Chemioterapici antinfettivi
INIBITORI della SINTESI dei FOLATI
Sulfamidici
SULFAMIDICO
PABA
PABA
2 amino-4 idrossi-6 metil
pteridina
Ac. glutammico
CLASSIFICAZIONE DEI SULFAMIDICI
1) Rapido assorbimento e rapida eliminazione
•
•
SULFISOXAZOLO
SULFADIAZINA
2) Rapido assorbimento e lenta eliminazione
•
SULFAMETOSSIPIRIDAZINA
CLASSIFICAZIONE DEI SULFAMIDICI
3) Scarsamente assorbiti
•FTALILSULFATIAZOLO
•SUCINILSULFATIAZOLO
•SULFASALAZINA
•SULFAMETOSSAZOLO
4) Per usi particolari
•SULFACETAMIDE (infezioni oculari)
•SULFADIAZINA ARGENTICA (ustioni)
•MAFENIDE (ustioni)
FARMACOCINETICA DEI SULFAMIDICI
Assorbimento
•Generalmente rapido dopo somministrazione per os
•I sulfamidici sostituiti nel gruppo aminico
(FTALILSULFATIAZOLO, SUCINILSULFATIAZOLO) sono
idrolizzati a livello intestinale
Legame con le proteine plasmatiche
•Varia in funzione della idrofobicità (pKa): A pH fisiologico,
sulfamidici con alto pKa hanno un basso legame proteico
•La forma acetilata si lega alle proteine in maniera più stabile
Competizione per il legame alle
proteine plasmatiche
metotrexate
ciclosporina
fenitoina
antidiabetici orali
(sulfaniluree)
sulfamidici
anticoagulanti
(dicumaroli)
FARMACOCINETICA DEI SULFAMIDICI
Distribuzione
•Diffondono in tutti i tessuti dell’organismo
•Liquido pleurico, peritoneale, sinoviale, oculare, cerebrospinale
•Superano la barriera placentare
Metabolismo
N4-acetilazione, a livello epatico
•L’acetilazione rende i sulfamidici inattivi, più tossici e meno solubili
•Eliminazione
Tre tappe caratteristiche: filtrazione glomerulare, riassorbimento
tubulare, secrezione tubulare
INDICAZIONI TERAPEUTICHE DEI
SULFAMIDICI
•Infezioni delle vie urinarie
cistite acuta o cronica
infiammazioni croniche delle vie superiori
bacilluria asintomatica
•Nocardiosi
•Tracoma e congiuntivite da inclusi
•Dissenteria bacillare
•Infezioni meningococciche
•Infezioni streptococciche
•Linfogranuloma venereo
•Dermatite erpetiforme
•Toxoplasmosi
•Impieghi profilattici
REAZIONI INDESIDERATE DEI
SULFAMIDICI
Gli effetti collaterali indesiderati compaiono, a
vari livelli di intensità e gravità, nel 5% circa
dei pazienti in trattamento
•Sistema emopoietico (rari ma estramamente gravi)
anemia emolitica acuta
agranulocitosi
anemia aplastica
trombocitopenia
•Reazioni di ipersensibilità
eosinofilia
lesioni vascolari
eruzioni cutanee
•Disturbi a livello delle
febbre da farmaco
vie urinarie
cristalluria
•Epatite
ematuria
Caratteristiche farmacocinetiche del cotrimossazolo
Associazioni
•
•
•
•
sulfametossazolo
sulfadiazina
sulfadiazina
sulfamerazina
trimetoprim
tetroxoprim
metioprim
brodimoprim
TRIMETOPRIM – SULFAMETOSSAZOLO
(COTRIMOSSAZOLO)
Gli effetti principali che si ottengono con questa combinazione possono
essere così riassunti:
1. Ampliamento notevole dello spettro d’azione dei due singoli
componenti
2. Attività di tipo battericida, pur essendo quella dei singoli componenti
di tipo batteriostatico
3. Notevole aumento del gradi di attività antibatterica (circa 10 volte)
4. Buona attività antibatterica su ceppi resistenti ai singoli componenti
5. Maggiore difficoltà nella comparsa di resistenza alla associazione,
rispetto ai singoli farmaci
TRIMETOPRIM – SULFAMETOSSAZOLO
(COTRIMOSSAZOLO)
Spettro d’azione
•Stafilococchi resistenti alla penicillina e ad altri antibiotici.
•Streptococchi beta-emolitici.
•Enterococchi, pneumococchi.
•Neisseria meningitidis, Proteus, Shigella, Salmonella,
•Brucella, Pasturella, Toxoplasma, Malaria,
•Pneumocystis Carinii.
Indicazioni principali
• infezioni delle vie urinarie non complicate
• infezioni gastrointestinali
•
•
•
•
meningite (resistente a cefalosporine III gen)
riacutizzazione bronchite cronica
otite media
prostatiti
• acne, gonorrea, brucellosi, endocardite,
CHINOLONI
Deriviamo dalla casuale osservazione
dell’attività della 7-clorochinolina,
ottenuta dalla purificazione della
clorochina (1962)
Sono farmaci battericidi
Date
1. 1962-1974:
•
•
•
•
Attivi su GRAM-negativi aerobi
Inattivi su anaerobi, poco distribuiti
Metabolizzano a livello epatico
Poco tollerati
Ac. Nalidixico
Ac. Oxolinico.
Ac piromidico
I gen
Ac Pipemidico
Cinoxacina
Flumechina
Rosoxacina
Miloxacina
II gen
2. 1974-1992:
•
•
•
•
Ottima biodisponibilità
Ampia distribuzione
Buona tollerabilità
Long-acting
Norfloxacina Enoxacina III gen.
Ofloxacina Pefloxacina
Ciprofloxacina
Amifloxacina
Lomefloxacina
Fleroxacina Sparfloxacina
•
Ampio spettro (GRAM+/- anaerobi)
Moxifloxacina Gatifloxacina IV gen.
DISTRIBUZIONE
I fluochinoloni si distribuiscono ampiamente a livello del
polmone, fegato, cuore, osso e prostata
con concentrazione > CMI90 x Enterobacteriacee,
Haemophilus, Neisserie, Staphilococcus.
T1/2 consente somministrazione ogni
• 8-12 ore → infezioni sistemiche
•12-24 ore → infezioni urinarie
Interazioni farmacologiche dei chinoloni
Meccanismo d’azione:
inibizione della topoisomerasi II
Inibiscono DNA-girasi, l’enzima che conduce alla compattazione del DNA
(avvolgimento in senso opposto a quello elicoidale) indispensabile per l’attivazione
cromosomica al fine della duplicazione.
Dosi elevate producono inibizione dell’ RNA-polimerasi.
Meccanismo d’azione:
effetto anti-adesione
I chinoloni sono anfipatici:
penetrano la barriera cellulare per diffusione facilitata e attraverso i canali
porinici.
Chelando i cationi bivalenti tolgono compattezza allo strato fosfolipidico (Mg++ è
normalmente complessato con (PO4)4 fosfolipidici )
Resistenza
Mutazioni cromosomiche (10-6/10-8) che
provocano alterazioni della DNA girasi, o
alterazioni della permeabilità di membrana.
Effetti indesiderati dei fluochinoloni
Precauzioni
Danno sulla cartilagine in accrescimento → non
vengono usati in gravidanza e nell’età infantile
Irritanti a livello locale: non possono essere
somministrati i.m., i.d., o s.c.
Trattamento delle infezioni delle vie urinarie
• fosfomicina
