SELENIO O S Se - Macroarea di Scienze

SELENIO
1817 - scoperta dell’elemento
(da Selene dea greca della luna)
O
S
Se
stessa famiglia nella tavola periodica
configurazione elettronica esterna costituita da 6 elettroni
forma inorganica: selenuro (-2), selenito (+4), selenato (+6)
abbondanza nella crosta terrestre:
Selenio 4 ordini di grandezza inferiore rispetto allo zolfo
Uomo: Selenio 10-20 mg milligrammi
Zolfo 140 g
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1960 micronutriente essenziale della dieta
1973 Se nella GSH perossidasi
forma organica
selenometionina
selenocisteina - forma funzionale
COO–

+H
3N
–C–H

CH2SeH
21° amminoacido
codice 3 lettere Sec
codice 1 lettera U
- implicato in reazioni redox
- funziona da centro catalitico
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Se più acido dello S e S più acido dell’O
a pH fisiologico, il Se è ionizzato (pKa ~ 5,2)
Dipende dalla massa più grande:
la serina non viene considerato
un amminoacido dissociabile
SH della cisteina ha
un pKa ~ 8,5

3N – C – H

CH2OH
SeH della Sec ha
un pKa ~ 5,2
COO–
COO–
COO–
+H
Se > S > O

+H
3N – C – H

CH2SH

+H
3N
–C–H

CH2Se-
Miglior nucleofilo:
stesso enzime con Cys al posto di Sec  minore efficienza catalitica
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Sec nel sito attivo di enzimi redox
Glutatione perossidasi (GPx): azione antiossidante
Glutatione - GSH
γGlu-CysSH-Gly
NADPH
Via del
pentoso
fosfato
2H
GS-SG
glutatione
perossidasi (Se)
glutatione
reduttasi (FAD)
NADP+
H2O
2 GSH
H2O2
glutatione reduttasi eritrocitaria - valutazione stato nutrizionale B2
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GPx-1 citosolica
agisce su H2O2 e lipidi idroperossidi
eritrocitaria: ha una relazione lineare con la quantità di Se ed è usata quale
marcatore biochimico dello stato nutrizionale
GPx-2 gastrointestinale
con protezione dai perossidi lipidici alimentari,
importante antiox nel colon (difesa dal cancro del colon)
GPx-3 extracellulare
plasmatica, marcatore biochimico dello stato nutrizionale
tubuli renali
GPx-4 o PHGPx fosfolipide idroperossido
associata a membrane per idroperossidi di fosfolipidi, esteri del colesterolo e
lipoproteine (LDL)
efficace solo in presenza di vit E: sinergia fra le due attività antiossidanti
GPx-4 forma solubile negli spermatidi
spermatozoi: più alta concentrazione in Se di tutti i tessuti
diventa inattiva ed acquista un ruolo strutturale nella capsula mitocondriale
carenza altera la mobilità e può indurre sterilità
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Tioredossina reduttasi (TrxR)
Regolazione stato redox cellulare:
 Rigenera antiossidanti tramite NADPH
Vit C, Vit E : sinergia Se-TrxR - vit E nella prevenzione della perossidazione lipidica
 Tioredossina (proteina substrato specifico dell TrxR)
Importante riducente
dà gli equivalenti di riduzione alla ribonucleotide reduttasi per la sintesi del DNA
 Mantiene i fattori di trascrizione nello stato ridotto
Regola la trascrizione: espressione genica, vitalità, proliferazione cellulare
GSSG
Vit C
NADPH
NADP+
Tioredossina reduttasi
DHA
99%
GSH
NADP+
Trx
(ox)
Glutatione reduttasi
GSSG
NADPH
Trx
(rid)
Tioredossina (rid)
nucleo
6
iodiotironina 5’-deiodinasi
metabolismo degli ormoni tiroidei: tiroxina (T4)  triiodotironina (T3)
(INOLTRE nella tiroide: carenza di Se favorisce danno tissutale forse per alterazione TrxR e stress
ossidativo da H2O2 necessario per ossidazione ed incorporazione dello I-)
selenoproteina P plasmatica
sintetizzata principalmente da fegato
60% delle Se plasmatico (10 Se/proteina)
- trasporto del Se
- antiossidante a livello endoteliale
selenoproteina W
Nel muscolo cardiaco e scheletrico
ruolo non chiarito, antiossidante?
selenofosfato sintetasi: sintesi Se-proteine
Finora identificate 25 proteine a Se
sulla base dello screening del genoma contenente sequenza UGA ed
elemento SECIS le proteine a Se potrebbero essere oltre 50
Seleno Cysteine-Insertion-Sequence (SECIS) - particolare struttura a forcina che si trova
nella regione 3’ non codificata dell’mRNA
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RUOLO
attività antiossidante
protezione malattie cardiovascolari (ruolo GPx4)
funzione degli ormoni tiroidei
fertilità
anti-infertilità maschile
anticancro
prevenzione cancro della prostata, colon, polmoni
funzione immune
proliferazione e risposta linfociti T, protezione da infezione virale,
risposta infiammatoria
asma, artrite
Gp4x regola attività cicloossigenasi e lipossigenasi e sintesi
leucotrieni e PG
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CARENZA
 alterazione dell’ attività antiossidante
 alterazione della risposta immune
analogamente agli altri micronutrienti
 miopatia
 alterazione funzionalità ormoni tiroidei
carenza combinata di Se e iodio porta ad esaltazione reciproca dei danni
supplementazione in Se ma non in I peggiora la sitazione, con aumentata
utilizzo di T4 e aumentata richiesta di I
esempio di danno indotto dal ripristino di un solo nutriente e non
della intera dieta
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FONTI ALIMENTARI
SUOLOPIANTEANIMALIUOMO
La quantità presente negli alimenti dipende dalla ricchezza in Se del
terreno
cereali, grano: può variare tra <10 e > 80 µg/100 g
bassa in Europa, Est USA,
molto bassa nel nord-est Cina
cardiomiopatia endomica, sindrome di Keshan
dieta a base di grano
Assunzione: meno 11 µg/die;
1970: drastico programma di supplementazione
Strategie
• arricchimento suolo (Finlandia: aggiunto Se a fertilizzanti)
• fortificazione alimenti
• supplementi
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Stretti limiti tra tossicità e necessità
Eccesso nel suolo
- suolo arido selenifero dopo abbondante irrigazione
- acqua di scarico industriale
piante utili per disinquinare il terreno dal Se in eccesso:
convertito in forma volatile organica: dimetilselenuro
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PIANTE
Se metabolizzato come S
Assorbono selenato (compete con il solfato)
Incorporato come Se organico nella SeMet e Sec (piante sintetizzano Met e Cys)
Piante non accumulatrici di Se
incorporato via Se-cisteina e Se-metionina senza ruolo funzionale
Piante accumulatrici di Se
per evitare eccesso nelle proteine con danno funzionale, Se accumulato come
aa non proteico (metilSe-cisteina), oppure volatilizzato
le piante superiori non sembrano sintetizzare Se-proteine essenziali:
Cys al posto della Sec negli enzimi con identica funzione (Gpx)
Se essenziale per le piante? Ancora non risolto
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ANIMALI
SeMetionina
- assunta come tale
con la dieta dalle piante, animali alimentati con SeMet, supplemento (lievito
selenizzato)
a differenza della Sec, la SeMet non viene sintetizzata dal Se inorganico
- SeMet incorporata al posto della Met
gli enzimi non distinguono le due forme - non ha ruolo funzionale
- il Se della SeMet non diventa disponibile finchè la SeMet non viene
metabolizzata e si libera SeH–
- non è utilizzabile la via Se-Met Sec;
la Sec non viene incorporata ma metabolizzata a SeH-
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ALIMENTO
µg/100g
rognone, fegato
carni, pesce
cereali e derivati
latte e derivati
frutta e verdura
40-150
10-40
10-80
1-3
1-2
sotto forma di
sale inorganico: selenato (Se6+),
selenito (Se4+) (nei supplementi)
SeMet, Sec
più abbondante in grano, legumi, soia, lievito arricchito (supplementi)
metil-Secisteina
in piante che concentrano Se - aglio, cipolla, broccoli
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Sec - ruolo specifico e controllo omeostatico
I) Indipendentemente dalla forma di assunzione il Se per essere utilizzato
deve essere ridotto a selenuro (SeH-)
sale: riduzione GSH dipendente
Sec + Sec-liasi (enzima-PLP specifico che non scinde la Cys) SeH- + alanina
II) selenofosfato sintetasi (a sua volta selenoproteina) trasforma il selenuro
in selenofosfato
SeH- + ATP + H2O  HPO3Se2 - + Pi + AMP
O
- Se – P = O

OH
selenofosfato
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III)
biosintesi dei Se-enzimi
La selenocisteina viene formata nel corso della traduzione
seril-tRNASec

selenocisteina sintasi (enzima a PLP) + selenofosfato

selenocisteil-tRNASec
- Livello di Se regola il livello di selenofosfato e quindi il livello Sec-tRNASec
- Livello di Sec-tRNASec regola sintesi Se-proteine
IV)
mRNA: struttura a forcina denominata SECIS
Seleno Cysteine Insertion Sequence
a valle del codone UGA nella regione 3’ non tradotta
permette la distinzione tra UGA/Sec ed UGA/codone di stop
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isopentenil-adenosina in posizione 37 necessaria per la funzione è
presente nel Sec-tRNASec
Lancet marzo 2004
ipotesi: miopatia da statina legata alla mancata isopentenilazione del tRNASec
sulla base di alcune osservazioni
miopatia da statina simile a miopatia da carenza nutrizionale di Se
lovastina inibisce sintesi Se-proteine in cellule in coltura
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Proteine
Se-proteine
Selenito
(come Secisteina)
↓↑
↑
↓
Selenometionina
selenofosfato
GS-Se-SG
↓(transulfurazione)
↑
↓
selenocisteina → H2Se ← GS + SeH
↓
CH3SeH
↓
(CH3)2Se → respiro
↓
(CH3)3Se+ → urine
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Assorbimento
Non vi è controllo omeostatico per l’assorbimento del Se
Alta biodisponibilità in ogni forma
Selenito 80%
Selenato e SeMet 90%
Efficiente assorbimento anche dal cibo
Limitante non l’assorbimento ma la trasformazione in forma attiva
Escrezione
potrebbe essere importante per l’omeostasi
SeH- + S-adenosil metionina derivati metilati  urine
Alti livelli di Se o intossicazione da Se
DimetilSelenuro - volatile –
Eliminato con la respirazione - odore simile all’aglio “garlic breath
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Quantità totale
60% nel muscolo, fegato, sangue, rene
Adulto USA 13-20 mg
Minore in altri paesi (Cina, Nuova Zelanda,)
Concentrazione sierica dipendente dalla dieta
NHANES III (2000)
USA 19-30 anni 1,61 (M) e 1,57 (F) µmol/L (127 e 124 µg/L)
Francia, Italia 1,09 µmol/L
Cina 0,14-0,20 µmol/L
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Fabbisogno
Non facile da stabilire, si basa su parametri biochimici
RDA 1989 (FAO, WHO)
30-40 µg/die per la max attività GPx3
aggiungendo un 30% per sicurezza si ha
70 µg/die
55 µg/die
M adulto
F adulta
RDA 2000
55 µg/die per M e F
altri studi con bassa o alta supplementazione in Se ed attività GPx3
60 µg/die
70 µg/die
gravidanza
allattamento
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UK 1 µg Se/ kg peso corporeo
Se sierico = 1,2 µmo/L per la max attività della GSHPx1
Due livelli di gerarchia in carenza di Se
1. Cervello, sistema endocrino e sistema riproduttivo al top:
in carenza perdono poco Se
dopo somministrazione rapido accumulo
fegato e muscolo scheletrico ne perdono buona parte
2. gerarchia fra le proteine
attività GpX cala di più della Se-proteina P o della deiodinasi
attività GPx potrebbe non essere indice funzionale
(in genere raggiunta nei paesi europei)
non è nota la saturazione delle altre Se-proteine
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Supplementi
Per le proprietà antiossidanti e anticancro, in Usa la pubblica opinione
dà grande importanza al Se, presente in composti contenenti vitamine e
sali minerali.
Si usa selenio inorganico, in genere selenito, ma anche selenometionina
o lievito selenizzato.
In genere <100 µg per pillola, il Se totale <250 µg/die
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UL
400 µg/die
TOSSICITA’
L’ambito di valori entro i quali l’introito di Se è adeguato e non tossico
è molto stretto con un rapporto di 1/20 fra quantità richiesta e tossicità
Fino a 800 µg/die non vi è tossicità apparente.
Selenosi o tossicità cronica è associata a caduta dei capelli,
dermatite, irritabilità (intrito superiore a 1250 mg/die).
Avvelenamento da Se (rari casi - ingestione di grammi) disturbi
gastro-intestinali, neurologici, respiratori, infarto del miocardio, danno
renale.
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