Le tioredossina reduttasi

La Sec viene inserita nelle selenoproteine durante la sintesi
NON è un processo post-traduzionale
A
T
ATP
1. Legame della serina al Sec tRNA
tramite la Seril-tRNA sintasi (si forma
Seril-tRNA Sec)
2. Fosforilazione della serina tramite
chinasi specifica
3. Il fosfato viene rimpiazzato dal
selenuro (donatore il selenofosfato)
4. Si è formato il Selenocisteinil-tRNA
La selenofosfato sintetasi 2 ( una Se-proteina)
è importante per la regolazione dell’omeostasi del Se
Inserzione della Sec nella selenoproteina nascente
Una struttura a forcina detta SECIS (Seleno Cysteine Insertion Sequence)
presente al 3’UTR di mRNA delle selenoproteine
differenzia UGA/Sec ed UGA/codone di stop
•Nella struttura a forcina SECIS sono presenti
appaiamenti di basi non canonici (UAGU/UGAU)
che causano un ripiegamento >90°
•Sono necessari due fattori di allungamento
SBP2 = Secis Binding Protein 2
eEFsec=eukaryotic Elongation Factor for Sec
www.bioinformatica.upf.edu
Selenoproteine contenenti selenocisteina (Sec)
(circa 25 identificate)
A funzione nota le seguenti
•Le Glutatione perossidasi (GRx1-4) eliminazione di perossido
di idrogeno e perossidi organici (difesa antiossidante)
•Le tioredossina reduttasi (TRR 1, 2,3) riduzione di tioli proteici,
mantenimento dello stato redox intracellulare
•Le iodiotironina deiodinasi (DI 1, 2, 3) metabolismo ormoni
tiroidei
•La Selenoproteina P trasporto plasmatico del Se, antiossidante
•La Selenofosfato sintetasi (SPS2) formazione di Sec dalla
serina
Le glutatione perossidasi, enzimi antiossidanti
•GPx 1-3 sono proteine tetrameriche, hanno come substrato perossido di
idrogeno e perossidi organici
•GPx4 è monomerica, ha come substrato idroperossidi lipidici
•GPx-1 citosolica, tutte le cellule ed eritrociti, marcatore biochimico dello stato
nutrizionale del Se
•GPx-2 epitelio del tratto gastrointestinale, protezione dai perossidi alimentari, difesa dal
cancro colorettale
•GPx-3 extracellulare, plasmatica, marcatore biochimico dello stato nutrizionale
•GPx-4 o PHGPx (Phospholipid Hydroperoxide GPx) di membrana
•e LDL (azione sinergica con vit E), presente nello sperma e nei testicoli
Glutatione perossidasi
Il GSSG viene poi ridotto di nuovo a GSH
grazie all’azione dell’enzima flavinadipendente glutatione reduttasi
Meccanismo catalitico della glutatione perossidasi
H2O2 o
un idroperossido
organico
Tioredossina reduttasi (isoforme TRR 1, 2, 3)
TRR1 citosol e nucleo
TRR2 mitocondri
TRR3 nel testicolo
Sistema della tioredossina:
Tioredossina, NADPH, tioredossina reduttasi
•Rigenera antiossidanti (Vit C, GSH, Vit E)
(Contribuisce al mantenimento dello stato redox intracellulare)
•Modula lo stato redox di fattori di trascrizione
(NfkB, p53, AP1, recettore glucocorticoidi, che posseggono cisteine nel dominio di legame
al DNA)
(Regolazione dell’espressione genica, proliferazione cellulare, apoptosi)
•Riattiva la ribonucleotide reduttasi
(sintesi dei deossiribonucleotidi)
Tioredossina reduttasi
•Contiene FAD
•Contiene Se
•Utlizza la tioredossina come substrato
Tioredossina reduttasi
NADPH
Tioredossina reduttasi
NADP+
Tioredossina-S2
Tioredossina-(SH)2
Proteina bersaglio -(SH)2
Proteina bersaglio -S2
La tioredossina reduttasi
partecipa alla riattivazione della
ribonucleotide reduttasi
Nelson • Cox, I PRINCIPI DI BIOCHIMICA DI LEHNINGER 5/E, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2010
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Iodiotironina deiodinasi (DIO)
Enzimi di membrana (plasmatica e RE)
DIO1
converte T4 (3,5,3’,5’-tetraiodotironina) in T3 (3,3’,5triiodotironina), inattiva T3 e T4
tiroide, ipofisi, rene e fegato
DIO2
regola la concentrazione di T3
tiroide, cervello, grasso bruno e muscolo scheletrico
DIO3
inattiva la T3 e T4
cervello, pelle e tessuti fetali.
Il selenio è molto importante per la funzione della tiroide
•La tiroide riceve il selenio circolante in modo prioritario
•Esprime 12 proteine a Selenio (GpX; TRR; DIO etc.)
•Ha bisogno di un’efficiente difesa antiossidante, perché durante la sintesi degli
ormoni tiroidei, si produce H2O 2
•La supplementazione di selenio ha effetti positivi nella cura delle tiroiditi
autoimmuni
VALUTAZIONE DELLO STATO NUTRIZIONALE PER IL SELENIO
•Dosaggio dell’attività enzimatica GPx eritrocitaria
•Dosaggio del selenio nel plasma
•Livelli di selenio escreto nelle urine
•Livello nelle unghie e capelli (poco affidabile, possibile contaminazione)
Malattie da carenza di Selenio
Interessano l’adolescenza e le donne in età fertile
Malattia di Keshan (tipica della regione di Keshan, Cina)
Cardiopatia, dovuta ad aumentata virulenza del virus Coxsackie (CVB3)
Malattia di Kashin-Beck (tipica del Tibet, Cina Settentrionale)
Osteoartrite deformante, concomitante a carenza di iodio ed esposizione a
micotossine che producono ROS
Cretinismo accompagnato da ingrossamento della tiroide (Zaire)
contemporanea a carenza di iodio e selenio
Dolori e debolezza muscolare
descritta in pazienti in nutrizione parenterale
Alcuni tipi di cancro (es. alla prostata) sembrano associati a carenza
cronica di selenio
Tossicità da eccesso di Selenio
Per
•Eccessiva supplementazione
•Ingestione accidentale o deliberata di dosi elevate
•Introduzione abituale elevata con gli alimenti (poco probabile)
Sintomi
•Dermatite bollosa
•Distrofia delle unghie e dei capelli (eccessiva sostituzione di Se con S nella cheratina)
•> 0,9 mg/die
•Odore di aglio (dimetilselenuro) dalla pelle, sudore e alito
UL 0,5 mg/die
Gli acidi grassi essenziali (EFA)
“vitamina F”
Nomenclatura degli acidi grassi
il carbonio del carbossile in un acido grasso può essere
C (e allora il carbonio del metile è il C o C1)
o C1
Esempio: acido linoleico (18 atomi di carbonio con 2 insaturazioni)
Nel primo caso si chiama
18:2, -6 o n - (meno) 6: il primo doppio legame è sul C6 a partire dal metile
Nel secondo caso si chiama
18:2,  9, 12 : il primo doppio legame è sul C9 a partire dal carbossile (C1)
L’acido alfa-linoleico ed il linoleico possono essere sintetizzate SOLO
da organismi vegetali
•Il linoleico (LA) da piante di origine terrestre
•L’alfa-linolenico (ALA) da vegetali di origine acquatica
•Nell’uomo mancano le DESATURASI per introdurre i doppi legami specifici
omega-3 e omega-6


Negli alimenti gli omega-6 sono molto più abbondanti degli omega-3
Possiamo poi metabolizzarli a derivati come EPA , DHA, o AA
ALA: prodotto dalle piante, soprattutto
quelle acquatiche
Alimenti animali (Pesce, olio di pesce)
Lo possiamo sintetizzare a partire dall’ALA
Alimenti animali (Pesce, olio di pesce)
Lo possiamo sintetizzare a partire dall’ALA
LA: prodotto da piante terrestri
Lo possiamo sintetizzare
a partire dal linoleico