CHIMICA FARMACEUTICA
Prof. Francesco Frecentese
Obiettivi del corso
Il corso intende fornire allo studente le conoscenze basilari di Chimica Farmaceutica necessarie
alla: -progettazione; - sintesi; - produzione di sostanze (farmaci) che possano essere usate in
medicina per: - la diagnosi; - la prevenzione; - il trattamento; - la cura di malattie umane o animali.
Sono illustrate non solo le metodologie indispensabili per la scoperta, per l’identificazione ed
interpretazione del meccanismo di azione a livello molecolare (recettoriale) dei composti
biologicamente attivi ma soprattutto per il loro sviluppo. Il corso prevede anche lo studio
dell’identificazione e della sintesi dei prodotti del metabolismo dei farmaci e dei composti ad essi
correlati. Il programma include lo studio di alcune fra le più importanti classi di farmaci già
esistenti, delle loro proprietà biologiche e delle loro relazioni struttura chimica-attività biologica.
L’esame finale consiste in una prova scritta ed in una prova orale.
Programma del Corso
PARTE GENERALE
Finalità e carattere interdisciplinare della Chimica Farmaceutica. Classificazione dei Farmaci.
Nomenclatura farmaceutica. Momenti dell'azione di un farmaco: fase farmaceutica, fase
farmacocinetica (Schema LADMET). Fase farmacodinamica. Il concetto di recettore e i farmaci
strutturalmente specifici. Recettori intracellulari e di membrana. Recettori canale e modulazione
della loro attività. Recettori accoppiati alle proteine G. Organizzazione molecolare e funzione delle
proteine G. Il legame chimico nell’interazione farmaco-recettore. Interazioni specifiche ed
aspecifiche. Teorie recettoriali. Farmaco interazioni. Valutazione e rappresentazione dell’attività dei
farmaci. Curva dose-risposta. Affinità ed attività intrinseca. Agonisti puri e parziali. Antagonisti
competitivi e non competitivi. Inibitori enzimatici. Ricerca e sviluppo di un farmaco: variazioni
molecolari in serie omologhe, effetti di sostituenti specifici, il ruolo dei gruppi funzionali nelle
interazioni farmaco-recettore, isosteria, bioisosteria, vinilogia, farmacoforo. Aspetti stereochimici
dell’azione dei farmaci: isomeria ottica, geometrica e conformazionale. Cenni sull’applicazione
dell’intelligenza artificiale alla progettazione dei farmaci: drug design, QSAR e tecniche
computazionali.
PARTE SPECIALE
Farmaci Anti-Infettivi.
Agenti patogeni delle malattie infettive dell'uomo: classificazione e caratteri generali.
Farmaci Anti-Infettivi Sistemici.
Chemioterapici ed antibiotici: definizioni, classificazione, caratteri generali.
Antibatterici.
I batteri: aspetti morfologici; metodi di colorazione: metodo di Gram; la parete batterica: Grampositivi e Gram-negativi; proprietà caratteristiche dei batteri. La resistenza batterica. Classificazione
dei batteri patogeni per l'uomo.
Antibatterici di Sintesi.
Sulfamidici: storia e stato attuale. Struttura e SAR, proprietà cinetiche e dinamiche, impieghi
attuali. Cotrimossazolo. Sulfasalazina: terapia della colite ulcerosa; mesalazina (5-ASA).
Antisettici urinari: patogeni ed infezioni urinarie. Requisiti degli antisettici urinari. Metenamina.
Nitrofurantoina. Acido nalidissico e analoghi: meccanismo d'azione. Fluorochinolonici: struttura e
SAR. Classificazione. Proprietà generali del gruppo.
Antibiotici.
Definizione e cenni storici. Classificazione in base al meccanismo d'azione.
Antibiotici inibitori della sintesi della parete batterica: schema biosintetico del peptidoglicano e
punti di attacco di antibiotici. Antibiotici beta-lattamici: sistemi beta-lattamici e loro nomenclatura.
Azione inibitoria sulle transpeptidasi e PBP. Resistenza batterica agli antibiotici beta-lattamici.
Penicilline. Origine naturale: penicillina G (benzilpenicillina), proprietà farmacocinetiche e
farmacodinamiche; penicilline ritardo. Benzil- e fenossialchilpenicilline acido-stabili: penicillina V.
Aminopenicilline acido-stabili ad ampio spettro: ampicillina, amoxicillina. Carbossi- ed ureidopenicilline ad ampio spettro (anti-Pseudomonas). Penicilline beta-lattamasi-resistenti. Amidinopenicilline. Caratteri generali delle penicilline. Cefalosporine. Origine naturale: cefalosporina C e
cefamicina C. Struttura e particolare meccanismo d'azione delle cefalosporine; proprietà generali e
classificazione. Cefalosporine parenterali ed orali di I, II, III e IV generazione; differenze tra le
varie generazioni. Carbapenemi Tienamicina: imipenem-cilastatina, meropenem, ertapenem.
Monobattami. Origine naturale. Aztreonam.
Inibitori delle beta-lattamasi. Acido clavulanico, sulbactam e tazobactam e loro associazioni con
penicilline.
Rifamicine: rifamicina B e derivati semisintetici; rifampicina: proprietà; rifabutina, rifaximina,
rifapentina. Inibitori della subunità ribosomiale 30S.
Macrolidi: struttura, meccanismo d'azione. Eritromicina: forme di somministrazione orale; effetti
avversi enterici e loro meccanismo. Derivati semisintetici: roxitromicina, claritromicina,
azitromicina.
Farmaci Antimicobatterici.
Antiubercolari: Generalità sulla tubercolosi e sui regimi efficaci di trattamento. Tubercolostatici di
sintesi: acidi carbossilici e derivati: acido p-ammino salicilico, isoniazide, pirazinamide e derivati,
etionammide; derivati della etilendiammina: etambutolo.
Farmaci Antileprotici: Generalità sulla lebbra e sui regimi efficaci di trattamento. Leprostatici di
sintesi: solfoni: dapsone, acedapsone e altri derivati.
Antivirali
I virus: caratteri strutturali e ciclo replicativo; le zoonosi ed i virus patogeni per l'uomo:
classificazione.
Virus patogeni della famiglia Herpes: caratteri e infezioni correlate. Farmaci anti-Herpes:
antimetaboliti, meccanismo di attivazione; deossiribonucleosidi: modalità d'azione; deossiuridine 5sostituite: idossuridina, trifluridina; arabinosidi: vidarabina; aciclonucleosidi: aciclovir e suoi
profarmaci (valaciclovir), ganciclovir e valganciclovir, penciclovir e famciclovir.
Virus influenzali: caratteri. Farmaci antinfluenzali: amantadina e rimantadina; inibitori della
neuraminidasi: zanamivir e oseltamivir.
Retrovirus: HIV-1 e -2; ciclo replicativo. Origini e sviluppo dell'AIDS; epidemiologia.
Farmaci anti-HIV: stato attuale e prospettive. Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (RT):
zidovudina e suo meccanismo d'azione, stavudina, lamivudina, didanosina, abacavir. Inibitori non
nucleosidici della RT: nevirapina, efavirenz. Inibitori delle proteasi: modo d'agire; saquinavir,
indinavir, nelfinavir, ritonavir, amprenavir, lopinavir, atazanavir, tipranavir. Inibitori della fusione:
enfuvirtide.
Farmaci anti-HCV: boceprevir, telaprevir, simeprevir, sofosbuvir
Antitumorali
Cenni introduttivi sulle neoplasie. Chemioterapia antitumorale: stato attuale e prospettive. Il ciclo
replicativo cellulare: farmaci ciclo-specifici e non ciclo-specifici. Classificazione dei farmaci
antitumorali. Farmaci essenziali di prima linea.
Alchilanti: origini (iprite) e meccanismi generali d'azione. Mostarde azotate: meccanismo d'azione.
Principali mostarde azotate; ciclofosfamide (meccanismo di attivazione) e analoghi. Metilidrazine:
procarbazina; meccanismo d'azione. Nitrosouree: meccanismo d'azione; carmustina, lomustina,
semustina. Complessi metallici: complessi del platino, meccanismo d'azione; cisplatino,
carboplatino, oxaliplatino.
Antimetaboliti. Antifolici: metotrexato e sue modalità d'uso. Antimetaboliti pirimidinici:
fluorouracile, flossuridina e capecitabina, meccanismi di attivazione e d'azione. Arabinosidi:
citarabina, vidarabina, fludarabina, gemcitabina. Antimetaboliti purinici: mercaptopurina e
tioguanina.
Antimitotici: modo d'agire; origini naturali. Alcaloidi della Vinca: vinblastina, vincristina e
derivati. Taxani: paclitaxel e docetaxel.
Antibiotici antineoplastici: Antracicline: daunorubicina, doxorubicina e derivati semisintetici.
Actinomicine: dactinomicina. Bleomicina. Mitomicina C. Streptozocina e clorozotocina.
Idrossiurea.
Ormoni e antiormoni: basi razionali del loro impiego come antitumorali. Farmaci per i tumori
mammari: impiego di androgeni ed estrogeni; modulatori selettivi del recettore estrogenico:
tamoxifene e analoghi. Inibitori dell'aromatasi.
Inibitori della tirosina chinasi: imatinib mesilato, gefitinib, erlotinib.
Anticorpi monoclonali: cetuximab, panitumumab, bevacizumab.
Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei
Fenomeno dell’infiammazione. Struttura dell’acido arachidonico. Struttura e biosintesi di
prostaglandine, prostacicline, trombossani e leucotrieni. Ciclossigenasi e lipossigenasi: sito
catalitico ed attività enzimatica. Antinfiammatori non stereoidei: meccanismo d’azione. Inibitori
irreversibili delle ciclossigenasi: acido acetilsalicilico e derivati. Tossicità. Inibitori reversibili della
ciclossigenasi.
Acido salicilico e derivati: Acido Acetilsalicilico - diflunisal.
Derivati antranilici: Acido Mefenamico, Acido Flufenamico, acido meclofenammico, acido
niflumico.
Derivati dell’anilina: Paracetamolo.
Derivati pirazolonici: Propifenazone - Derivati pirazolidindionici: Fenilbutazone
Acidi arilacetici e arilpropionici: Indometacina - Sulindac - Ibuprofene - Naprossene Ketoprofene – Diclofenac –ketorolac trometamina. Rapporti struttura-attività.
Piroxicam ed Inibitori selettivi della COX-2: Nimesulide - Celecoxib - Rofecoxib.
Anestetici Locali.
Proprietà generali. Meccanismo d'azione. Vari tipi di anestesia locale. Effetti collaterali. Relazione
tra struttura ed attività. Cocaina. Anestetici locali di sintesi. Classificazione.
Derivati esterei: Benzocaina - Procaina - Tetracaina.
Derivati amidici: Lidocaina – Mepivacaina – Ropivacaina – Bupivacaina. Relazione struttura
attività.
Analgesici Narcotici.
Proprietà generali. Alcaloidi dell'oppio. Morfina: sua origine, struttura e meccanismo d’azione.
Ligandi endogeni.
Derivati correlati alla morfina: Codeina - Idromorfone - Idrocodone - Ossimorfone - Ossicodone.
Oripavine: Buprenorfina. Derivati del morfinano: Levorfanolo - Destrometorfano. Derivati del
benzomorfano: Pentazocina. Derivati fenilpiperidinici: Meperidina. Derivati fenilpropilaminici:
Metadone. Fentanile.
Antagonisti degli analgesici narcotici: Nalorfina - Levallorfano - Naloxone - Naltrexone.
Principi della dipendenza fisica e psichica.
Farmaci Antistaminici.
Interazione dell'istamina con il recettore H1. Antistaminici classici. Struttura generale.
Clorfenamina - Difenidramina - Prometazina - Ciproeptadina. Antistaminici non classici:
Terfenadina.
Farmaci anti-H2: effetto anti-ulcera. Rapporti struttura-attività. Interazione recettoriale. Cimetidina
- Ranitidina - Famotidina - Nizatidina. Inibitori della pompa protonica: Omeprazolo – Lansoprazolo
– pantoprazolo - esomeprazolo.
Sedativi- Ipnotici
Potenziale di membrana: canali del cloruro e loro mediatore endogeno. Fibra Gabaergica: struttura
del Gaba e suo sito di legame. Agonisti ed antagonisti del Gaba: gabaculina, muscimolo e
bicuculina. Mediatori allosterici positivi esogeni dei canali del cloruro. Primi farmaci utilizzati:
etanolo, cloralio idrato, paraldeide, idroxizina. Meccanismo d’azione, metabolismo e tossicità.
Barbiturici: meccanismo d’azione. La tautomeria lattamico-lattimica. Relazioni struttura-attività. Il
pKa necessario al superamento della Barriera Ematoencefalica, attività dei barbiturici in funzione
della loro lipofilia. Classificazione dei barbiturici in funzione della loro lipofilia. Classificazione dei
barbiturici in base al tempo di induzione e alla durata d’azione. Metabolismo e tossicità dei
barbiturici.
Benzodiazepine: meccanismo d’azione. Identificazione della porzione farmacoforica e sue
caratteristiche. Identificazione del sito allosterico delle benzodiazepine e sue caratteristiche.
Interazioni tra il farmaco foro delle benzodiazepine. Relazione struttura-attività. Farmaci antagonisti
delle benzodiazepine: flumazenil.
Altri farmaci ad attività ansiolitica: derivati imidazo-piridinici: zolpidem ed alpidem
