farmaci possano essere
dannosi nei soggetti con BPCO in particolare per il rischio di broncospasmo
Tali convinzioni sono state recentemente confutate. I β-bloccanti cardioselettivi hanno
un rischio minore di indurre broncospasmo e tale rischio può essere ulteriormente
ridotto avviando la terapia a dosi più basse, incrementandole lentamente (start low, go
slow).
NOTA
Uno studio di coorte ha analizzato gli effetti dell’utilizzo di β-bloccanti (in confronto
con il non utilizzo) sulla sopravvivenza in soggetti con BPCO e primo infarto
miocardico diagnosticato tra gennaio 2003 e dicembre 2008.
L’indagine è stata eseguita su 1063 pazienti e 193 di essi hanno ricevuto la classe di
farmaci in studio. I β-bloccanti più frequentemente prescritti sono stati bisoprololo
(57,5%), atenololo (24,9%), metoprololo (11,4%). La durata media del follow-up dopo
l’infarto è stata di circa 3 anni
I pazienti con BPCO a cui è stato prescritto un β-bloccante durante il ricovero per
infarto miocardico hanno avuto una sopravvivenza statisticamente maggiore rispetto
ai non trattati (hazard ratio 0,45 CI 95% 0,34-0,60, p < 0,001 e 0,72, 0,57-0,90, p = 0,004),
ovvero un dimezzamento del rischio di morte. L’analisi aggiustata (per sesso, età,
abitudine al fumo, comorbilità, tipo e severità dell’infarto) non ha modificato i risultati.
I benefici sono stati dimostrati sia a breve sia a lungo termine.
I risultati di questo studio, il primo sul tema effettuato su una popolazione ampia,
dimostrano che i pazienti con BPCO e infarto miocardico trattati con β-bloccanti
hanno un minor rischio di mortalità
I dati del presente studio hanno altresì evidenziato che i β-bloccanti riducono la
mortalità cardiovascolare e anche quella non-cardiovascolare, suggerendo che gli
effetti positivi di questi farmaci vanno oltre quelli cardiaci
BMJ2013;347:f6650 + editoriale BMJ 2013;347:f7050
Antagonisti competitivi muscarinici
M1-M5
M1, M3
Contrastano
broncocostrizione
aumento sec. bronchiali da ACh
e
Attivi per via topica e non assorbiti dal
tratto repsiratorio o GI
Rispetto all’atropina, effetto inibitorio
minimo sulla clearance mucocilare
In pazienti asmatici broncodilatazione meno efficace rispetto a beta2agonisti – utilizzati come broncodilatatori aggiuntivi in soggetti non
controllati in terapia con LABA
In pazienti con BPCO, possono essere efficaci quanto o piu’ dei LABA
Utili quando paziente (anziano) intollerante a beta2-agonisti
Antagonisti competitivi muscarinici
M1-M5
M1, M3
Con ipratropio broncodil. 0.5-1 h dopo
som. – effetti per 6-8 h (3-4 volte/die)
Tiotropio ha lunga durata d’azione (1
volta/die)
Disponibili form. ipatropio/salbutamolo
per BPCO
Effetti collaterali
Generalmente ben tollerati (rari effetti sistemici
in
considerazione
del
loro
modesto
assorbimento)
• Secchezza delle fauci (+ comuni)
• Gusto amaro (ipatropio; riduce compliance)
• Se nebulizzato, l’ipratropio
precipitare il glaucoma
• Broncocostrizione
ipratroprio
puo’
paradossa
far
con
Teofillina ampiamente
LABA e ICS
sostituita
da
Vari meccanismi d’azione
Per os (aminofillina, una
preparazione
di
teofillina
idrosolubile, per via e.v.)
• Inibizione delle PDE
• Antagonismo dei recettori dell’adenosina
(che
causa
broncocostrizione
promuovendo la liberazione di H e LT)
• Liberazione di IL-10
antinfiammatori)
(che
ha
effetti
• Effetti su trascrizione genica (previene
traslocazione nucleare di NF-kB; attiva
istone deacetilasi)
• Effetti sull’apoptosi (la favorisce per
neutrofili, linfociti T e mastociti)
Nota:
Oltre alla broncodilatazione la teofillina aumenta la
contrattilita’
della
muscolatura
respiratoria
(diaframma e muscoli respiratori) e la clearance
mucociliare – utili nel trattamento della BPCO
Teofillina ampiamente
LABA e ICS
sostituita
da
Vari meccanismi d’azione
Intervallo terapeutico Cp 5-15 mg/l;
variabilita’ parametri farmacocinetici
(clearance) e dosi efficaci tra individui
In
pazienti
non
adeguatamente
controllati con beta-agonista o con
corticosteroidi,
utile
aggiungere
teofillina
Teofillina molto piu’ economica di LABA
Effetti collaterali (Cp > 15 mg/l): nausea, vomito, vasodilatazione
(vampate, cefalea, ipotensione), stimolazione eccessiva cardiaca
(aritmie) o del SNC (irrequietezza, insonnia, tremori, convulsioni)
Effetti collaterali: anche aumentata secrezione acida e diuresi
L’introduzione di ICS al posto di
corticosteroidi per os ha migliorato di
molto la terapia dell’asma cronico
(persistente)
ICS raccomandati come terapia di prima
linea in tutti I pazienti asmatici con asma
persistente – Cort. Somm. Per via e.v. se
funzione polmonare e’ < 30%
Meno efficaci nella BPCO (da usare solo
in pazienti con patologia grave)
Effetti dei corticosteroidi sulle cellule infiammatorie e
strutturali delle vie aeree
Glucocorticoidi: tossicita’
Complicanze da sospensione rapida (insufficienza surrenalica
acuta) – recupero puo’ richiedere mesi
Ipertensione, ritensione di fluidi, fragilita’ capillare
Alterazioni metaboliche (glucosio, trigliceridi), cataratta
Nota
Aumento suscettibilita’ alle infezioni
Miopatia
Questi effetti sono associati all’uso sistemico di
steroidi, e non si osservano normalmente con
terapia aerosolica
Ritardo della crescita nel bambino
Modificazioni comportamentali
Osteoporosi
Disfonia, candidosi (per via inalat.)
Sindrome di Cushing
Ulcera peptica
Glucocorticoidi
I glucocorticoidi sono principalmente usati:
• nella terapia sostitutiva dell’insufficienza
primitiva (malattia di Addison) e secondaria
corticosurrenalica
• nel trattamento delle condizioni infiammatorie
• nella gestione clinica delle allergie
• nella terapia di condizioni neoplastiche (es. mielomi, linfomi,
leucemie linfocitiche)
• in alcuni regimi antiemetici durante chemioterapia
Glucocorticoidi e induzione
della maturità polmonare fetale
la somministrazione di corticosteroidi a donne a rischio di parto
pretermine comporta un minor rischio di sviluppare distress
respiratorio (RDS), e anche una considerevole riduzione di altre
complicanze legate alla prematurità (es. mortalità fetale e neonatale,
emorragie cerebro ventricolari, infezioni sistemiche, ammissione in
unità di terapia intensiva neonatale).
http://www.farmaciegravidanza.gov.it/
Glucocorticoidi e induzione
della maturità polmonare fetale
Glucocorticoidi e induzione
della maturità polmonare fetale
La profilassi corticosteroidea viene effettuata secondo i seguenti
regimi:
1. Betametasone 12 mg intramuscolare, 2 dosi a distanza di 24 ore
2. Desametasone 6 mg intramuscolare 4 dosi a distanza di 12 ore.
La profilassi prenatale con un singolo ciclo di corticosteroidi non
sembra essere associato con effetti avversi a breve termine né
materni, né neonatali
http://www.farmaciegravidanza.gov.it/
Glucocorticoidi e induzione
della maturità polmonare fetale
la somministrazione di corticosteroidi a donne a rischio di parto
pretermine comporta un minor rischio di sviluppare distress
respiratorio (RDS), e anche una considerevole riduzione di altre
complicanze legate alla prematurità (es. mortalità fetale e neonatale,
emorragie cerebro ventricolari, infezioni sistemiche, ammissione in
unità di terapia intensiva neonatale).
La massima efficacia del trattamento si ottiene se il parto avviene da
24 h a 7 gg dopo la seconda dose di betametasone (riduzione della
mortalità fetale anche se il parto avviene prima delle 24 h dalla prima
dose). Non sono evidenti invece gli stessi effetti se il parto avviene
oltre i sette giorni dopo la fine del ciclo di corticosteroidi.
E’ opportuno quindi valutare la possibilità di eseguire terapia
tocolitica al fine di posticipare il parto per il tempo necessario ad
eseguire l’intero ciclo di cortisonici.
http://www.farmaciegravidanza.gov.it/
I
leucotrieni
prodotti
svolgono
un
ruolo
importante nello sviluppo
e mantenimento delle
risposte infiammatorie
La
5-lipossigenasi
inibita dallo zileuton
e’
Prodotto principalmente
dai neutrofili
Induce
adesione,
chemiotassi, liberazione
di granuli lisosomiali
Leucotrieni
sulfidopeptidici
(cistenil leucotrieni; cys-LT)
Potenti sostanze costrittrici la
muscolatura liscia vascolare
e bronchiale
Modulano
produzione
di
muco, permeabilita’ vascolare
e reattivita’ bronchiale (az.
proinfiammatoria)
Zafirlukast e montelukast
sono antagonisti dei recettori
di questi leucotrieni
Effetti dei cistenil-leucotrieni nelle vie aeree e loro
inibizione da parte degli antileucotrieni
Gli antileucotrieni sono indicati
come terapia aggiuntiva in pazienti
con asma lieve-moderata non ben
controllati con ICS – beneficio
modesto e minore di aggiunta
LABA
Attivi per s.o.
Gli antileucotrieni sono
efficaci nel prevenire asma
da esercizio fisico – attivita’
simile a LABA
Effetti collaterali:
•disfunzione epatica (rara)
•Sindrome di Churg-Strauss (rara vasculite
che puo’ interessare cuore, nervi periferici e
rene) - no con zileuton
Gli
antileucotrieni
non
sembrano
di
alcun
beneficio in pazienti con
asma
severo
non
controllato da ICS e LABA
Gli antileucotrieni non sembrano di
alcun beneficio in pazienti con BPCO
Anticorpo
monoclonale
anti
IgE
(tipicamente
aumentate
nell’asma
allergico) – costoso (il costo annuale del
trattamento nel range di migliaia –
decine di migliaia di euro)
Anticorpo
monoclonale
anti
IgE
(tipicamente
aumentate
nell’asma
allergico) – costoso (il costo annuale del
trattamento nel range di migliaia –
decine di migliaia di euro)
Indicato nel trattamento aggiuntivo di
pazienti con asma severo (di accertata
natura IgE mediata) non adeguatamente
controllati da corticosteroidi
Somministrato per
ogni 2-4 settimane
via
sottocutanea
Potrebbe non essere utile nel caso di concomitante dermatite atopica
(elevati livelli di IgE circolanti)
Effetti collaterali: dolore al sito di iniezione, reazioni allergiche vs
anticorpo (raramente risposta anafilattica)
Classificazione e trattamento dell’asma
* 80% o piu’ della funzione prevista
In tutti i pazienti asmatici, il sollievo rapido dei sintomi viene ottenuto
con un agonista beta2 a breve durata d’azione, assunto al bisogno
Trattamento della BPCO stabile
FEV1 (Forced Expiratory Volume in the first second) = volume espirato forzato nel primo
secondo
Ipertensione polmonare arteriosa (PAH)
Spesso causata da proliferazione vascolare e rimodellamento delle
piccole arterie polmonari – aumento resistenze vascolari polmonari
Ipertensione polmonare arteriosa (PAH)
Spesso causata da proliferazione vascolare e rimodellamento delle
piccole arterie polmonari – aumento resistenze vascolari polmonari
Vasodilatatori sono il caposaldo della PAH
Prostaciclina (PGI2)
Per via e.v. infusione continua con pompa di infusione
Costosa e sconveniente
E. collaterali comuni: mal di testa, arrossamento cutaneo, diarrea, dolore
mandibolare
Sintetizzati analoghi stabili di PGI2
Treprostinil per via s.c. (infusione continua) o inalazione
Iloprost per via inalatoria (6-9 somministrazioni/die)
Ipertensione polmonare arteriosa (PAH)
Spesso causata da proliferazione vascolare e rimodellamento delle
piccole arterie polmonari – aumento resistenze vascolari polmonari
Vasodilatatori sono il caposaldo della PAH
Prostaciclina (PGI2)
Antagonisti del recettore dell’endotelina
Bosentan
antagonista ETA (contrazione e proliferazione cellule muscolari lisce
vascolari) e ETB (liberazione NO e PGI2 da cellule endoteliali)
E. collaterali: alterazioni epatiche (monitoraggio), anemia, mal di testa,
edema periferico, congestione nasale, infertilita’; teratogeno
Ambrisentan
antagonista selettivo ETA – tuttavia simile efficacia clinica ed effetti
collaterali del bosentan
Ipertensione polmonare arteriosa (PAH)
Spesso causata da proliferazione vascolare e rimodellamento delle
piccole arterie polmonari – aumento resistenze vascolari polmonari
Vasodilatatori sono il caposaldo della PAH
Prostaciclina (PGI2)
Antagonisti del recettore dell’endotelina
Inibitori PDE5
Sildenafil, taladafil
Riducono resistenze vascolari polmonari e migliora tolleranza a esercizio
fisico in pazienti con PAH
Per sildenafil, dosi inferiori rispetto a quelle per disfunzione erettile
Taladafil possiede una durata d’azione superiore (somminis. 1 volta/die)
E. collaterali: mal di testa, arrossamenti cutanei, disturbi visivi
Ipertensione polmonare arteriosa (PAH)