Meccanismo d’azione,
indicazioni,
controindicazioni, effetti
collaterali e
modalità di prescrizione
dell’ulipristal acetato (UPA)
Dott.ssa Chiara Lanzoni
Ospedale Ramazzini di Carpi
U.O. Ginecologia e Ostetricia
Direttore Dott. Paolo Accorsi
ellaOne® e la pillola dei 5 giorni dopo…
Contraccezione d’emergenza
Per definizione, la contraccezione si basa sull’impedire che lo
spermatozoo venga a contatto con l’ovocita e lo fecondi.
È noto che entro i primi 5 minuti successivi al rapporto a rischio,
spermatozoi vitali siano già presenti nelle tube femminili
pronti a fecondare, e rimangono vitali per i 5 giorni successivi.
Dopo un rapporto a rischio l’unica possibilità che si ha per
impedire la fecondazione è impedire da subito e per almeno
i 5 giorni successivi l’ovulazione
Contraccezione d’emergenza
L’OMS ha definito che la somministrazione di 1,5 mg di Levonorgestrel
in un’unica dose rappresenti il gold standard per la contraccezione
d’emergenza
Studi di farmacodinamica hanno chiaramente dimostrato che il
levonorgestrel somministrato nella fase follicolare del ciclo è in grado di
sopprimere il picco di gonadotropine e di bloccare, ritardare per un
periodo sufficiente l’ovulazione.
Il levonorgestrel è in grado di esercitare il suo effetto quando al momento della
sua somministrazione esistano all’interno dell’ovaio follicoli di diametro
inferiore a 14 mm.
Nel caso esistano follicoli con diametro superiore e quindi ci si trovi
molto vicini alla fase ovulatoria il levonorgestrel non esercita un effetto
superiore a quello del placebo.
Non esistono altri possibili meccanismi d’azione.
Ulipristal acetato – UPA
EllaOne è la nuova pillola per la contraccezione
d’emergenza a base di Ulipristal Acetato, un modulatore
selettivo dei recettori del Progesterone.
Questa molecola a seconda della sede, della presenza di
co-attivatori o co-inibitori di espressione genica, ed
anche dei livelli sierici di progesterone può esercitare
azioni di tipo agonista o antagonista del progesterone
stesso.
Meccanismo d’azione di UPA
L’efficacia contraccettiva si realizza nell’inibire o ritardare l’ovulazione
di 5 giorni.
Inoltre è in grado di esercitare il suo effetto per un periodo maggiore
essendo efficace anche in fase periovulatoria (follicoli ≥18 mm).
Gli studi hanno evidenziato che UPA somministrato nella fase
follicolare del ciclo è in grado di ritardare l’insorgenza del picco di LH.
Questo effetto è evidente non solo lontano dall’ovulazione, ma anche in
prossimità della stessa, con LH in aumento.
Quando il picco preovulatorio di LH raggiunge l’apice l’efficacia di
UPA viene a mancare.
Meccanismo d’azione di UPA
La capacità di UPA di ritardare l’ovulazione anche in
prossimità del picco di LH è ascrivibile alle caratteristiche della
molecola.
Il picco preovulatorio di LH è scatenato dalla caduta
estrogenica e dalla contemporanea salita del progesterone
ovarico.
UPA modulatore selettivo dei recettori del progesterone in
assenza di progesterone esercita effetti da agonista, ma in
presenza del progesterone si comporta come un antagonista
bloccando la salita di LH e quindi il picco ovulatorio.
Quando il picco preovulatorio di LH raggiunge l’apice diventa
insensibile al feedback del progesterone e a maggior ragione
diviene insensibile all’ulipristal.
Meccanismo d’azione di UPA
Nelle fasi di sviluppo clinico iniziali (fase I e II) sono
stati studiati i diversi effetti farmacodinamici di Ulipristal
acetato (modifiche dell’assetto ormonale, effetto di blocco
dell’ovulazione, alterazioni della durata del ciclo o effetti
sull’endometrio) in diverse fasi del ciclo.
Gli studi principali a riguardo sono 4:
Meccanismo d’azione di UPA: studio 1
Stratton P.
A single midmid-follicular dose of CDBCDB-2914, a new antiprogestin,
inhibits folliculogenesis and endometrial differentiation in
normally cycling
women.
Hum Reprod. 2000 May;15(5):1092May;15(5):1092-9
In uno studio condotto su 44 donne in fase medio follicolare (diametro
follicolare ultrasonografico di circa 16 mm), che assumevano Ulipristal
acetato a dosi pari a 10, 50, 100 mg o placebo, il farmaco ha soppresso
la crescita del follicolo dominante, in maniera dose dipendente, durante i
primi 4 giorni post trattamento,con una riduzione dei livelli di estradiolo.
In conseguenza di ciò biopsie endometriali, effettuate a distanza di 5-7 giorni
dall’assunzione, hanno segnalato un ritardo nello sviluppo dell’endometrio.
Il ritardo risulta clinicamente irrilevante, infatti è il blocco
dell’ovulazione o la disfunzione ovulatoria a rappresentare il
meccanismo d’azione primario
Meccanismo d’azione di UPA: studio 2
Meccanismo d’azione di UPA: studio 2
35 donne con diametro follicolare >18 mm, sono state ulteriormente
suddivise in tre gruppi secondo i diversi livelli di LH presenti al momento
dell’assunzione di Ulipristal acetato 30 mg o placebo.
Il blocco/ritardo dell’ovulazione si è verificato nel 100% delle donne con
follicolo > 18 mm e livelli di LH molto bassi, ed anche nel 79% delle donne
con follicolo > 18 mm e livelli di LH già in fase di crescita.
Il blocco dell’ovulazione non è avvenuto nel gruppo di donne in cui l’LH era
ormai al picco.
Dai risultati di questo studio emerge come Ulipristal acetato riesce
ad agire laddove contraccettivi d’emergenza già in uso da tempo (come il
Levonorgestrel) non sarebbero più in grado di funzionare
Meccanismo d’azione di UPA: studio 2
Meccanismo d’azione di UPA: studio 2
Meccanismo d’azione di UPA: studio 2
Meccanismo d’azione di UPA: studio 2
Meccanismo d’azione di UPA: studio 2
Meccanismo d’azione di UPA: studio 3
Meccanismo d’azione di UPA: studio 3
56 donne in fase luteale precoce (due giorni dopo il picco di LH)
hanno assunto vari dosaggi di Ulipristal acetato (10, 50, 100 mg) o
placebo e sono state sottoposte a biopsie endometriali.
Un ritardo endometriale superiore a 2 giorni è stato osservato in
11 biopsie su 56
senza differenze significative tra il ritardo nel gruppo placebo e nel
gruppo 50-100 mg (odds ratio 2,2; p=0.36).
Hanno mostrato un ritardo endometriale:
2 biopsie: placebo
1 biopsia:10 mg
5 biopsie: 50 mg
4 biopsie: 100 mg
Meccanismo d’azione di UPA: studio 3
placebo
Spessore
endometriale
5,8-18,7 mm
10mg UPA
8,4-10,6 mm
50 mg UPA
6,1-11,7 mm
100 mg UPA
5,9-12,6 mm
Meccanismo d’azione di UPA: studio 3
La
somministrazione
di UPA riduce
l’espressione dei
ligandi espressi
dall’endometrio
durante la finestra
d’impianto:
L-selectine e altri
ligandi
Meccanismo d’azione di UPA: studio 3
L-selectin
and UPA
Meccanismo d’azione di UPA: studio 4
Meccanismo d’azione di UPA: studio 4
Su 37 donne, l’assunzione in fase tarda luteale, sempre a diversi
dosaggi (1,10,50,100,200 mg).
Non si sono riscontrati effetti sulla lunghezza del ciclo mestruale per
dosaggi da 10 fino a 100 mg
Studi di efficacia
The pharmacodynamics associated with ulipristal acetate depend upon the
timing of its administration in the menstrual cycle. Upon administration of
ulipristal acetate during the midfollicular phase, inhibition of
folliculogenesis and reduction of estradiol concentration occur. When
administering ulipristal acetate at the time of the luteinizing hormone (LH)
peak, follicular rupture is delayed by 5-9 days. Endometrial maturation is
not significantly delayed upon dosing of ulipristal acetate in the early luteal
phase, but endometrial thickness decreases by 0.6 ± 2.2 mm.
Farmacocinetica
Assorbimento
In seguito a somministrazione orale di una singola dose di 30 mg,
ulipristal acetato viene assorbito rapidamente, con un picco di
concentrazione plasmatica di 176 ± 89 ng/ml a circa 1 ora.
L’assorbimento di ulipristal acetato è pH-dipendente e può essere
ridotto in situazioni in cui il pH gastrico risulti aumentato
Distribuzione
Ulipristal acetato si lega fortemente (>98%) alle proteine
plasmatiche.
Metabolismo
Gli enzimi principalmente coinvolti nella metabolizzazione sono
CYP3A4 e, in misura minore, CYP1A2 e CYP2D6. L’emivita
terminale di ulipristal acetato nel plasma dopo la somministrazione
di una singola dose di 30 mg è stimata a 32,4 ± 6,3 ore
Dal foglietto illustrativo…
Controindicazioni:
-ipersensibilità al principio attivo
-gravidanza
-nefropatia o epatopatia (pochi dati)
Precauzioni d’impiego:
-Pz con grave asma in terapia con glucorticoidi
-Riduce efficacia dei CO
-Interazioni farmacologiche
Dal foglietto illustrativo…
Interazioni farmacologiche:
-I farmaci induttori del CYP3A4 (rifampicina, fenobarbital,
carbamazepina, iperico…) riducono efficacia di UPA
-Farmaci inibitori del CYP3A4 (chetoconazolo, itraconazolo,
claritromicina…) aumentano efficacia di UPA
-Farmaci che aumentano il pH gastrico riducono efficacia di UPA
-ulipristal può essere un inibitore di P-gp a concentrazioni
clinicamente rilevanti.
-UPA riduce efficacia dei CO
Dal foglietto illustrativo…
Gravidanza e allattamento
ellaOne è controindicato durante una gravidanza in atto o
sospetta.
Esistono dati estremamente limitati sulla salute del feto/neonato nel caso
in cui una gravidanza sia esposta a ulipristal acetato. Anche se non si è
riscontrato alcun potenziale teratogenico, i risultati ottenuti su specie animali
sono insufficienti per una valutazione della tossicità riproduttiva.
Non è noto se ulipristal acetato sia escreto nel latte materno umano o
animale. Ulipristal acetato è un composto lipofilo e in teoria potrebbe essere
escreto nel latte materno. Non si possono escludere rischi per il bambino
allattato al seno. Dopo l’assunzione di ellaOne l’allattamento al
seno è sconsigliato per almeno 36 ore.
Effetti collaterali
Note AIFA
Art. 3
Vincoli del percorso di utilizzo
Il farmaco puo' essere utilizzato come contraccettivo di
emergenza,fermo restando l'esclusione di una gravidanza in atto
prima della somministrazione;
la prescrizione del farmaco e' dunque subordinata alla
presentazione di un test di gravidanza (ad esito negativo)
basato sul dosaggio dell'HCG beta. Si condiziona l'immissione
in commercio all'attivazione e al mantenimento, da parte della
ditta, di un registro delle eventuali gravidanze occorse in
costanza di assunzione del farmaco.
Note AIFA
Art. 5
Farmacovigilanza
Il presente medicinale e' inserito nell'elenco
dei farmaci sottoposti a monitoraggio intensivo
delle sospette reazioni avverse di cui al decreto
del 21 novembre 2003 (GU 1° dicembre 2003) e
successivi aggiornamenti; al termine della fase
di monitoraggio intensivo vi sara' la rimozione del
medicinale dal suddetto elenco
Altre applicazioni...
• Fibromi sono tumori benigni del tessuto muscolare liscio
• Incidenza: 20-40% della popolazione femminile
• Causano: dismemnorrea, metrorragie ed anemia, infertilità ecc…
Terapia:
1. Chirurgica
2. Medica (generalmente a ponte)
Tp medica:
1. Analoghi del GnRH (sintomi menopausali)
2. IUD medicata (espulsione, alterata anatomia)
3. UPA
Altre applicazioni…
Altre applicazioni...
Materiali e metodi
- 96 pazienti hanno ricevuto UPA 5 mg/die per 13 settimane
- 98 pazienti hanno ricevuto UPA 10 mg/die per 13 settimane
- 48 pazienti hanno ricevuto un placebo per 13 settimane
Risultati
Riduzione del volume:
• -12% 5 mg UPA
• -21% 10 mg UPA
• +3% placebo
Amenorrea (entro 10 giorni dall’inizio del trattamento):
• 73% 5 mg UPA
• 82% 10 mg UPA
• 6% placebo
Grazie per la gentile attenzione
Cicli senza rottura follicolare entro 5 giorni dal trattamento
eseguito con follicoli ≥ 18 mm
Cicli senza rottura follicolare entro 5 giorni dal
trattamento
60
50
40
30
Serie1
20
10
0
Ulipristal
Levonorgestrel
Placebo
Meccanismo d’azione dell’ulipristal acetato –UPA: studio 3
Gli effetti di UPA sull’endometrio sono stati studiati relativamente alla
fase del ciclo in cui venivano somministrati
UPA somministrato in fase follicolare induce modificazioni della
maturazione endometriale che sono ovviamente conseguenza del ritardo
dell’ovulazione
UPA somministrato in fase luteale non causa un ritardo nella maturazione
endometriale ma una modificazione nello spessore dello stesso ed in
maniera dose dipendente
