277-282 Attualità - Paris - Recenti Progressi in Medicina

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Attualità
Recenti Prog Med 2010; 101: 277-282
Farmacogenomica e chemioterapia: attuali conoscenze
Ida Paris1, Gian Carlo Antonini Cappellini2, Paola Malaguti1, Maria Bassanelli1, Paolo Marchetti1
Riassunto. Numerose varianti polimorfiche di geni deputati al metabolismo ed all’azione di farmaci antiblastici sono coinvolte nella tossicità ai chemioterapici. Alcuni chemioterapici sono utilizzati in oncologia in differenti schedule associative per la terapia di diversi istotipi tumorali; tra
di essi quello di comune uso per la terapia delle neoplasie
gastro-intestinali, testa/collo e mammella è il fluorouracile
(5-FU) che viene somministrato in setting adiuvante e metastatico. La capecitabina è un profarmaco, che dopo somministrazione orale, si trasforma in fluorouracile. Il cisplatino invece è utilizzato nella terapia delle neoplasie polmonari, genito-urinarie maschili e femminili, nel melanoma,
nelle neoplasie occulte e nei mesoteliomi. I taxani (paclitaxel, docetaxel) sono usati nei tumori polmonari, della mammella, genito-urinari, nei sarcomi e nei tumori testa/collo.
L’identificazione delle varianti polimorfiche dei geni coinvolti nel metabolismo e nel meccanismo d’azione degli antiblastici può essere importante nella scelta terapeutica per
il singolo paziente sia per evitare tossicità intollerabili sia
per la predizione della risposta al trattamento chemioterapico.
Summary. Pharmacogenomics and chemotherapy.
Genetic factors could alter drug metabolism and activity
and could predict drug toxicity and/or efficacy. Several
chemotherapy agents are administered in different schedules for the treatment of different cancer histotypes. The
most used drug in the treatment of gastro-intestinal, head
and neck and breast neoplasms is the 5-fluorouracil (5-FU).
Capecitabine is a prodrug of 5-FU. Cisplatin based
chemotherapy is administered in the treatment of lung,
genitourinary tract, head and neck, occult neoplasms,
mesothelioma and melanoma. Taxanes are used in lung,
breast, head and neck, genitourinary tract neoplasms and
sarcomas. Determination of polymorphisms in metabolizing enzymes before the administration of chemotherapy
could offer new strategies for optimizing the treatment of
individual patients.
Parole chiave. Diidropirimidina deidrogenasi, espressione
di ERCC1 nei tumori polmonari, MTHFR, polimorfismi della
timidilato sintasi, tossicità da 5-fluorouracile, tossicità da irinotecan taxani e molecole transporter, UGT1A1.
Key words. 5-fluorouracil toxicity, dihydropyrimidine dehydrogenase, ERCC1 expression in non small cell lung cancer,
irinotecan toxicity, MTHFR, taxanes and drug transporters,
thymidylate synthase gene polymorphisms, UGT1A1.
Farmacogenomica
zionali omogenei, ma in alcune regioni i danni ed
i costi dovuti ad effetti collaterali indesiderati sono significativi. La farmacogenetica, cioè lo studio delle variabilità genetiche che influiscono sulla risposta ai farmaci, può mettere in evidenza le
differenze genetiche degli enzimi coinvolti nel
metabolismo di molti farmaci prevedendo in parte la loro potenziale tossicità e/o efficacia. Quindi la conoscenza del loro metabolismo e delle differenze geniche dei componenti che lo regolano
rappresentano il primo passo verso un ideale
trattamento farmacologico individuale.
Storicamente la prima osservazione farmacogenetica risale al 1950 quando fu descritto, in alcuni
soggetti, un differente effetto miorilassante di dosi
simili di cloruro di suxametonio, con lento recupero del tono muscolare dopo chirurgia, dovuto a variazione genetica dell’enzima acetiltransferasi che
produceva un più lento catabolismo del farmaco3.
La variabilità individuale nelle risposte ai farmaci è dovuta a molteplici fattori che possiamo distinguere in: fisiologici: età, sesso, peso corporeo,
condizione fisica; patologici: malattie, livello di
funzionalità epatica o renale; ambientali: dieta,
alcool, tabacco, altri farmaci; genetici: polimorfismi genici.
Il problema delle reazioni avverse ai farmaci,
pur essendo di grande entità, è spesso sottovalutato: si calcola che in Europa queste producano il
7 % di tutti i ricoveri ospedalieri, mentre negli
Stati Uniti causano circa 106.000 morti e 2,2 milioni di eventi dannosi/anno. Il costo totale annuale per la comunità dei danni dovuti agli eventi avversi a farmaci, è stimato pari al costo totale di tutti i trattamenti farmacologici in atto nello stesso anno1,2. In Italia non esistono dati na1UOC
Oncologia Medica, Ospedale Sant’Andrea, II Facoltà di Medicina e Chirurgia, Sapienza Università di Roma;
Medica, IDI IRCCS, Roma.
Pervenuto il 15 marzo 2010.
2Oncologia
Recenti Progressi in Medicina, 101 (7-8), luglio-agosto 2010
Particolare significato si deve attribuire alla
tossicità/efficacia dei chemioterapici, i quali restano spesso l’unica alternativa nel trattamento
delle malattie neoplastiche. Lo scopo ultimo della
ricerca antitumorale è lo sviluppo di una chemioterapia che sia in grado di colpire specificamente
le cellule neoplastiche e non quelle sane. Le acquisizioni scientifiche dell’ultimo decennio hanno
aperto la strada a modi nuovi di affrontare questa
malattia e lo sviluppo di agenti citostatici che siano in grado di bloccare selettivamente processi
biochimici del ciclo cellulare caratteristici soltanto delle cellule tumorali rappresenterà probabilmente la sfida per il futuro; tuttavia i farmaci citotossici non selettivi rimarranno anche per l’immediato futuro largamente utilizzati in chemioterapia.
Al momento non esistono marcatori attendibili e facili da valutare per predire la tossicità e
l’efficacia dei trattamenti farmacologici delle
malattie neoplastiche. La farmacogenetica relativa ai farmaci chemioterapici offre oggi la possibilità di conoscere i polimorfismi funzionali di
enzimi coinvolti nel metabolismo delle sostanze
più usate in chemioterapia o in combinazione
con la radioterapia e rappresenta un mezzo attendibile e sempre più facile da usare per limitare gli effetti tossici e predire l’efficacia di uno
schema terapeutico prima dell’inizio del trattamento stesso. Abitualmente ancora oggi i chemioterapici sono dosati in base alla superficie
corporea del paziente che correla con il volume
ematico circolante e con la filtrazione glomerulare, ma non con la loro farmacocinetica. In pratica i pazienti neoplastici sono ancora trattati
con un approccio “trial-and-error”: si effettua in
genere il trattamento ed in caso di tossicità si
effettua una riduzione standard del dosaggio. In
breve, nonostante il genoma umano mostri una
elevata omologia tra individui della stessa specie (99 %), piccole variazioni sono presenti ed in
molti casi possono determinare una variazione
funzionale significativa delle specifiche sostanze codificate4. Le varianti alleliche, presenti in
>1% della popolazione sono dovute a sostituzioni
di singole basi, inserzioni e delezioni, ed a variazioni nel numero di “tandem repeats“ che sono la ripetizione di n volte di una coppia di basi
in un tratto di DNA. La variante più comune è
rappresentata dai Single Nucleotide Polimorphisms (SNPs), polimorfismi a nucleotidi singoli. Si calcola che esista una sostituzione di una
singola base ogni 1000 basi nell’intero genoma
umano; essi sono circa 10 milioni di cui più di 6
milioni sono già stati identificati. Ogni gene ha
circa 5-10 SNPs dei quali 1% può avere significato biologico perché questo è presente in regioni codificanti o regolatrici (gene promoters) del
gene: viene indicato come polimorfismo funzionale4. Oggi è possibile conoscere i polimorfismi
funzionali di enzimi coinvolti nel metabolismo
delle sostanze maggiormente usate in chemioterapia o in combinazione con la radioterapia.
5-fluorouracile e capecitabina:
metabolismo, varianti polimorfiche e tossicità
Tra i farmaci maggiormente utilizzati in oncologia ci sono gli analoghi delle diidropirimidine: 5fluorouracile (5-FU) e capecitabina (neoplasie gastrointestinali, mammella, testa-collo) e l’irinotecan (neoplasie del colon-retto). Il meccanismo
d´azione principale del 5-FU5 (figura 1) è generalmente attribuito al legame del suo metabolita 5FdUMP all’enzima timidilato sintasi (TS), che viene così bloccato con arresto della sintesi di timidina e quindi della replicazione del DNA. L’esposizione a 5-FU determina sia un blocco precoce in fase S per inibizione della sintesi di DNA, sia un’impossibilità a completare la fase G1 delle cellule per
inibizione della sintesi proteica. Il 5-FU può essere incorporato nel DNA sotto forma di FdUTP inducendo alterazioni della stabilità del DNA e sua
frammentazione.
Il catabolismo del 5-FU avviene in tutti i tessuti, ma principalmente nel fegato ad opera dell´enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD). Il prodotto principale dell’eliminazione metabolica è il
diidro-5-FU. Il metabolismo epatico del 5-FU (figura 2), che rappresenta la principale via di eliminazione del farmaco (circa 80% della dose), è in larga misura responsabile dell´emivita molto breve di
questo antimetabolita nel sangue (circa 10 min)6.
Uri
din
278
ilasi
for
f- os
5-FU
Uridina
chinasi
Fosforibosiltransferasi
5-FU
FUMP
Timidina
fosforilasi
5-FUDP
5-FUdR
Timidina
chinasi
5-FdUMP
Figura 1. Vie metaboliche di attivazione del 5-FU
5-FU
(15-20%)
(80%)
Eliminazione
urinaria
Catabolismo
epatico
Diidro-5-FU
CO2, urea,
F-β alanina
Figura 2. Via di eliminazione del 5-FU
5-FUTP
I. Paris et al.: Farmacogenomica e chemioterapia: attuali conoscenze
Nonostante il ruolo predominante del fegato nel catabolismo del 5-FU, l’ubiquitarietà dell’enzima responsabile della formazione di diidro-5-FU spiega
perché la presenza di diminuita funzione epatica
non comporti di necessità la riduzione della dose
del farmaco. La tossicità indotta dal 5-FU copre un
ampio spettro di manifestazioni cliniche, anche se
la leucopenia, la piastrinopenia e l’anemia sono gli
effetti tossici che più frequentemente comportano
una riduzione della dose. Il nadir dei leucociti interviene tra il 7° e il 14° giorno della somministrazione7. Le manifestazioni tossiche più comuni, tuttavia, sono a livello gastroenterico con comparsa di
nausea, vomito, anoressia, stomatite e diarrea. Il
5-FU induce inoltre tossicità dermatologica con
possibilità di alopecia, dermatite e iperpigmentazione cutanea. La secrezione lacrimale del farmaco
spiega la comparsa di congiuntivite ed ectropion sino alla possibile, ma rara, stenosi postinfiammatoria dei dotti lacrimali nei pazienti trattati cronicamente. Fra le tossicità rare è opportuno ricordare
che la somministrazione di 5-FU induce occasionalmente dolore precordiale. Infine, la facilità d’accesso del 5-FU nel SNC è stata messa in relazione
al fatto che nel 2% circa dei pazienti è possibile osservare la comparsa di segni neurotossici acuti come sonnolenza, atassia e disfunzioni piramidali7.
La capecitabina (N-[1-(5-deossi-beta-D-ribofuranosil)-5-fluoro-1,2-diidro-2-osso-4-pirimidinil]-npentilcarbamato) è una fluoropirimidina orale che è stata sviluppata con l´obiettivo di
ridurre le tossicità del 5-FU e di aumentarne la
selettività antitumorale attraverso l’impiego di un
profarmaco che viene attivato preferenzialmente
nella sede tumorale. Dopo somministrazione orale, la capecitabina viene assorbita immodificata
dalla mucosa intestinale e convertita enzimaticamente a 5-deossi-5-fluorocitidina (5’-DFCR) a opera della carbossilesterasi epatica. A sua volta la 5’DFCR viene convertita in 5-deossi-5-fluoridina (5’DFUR) da parte della citidina deaminasi, enzima
presente sia a livello epatico sia nel tessuto tumorale. All’interno del tumore si ha poi la trasformazione metabolica finale della 5’-DFUR in 5-FU per
intervento della timidina fosforilasi (o pirimidina
nucleoside fosforilasi), enzima significativamente
più attivo nella sede tumorale che nel tessuto sano adiacente. La capecitabina non presenta attività citotossica intrinseca e diviene attiva solo dopo conversione metabolica in 5-FU6 . La concentrazione plasmatica del profarmaco e dei suoi metaboliti raggiunge il picco entro 90-120 minuti
dall´assunzione. Successivamente le concentrazioni diminuiscono con un´emivita variabile tra
0,6 e 1 ora. La biodisponibilità del farmaco è quasi del 100%, con circa 70% della dose somministrata ritrovata nelle urine sotto forma di metaboliti inattivi. La concentrazione farmacologica
nel tempo (AUC) del 5-FU, il più importante metabolita della capecitabina, aumenta in modo dose-dipendente. Studi di farmacocinetica nell´uomo
hanno mostrato come la somministrazione continua di capecitabina determini livelli plasmatici di
5’-DFUR 20 volte superiori a quelli ottenibili con
5-FU somministrato in modo continuo e 12 volte
superiori a quelli raggiunti in caso di somministrazione intermittente. Alterazioni lievi-moderate della funzionalità epatica non alterano in maniera clinicamente significativa i livelli plasmatici del composto primitivo e dei suoi metaboliti 5’DFUR e 5-FU. Per i pazienti con insufficienza renale importante, creatinina clearance inferiore a
30 mL/min, la capecitabina è controindicata. La
capecitabina è generalmente ben tollerata: la
maggior parte degli effetti collaterali è di grado
lieve-moderato (grado 1 o 2 scala NCI-CTC), con
tossicità di grado 3 o 4 nel 3% dei pazienti2-6. Le
tossicità dose-limitanti della capecitabina sono la
tossicità gastrointestinale e quella cutanea; il quadro della sindrome mani-piedi è riportato in circa
il 50% dei casi trattati e si manifesta come grado
3 nel 10-15% dei casi. La tossicità gastrointestinale con vomito e stomatite, generalmente di lieve entità, è riportata in meno del 20% dei soggetti. Diarrea si è osservata in circa il 40-45% dei casi, di grado 3 o 4 nel 10% dei soggetti. La tossicità
midollare è occasionale: neutropenia di grado 3 o
4 è riportata nel 3% dei casi; meno frequenti sono
anemia o piastrinopenia di grado 3 o 49,10.
La comprensione del meccanismo d’azione e del
pathway catabolico del 5-FU rappresenta lo step
fondamentale per sviluppare nuove strategie di
trattamento. Poiché il 70-80% del 5-FU somministrato è degradato in vivo dalla diidropirimidina
deidrogenasi (DPD), la rilevazione dell’attività
della DPD stessa è un fondamentale indicatore
delle capacità dell’individuo di degradare il farmaco. Numerosi studi svolti su pazienti neoplastici hanno documentato sia un deficit completo
della DPD con tossicità grave e inattesa da 5-FU,
trasmesso come carattere autosomico recessivo,
sia la parziale attività della DPD con sviluppo di
tossicità di vario grado dopo l’infusione del 5-FU.
Recentemente è stato scoperto che il gene codificante per la DPD (il gene DPYD) è altamente polimorfico: sono state infatti identificate numerose
varianti alleliche, la cui frequenza può variare significativamente in base al gruppo etnico considerato. In particolare, esistono varianti che producono una proteina in forma troncata, con attività enzimatica notevolmente ridotta11. Tuttavia, tali varianti sono relativamente poco frequenti, e
quindi scarsamente correlabili con i frequenti episodi di tossicità da 5-FU (tabella 1 a pagina seguente). Molto più predittivi di tossicità e più frequenti sono i polimorfismi nella regione promoter
del gene TYMS che codifica per la timidilato sintasi (TS). Tale enzima regola la sintesi de novo del
DNA, è il bersaglio della 5-fluorodesossiuridina
monofosfato, il metabolita attivo del 5- fluorouracile, ed il suo livello di espressione rappresenta il
determinante molecolare più importante dell’efficacia clinica di questo farmaco. Vari polimorfismi
del promotore di TS influenzano l’efficienza di trascrizione del gene e conseguentemente i livelli di
espressione di mRNA e proteina TS.
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Recenti Progressi in Medicina, 101 (7-8), luglio-agosto 2010
Tabella 1. Varianti del gene DPYD si associano a rischio di tossicità severa di 7 volte superiore
(± 60%).
Pazienti
(non selez.)
Tossicità
globale G3/4
DPYD
e tossicità G3/4
DPYD e rischio
di tossicità G3/4
Morel11
n = 487
9%
60%
7 volte
Schwab13
n = 683
16%
50%
3 volte
Studio
aumento della concentrazione e stabilità del complesso
formato da 5-FU e 5,10-metileneTHF con un blocco della sintesi del DNA ed un’aumentata sensibilità al farmaco e della sua citotossicità15.
Ed è stato dimostrato che il genotipo TS ha un
Irinotecan: metabolismo, varianti polimorfiche
e tossicità
ruolo predittivo dei livelli di espressione del suo
prodotto nel tessuto tumorale e conseguentemente della risposta al trattamento con fluoropirimiPolimorfismi di geni potenziali nel determinismo
dine. Il primo di questi polimorfismi, situato a lidi un alto rischio di tossicità sono stati studiati anvello della regione enhancer del promotore del geche per l’irinotecan. L’irinotecan è un farmaco inne TS (locus cromosomico 18p11.32), è rappresentrodotto nei primi anni ’90 nella terapia di diverse
tato dalla variazione nel numero di ripetizioni di
neoplasie, ma attualmente è utilizzato principaluna sequenza di 28 paia di basi. Pazienti omozimente nel trattamento dei tumori colo-rettali. È un
goti per la variante caratterizzata da 3 sequenze
analogo semisintetico dell’alcaloide citotossico camripetute TSER*3 (TSER*3/*3) tendono ad avere
ptotecina, ottenuto dalla pianta orientale Camptotheca acuminata. Inibisce la topoisomerasi I, deteruna minore probabilità di risposta al trattamento
minando rotture nella doppia elica di DNA con apopcon 5-fluorouracile rispetto a pazienti omozigoti
tosi. L’irinotecan è un profarmaco che viene converper la variante con 2 sequenze ripetute TSER*2
tito nel suo metabolita attivo SN38 da enzimi chia(TSER*2/*2) o eterozigoti (TSER*2/*3)12,13. Inolmati carbossilesterasi. Lo SN38 viene inattivato in
tre, i pazienti omozigoti TSER*3/*3 risultano aveforma di glicuronide a livello epatico (SN38G) dalla
re, in seguito al trattamento con 5-FU, un benefiuridinadifosfatoglucuronosyltransferasi (UGT) 1A1
cio inferiore in termini di sopravvivenza rispetto a
e 1A9 e così viene escreto a livello biliare. I geni
pazienti portatori dell’allele TSER*2. Questi dati
UGT fanno parte di una superfamiglia enzimatica
mostrano che il polimorfismo a livello del promomicrosomiale e sono localizzati nel reticolo endoplatore per il gene TS può influenzare sia la risposta
smico degli epatociti, determinano l’aggiunta covadel tumore al trattamento chemioterapico basato
lente di acido glicuronico con una facilitazione delsu 5-FU, sia la sopravvivenza14. Il secondo è, inl’escrezione biliare. L’enzima principalmente revece, un polimorfismo a singolo nucleotide rapsponsabile della glicuronazione è l’UGT1A1 che prepresentato dalla transizione G C a livello del dosenta più di 30 varianti genetiche. Tali varianti sodicesimo nucleotide della seconda sequenza ripeno caratterizzate da un numero variabile di ripetituta nell’allele TSER*3 che può abolire l’aumento
zioni di una coppia di basi (TA), localizzate nella zodell’efficienza trascrizionale indotto da questa vana prossimale del promotore. Minore è il numero di
riante. È stato inoltre descritto un terzo polimorripetizioni maggiore è l’attività trascrizionale del gefismo rappresentato dalla delezione di 6 paia di
ne. Una bassa attività dell’enzima è stata evidenbasi a partire dal nucleotide 1494 della 3’UTR che
ziata nella sindrome di Gilbert, in cui sono stati viè associato ad instabilità e a diminuiti livelli di
ste 7 ripetizioni di TA; tale isoforma è classificata
mRNA del gene TS a livello tumorale, la cui rilecome UGT1A1*28. La frequenza di tali ripetizioni
vanza clinica deve ancora essere confermata (tanella popolazione varia con la etnia: nei caucasici la
bella 2).
frequenza dell’omozigosi per il UGT1A1*28 è del
Metilenetetraidrofolato-reduttasi (MTHFR):
10%, mentre l’eterozigosi è del 40%16. Numerosi stuquesto enzima catalizza la conversione del 5,10-metilenetetraidrofolato in 5-metilTHF necessario neldi hanno evidenziato la correlazione tra genotipo
la sintesi del DNA e nel mantenimento del pool dei
UGT1A1*28 e tossicità da irinotecan, come neutronucleotidi. È necessario per la metilazione della
penia G3-4 e diarrea17-20 . Uno studio pubblicato nel
omocisteina in metionina: infatti la sua ridotta at2004 ha dimostrato come in caso di omozigosi TA 7/7
tività è associata ad accumulo di omocisteina circoci sia un rischio aumentato di circa 9,3 volte di neulante. Inoltre, è importante per il mantenimento di
tropenia G421. Un precedente studio di fase I ha diun corretto pattern di metilazione del DNA (l’ipomostrato una correlazione inversa tra glucuronidametilazione del DNA può condurre ad attivazione di
zione dell’SN38 e diarrea22.
proto-oncogeni). Il polimorfismo 677C>T determina una
ridotta funzione della redutTabella 2. Il polimorfismo 2R/2R conferisce un incrementato rischio di eventi avversi di 1,4 (22%).
tasi. La diminuzione della
funzionalità della MTHFR
Studio
Pazienti
Tossicità
TYMS
TYMS e rischio
causa un aumento della con(non selez.)
globale G3/4
e tossicità G3/4 di tossicità G3/4
centrazione di 5,10-methyleSchwab13
n = 683
16%
22%
1,4 volte
neTHF e di conseguenza un
I. Paris et al.: Farmacogenomica e chemioterapia: attuali conoscenze
Valutando tutti gli studi pubblicati, si evidenzia che il 50% dei pazienti con varianti polimorfiche dell’UGT1 presenta tossicità grave. Per tale
motivo, negli USA, la FDA ha approvato nell’agosto del 2005 il test molecolare per genotipizzare
UGT prima di iniziare uno schema di trattamento
con irinotecan.
Cisplatino e polimorfismi di ERCC1
Il cisplatino è il farmaco utilizzato nel trattamento dei tumori polmonari: sia come adiuvante
sia nella malattia metastatica. Numerosi studi
pubblicati hanno evidenziato come alcune varianti polimorfiche di determinati geni possono essere
associate ad una prognosi peggiore con riduzione
della sopravvivenza, nonostante un corretto trattamento. Una recente metanalisi23 ha dimostrato
come il beneficio della chemioterapia adiuvante in
termini di sopravvivenza a 5 anni sia solo del 4,2%.
Anche se il beneficio che deriva dal trattamento varia con lo stadio di malattia ed è significativo solo
in pazienti totalmente resecati allo stadio II e III di
malattia, trattati con chemioterapia a base di cisplatino. Tuttavia, non essendo ancora chiaro quale sia la tipologia di pazienti nei quali è vantaggioso usare il cisplatino come adiuvante, ad oggi numerosi pazienti ricevono un trattamento molto tossico con pochi benefici. Molti biomarker sono stati
esaminati all’interno di studi clinici allo scopo di
trovare fattori predittivi di risposta che possano
orientare i clinici sul tipo di chemioterapico da
somministrare.
L’associazione tra espressione di mRNA di
ERCC1 e risposta al trattamento con cisplatino è
stata riportata in diversi studi riguardanti le neoplasie del colon-retto, gastriche e polmonari. Il sottostudio biologico dello IALT (IALT Bio24) ha dimostrato che la terapia adiuvante con cisplatino ha
prolungato significativamente la sopravvivenza nei
pazienti con ERCC1 negativo (HR: 0,65), ma non
nei casi ERCC1 positivi (HR: 1,14). Lo studio di
Lord et al.25, effettuato su pazienti con stadio avanzato di malattia (stadio IIIB-IV), ha mostrato che
una bassa espressione di ERCC1 è associata ad un
miglioramento significativo della sopravvivenza
(p=0,005) in pazienti trattati con cisplatino e gemcitabina. Un recente lavoro di Cobo et al., condotto
su pazienti allo stadio IV di malattia, ha confermato che i livelli di mRNA dell’ERCC1 predicono la risposta al trattamento con cisplatino nei pazienti
metastatici26. In un recente studio27 (TAT 2009), la
mutazione omozigote del codone T19007C del gene
ERCC1, sebbene in un numero ridotto di pazienti,
è correlata con la resistenza al trattamento con il cisplatino e con una prognosi sfavorevole, in termini
di sopravvivenza libera da progressione (PFS). La
mutazione omozigote del codone T19007C del gene
ERCC1 può rappresentare quindi un fattore indipendente di PFS in pazienti affetti da tumori polmonari non a piccole cellule, trattati con terapie
contenenti il platino.
XRCC1 è un altro gene la cui variante polimorfica 194Arg/Trp è associata a risposta al trattamento chemioterapico con cisplatino e potrebbe in
futuro essere un marker predittivo di risposta al
trattamento nei pazienti in stadio avanzato di malattia28. La variante polimorfica del gene GSTP1
(105Val/105Val) sembra predire una alta risposta
al trattamento chemioterapico a base di oxaliplatino con un incremento della sopravvivenza nei pazienti affetti da neoplasia avanzata del colon29.
Taxani: chemioresistenza e tossicità
La chemioresistenza ai taxani dovuta alla overespressione dei geni ABC-transporter (come
l’MDR-1) è un fattore importante di mancata risposta a chemioterapia per incremento della tossicità legata ad una più lunga esposizione al farmaco per bassa escrezione dello stesso (Ross DD,
2010). Difatti, l’overespressione di P-gp1/ABCB1 è
associata a prognosi infausta in diversi tipi di neoplasie. Inoltre, l’efficienza catalitica di enzimi come
i citocromi p450 (3A4, 3A5, 2C8), che di norma dovrebbe permettere un elevato metabolismo microsomiale epatico dei taxani, in caso di alterazioni
polimorfiche può determinarne un incremento plasmatico per mancato metabolismo e quindi un livello di tossicità non accettabile30.
Conclusioni
Attualmente, la mancata valutazione dei polimorfismi prima di iniziare un trattamento chemioterapico non impedisce il trattamento stesso,
ma in considerazione delle sempre maggiori conoscenze e della relativa semplicità di esecuzione, sarebbe importante una valutazione preliminare dei
polimorfismi inerenti i geni coinvolti nel metabolismo degli antiblastici, allo scopo di evitare tossicità severe che implicano un trattamento subottimale della malattia a causa della perdita dell’intensità di dose e della successiva riduzione della
stessa. Inoltre è importante sottolineare che una
tossicità inaccettabile determina non solo una alterazione importante della qualità di vita del paziente, ma anche un incremento dei costi sociali di
gestione della tossicità in ambiente ospedaliero.
Quindi, quello che potrebbe apparire un costo aggiuntivo nel trattamento chemioterapico si potrebbe tradurre in un guadagno, se consideriamo tutti
gli aspetti che possono essere coinvolti.
Bibliografia
1. Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998; 279:
1200-5.
2. Johnson JA, Bootman JL. Drug-related morbidity
and mortality. A cost-of-illness model. Arch Intern
Med 1995; 155: 1949-56.
281
282
Recenti Progressi in Medicina, 101 (7-8), luglio-agosto 2010
3. Ortega RA, Rodríguez G, Azocar R. Neuromuscular
blocking agents. Surgical intensive care medicine.
Heidelberg: Springer 2009.
4. Russel PJ. Genetics: a Mendelian approach. Benjamin Cummings 2006.
5. Bonadonna G, Robustelli Della Cuna G, Valagussa
P. Medicina oncologica. Milano: Masson 2007.
6. Longley DB, Harkin DP, Johnston PG. 5-fluorouracil: mechanisms of action and clinical strategies. Nat
Rev Cancer 2003; 3: 330-8.
7. Meta-Analysis Group. Toxicity of fluorouracil in patients with advanced colorectal cancer: effect of administration schedule and prognostic factors. J Clin
Oncol 1998; 16: 3537-41.
8. Goldberg RM, Tabah-Fisch I, Bleiberg H, de Gramont A, Tournigand C, Andre T, et al. Pooled analysis of safety and efficacy of oxaliplatin plus fluorouracil/leucovorin administered bimonthly in elderly
patients with colorectal cancer. J Clin Oncol 2006;
24: 4085-91.
9. Cassidy J, Twelves C, Van Cutsem E, Hoff P, Bajetta E, Boyer M, et al.; Capecitabine Colorectal Cancer
Study Group. First-line oral capecitabine therapy in
metastatic colorectal cancer: a favorable safety profile compared with intravenous 5-fluorouracil/leucovorin. Ann Oncol 2002; 13: 566-75.
10. Porschen R, Arkenau HT, Kubicka S, Greil R, Seufferlein T, Freier W, et al.; AIO Colorectal Study
Group. Phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil and leucovorin
plus oxaliplatin in metastatic colorectal cancer: a final report of the AIO Colorectal Study Group. J Clin
Oncol 2007; 25: 4217-23.
11. Morel A, Boisdron Celle-M, Fey L, Soulie P, Craipeau MC, Traore S, et al. Clinical relevance of different
dihydropyrimidine dehydrogenase gene single nucleotide polymorphisms on 5-fluorouracil tolerance.
Mol Cancer Ther 2006; 5: 2895-904.
12. Lecomte T, Ferraz JM, Zinzindohoué F, Loriot MA,
Tregouet DA, Landi B, et al. Thymidylate synthase
gene polymorphism predicts toxicity in colorectal
cancer patients receiving 5-fluorouracil-based chemotherapy. Clin Cancer Res 2004; 10: 5880-8.
13. Schwab M, Zanger UM, Marx C, Schaeffeler E, Klein
K, Dippon J, et al.; German 5-FU Toxicity Study
Group. Role of genetic and nongenetic factors for
fluorouracil treatment-related severe toxicity: a prospective clinical trial by the German 5-FU Toxicity
Study Group. J Clin Oncol 2008; 26: 2131-8.
14. Hitre E, Budai B, Adleff V, Czeglédi F, Horváth Z,
Gyergyay F, et al. Influence of thymidylate synthase gene polymorphisms on the survival of colorectal
cancer patients receiving adjuvant 5-fluorouracil.
Pharmacogenet Genomics 2005; 15: 723-30.
15. Gusella M, Frigo AC, Bolzonella C, Marinelli R, Barile C, Bononi A, et al. Predictors of survival and toxicity in patients on adjuvant therapy with 5-fluorouracil for colorectal cancer. Br J Cancer 2009; 100:
1549-57.
16. O’Dwyer PJ, Catalano RB. Uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 and irinotecan:
practical pharmacogenomics arrives in cancer therapy. J Clin Oncol 2006; 24: 4534-8.
17. Iyer L, Das S, Janisch L, Wen M, Ramírez J, Karrison T, et al. UGT1A1*28 polymorphism as a determinant of irinotecan disposition and toxicity. Pharmacogenomics J 2002; 2: 43-7.
18. McLeod HL, Parodi L, Sargent DJ, Marsh S, Green
E, Abreu P, et al. UGT1A1*28, toxicity and outcome
in advanced colorectal cancer: results from Trial
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
N9741. Am Ass Clin Oncol Annual Proceedings 2006;
Abstr18S: 3520.
Ando Y, Saka H, Ando M, et al. Polymorphisms of
UDP-glucuronosyltransferase gene and irinotecan
toxicity: a pharmacogenetic analysis. Cancer Res
2000; 60: 6921-6.
Fuchs CS, Moore MR, Harker G, et al. Phase III
comparison of two irinotecan dosing regimens in second-line therapy of metastatic colorectal cancer. J
Clin Oncol 2003; 21: 807-14.
Innocenti F, Undevia SD, Iyer L, Chen PX, Das S,
Kocherginsky M, et al. Genetic variants in the UDPglucuronosyltransferase 1A1 gene predict the risk of
severe neutropenia of irinotecan. J Clin Oncol 2004;
15: 1382-88.
Gupta E, Lestingi TM, Mick R, et al. Metabolic fate
of irinotecan in humans: correlation of glucuronidation with diarrhea. Cancer Res 1994; 54: 3723-5.
Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the
LACE Collaborative Group. J Clin Oncol 2008; 26:
3552-9.
Olaussen KA, Dunant A, Fouret P, Brambilla E, André F, Haddad V, et al.; IALT Bio Investigators. DNA
repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and
cisplatin-based adjuvant chemotherapy. N Engl J
Med 2006; 355: 983-91.
Lord RV, Brabender J, Gandara D, Alberola V,
Camps C, Domine M, et al. Low ERCC1 expression
correlates with prolonged survival after cisplatin
plus gemcitabine chemotherapy in non-small cell
lung cancer. Clin Cancer Res 2002; 8: 2286-91.
Cobo M, Isla D, Massuti B, et al. Customizing cisplatin based on quantitative excision repair crosscomplementing I mRNA expression: a phase III trial
in non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2007; 19:
2747-54.
Paris I, Antonini Cappellini G, Lauro S, Bassanelli
M, Malaguti P, Gentile G, et al. Gene polymorphisms
analysis by pyrosequencing in NSCLC patients treated with cisplatin-based chemotherapy. 7th International Symposium on targeted anticancer therapies
2009; poster F04.
Sun X, Li F, Sun N, Shukui Q, Baoan C, Jifeng F, et
al. Polymorphisms in XRCC1 and XPG and response to platinum-based chemotherapy in advanced
non-small cell lung cancer patients. Lung Cancer
2009; 65: 230-6.
Stoehlmacher J, Park DJ, Zhang W, Groshen S,
Tsao-Wei DD, Yu MC, et al. Association between glutathione S-transferase P1, T1, and M1 genetic polymorphism and survival of patients with metastatic
colorectal cancer. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 93642.
Zhang YY, Liu Y, Zhang JW, Ge GB, Wang LM, Sun
J, et al. Characterization of human cytochrome P450
isoforms involved in the metabolism of 7-epipaclitaxel. Xenobiotica 2009; 39: 283-92.
Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Ida Paris
Ospedale Sant’Andrea
Oncologia Medica
Via di Grottarossa 1035-39
00189 Roma
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