a cura di
Osvaldo Borrelli
CLINICAL SYSTEMATIC REVIEW
Genetica ed epigenetica delle malattie
infiammatorie croniche intestinali
Genetics and epigenetics of inflammatory bowel diseases
Epidemiologia genetica
Differenze etniche
Le malattie croniche infiammatorie intestinali
(IBD) hanno dimostrato avere importanti differenze geografiche ed etniche per quanto riguarda
incidenza e prevalenza. L’incidenza della malattia di Crohn (MC) e della colite ulcerosa (CU) è
gradualmente aumentata dopo la seconda guerra mondiale, in particolare nel Nord Europa e nel
Nord America, dove sono stati segnalati i tassi di
incidenza più alti del mondo. In diverse aree storicamente a bassa incidenza, come Asia e Africa,
è stato segnalato un aumento dell’incidenza negli
ultimi anni. D’altra parte, l’elevata incidenza delle
IBD nelle comunità isolate come gli ebrei Ashkenaziti, sembra persistere indipendentemente dalla posizione geografica o dal periodo storico 1, 2.
Studi familiari
L’aggregazione familiare dei casi di IBD è stata
ampiamente confermata in circa il 5-23% dei pazienti affetti. Famiglie con molteplici individui affetti sono più spesso concordanti per tipo di malattia (MC o CU).
Rischio per i parenti
Il maggior rischio di sviluppare IBD è presente
avendo un parente affetto. La stima del rischio relativo, per un soggetto di una famiglia a rischio, è
del 13-36% per il MC e del 7-17% per la CU. Il
rischio assoluto è però più basso, nell’ordine del
4,8-5,2% per i non ebrei e 7,8% per gli ebrei. Per
quanto riguarda un parente di primo grado di un
paziente affetto da CU si può approssimare un
rischio assoluto di contrarre la malattia dell’1,6%
per i non ebrei e del 5,2% per gli ebrei. Un po’ più
alto appare invece essere il rischio di trasmissione
ai figli: il rischio assoluto per la prole di un paziente
Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2015;VII:7-13
Tommaso Gabbani
Simona Deiana
Natalia Manetti
Vito Annese (foto)
Gastroenterologia 2,
AOU Careggi, Firenze
Key words
(FOFUJDTt&QJHFOFUJDTt
*OnBNNBUPSZCPXFMEJTFBTFTt
$SPIOTEJTFBTFt4VTDFQUJCJMJUZ
MPDJt6MDFSBUJWFDPMJUJT
Abstract
IBD has a strong familial aggregation
with striking geographic and ethnic
differences in prevalence. At least 163
susceptibility loci are described and
many of these are shared with other immune diseases. The epigenetic mechanisms might play an important role and
represent the meeting point between
genetic and environmental factors.
While the genetic profile remains stable during life, epigenetic profile is influenced by environmental factors and
transmitted during mitosis.
Indirizzo per la corrispondenza
Vito Annese
largo Brambilla 3, 50139 Firenze
&NBJMBOOFTFW!BPVDBSFHHJUPTDBOBJU
7
T. Gabbani et al.
con IBD è approssimativamente il 10%. Il rischio di essere affetti da IBD nella prole aumenta drasticamente se entrambi i
genitori sono affetti da IBD, con
un rischio del 33-52%.
Studi sui gemelli
Nel 1988 è stato pubblicato il
primo studio che ha dimostrato
in coppie di gemelli monozigoti
un tasso di concordanza superiore di MC, rispetto ai dizigoti.
In tale studio sono stati osservati tassi di concordanza per
MC del 58% nei monozigoti e
del 4% nei dizigoti. Successivamente una coorte danese ha
riportato tassi di concordanza
del 58% nei monozigoti e dello 0% nei dizigoti. Allo stesso
modo, i tassi corrispondenti a
gemelli monozigoti e dizigoti
con CU erano del 18% e 4%, rispettivamente. Questi dati sono
poi stati confermati da altri studi
di coorte scandinavi, britannici
e tedeschi. Più recentemente,
uno studio standardizzato per
età ha mostrato tassi di concordanza per MC in gemelli monozigoti e dizigoti rispettivamente
del 38% e del 2%. I corrispondenti per CU sono stati del 15%
e dell’8%. È noto anche un aumento di prevalenza delle IBD
in altre condizioni infiammatorie
croniche, con forte evidenza di
suscettibilità genetica, come la
spondilite anchilosante, la psoriasi, la sclerosi multipla e la celiachia 3.
Genetica
molecolare
Studi di linkage
Le IBD hanno una predisposizione genetica non di tipo
8
mendeliano classico, ma sono
malattie geneticamente complesse. Ampie scansioni di
genoma basate su studi di
linkage, usando micro satelliti come marcatori, hanno mostrato negli anni ’90 regioni
cromosomiali comuni in coppie
di parenti affetti. Nel 1996 con
questa strategia è stata dimostrata una regione di linkage
sul cromosoma 16, chiamata
IBD-1. Studi successivi, hanno
identificato altre aree di linkage
significativo su altri cromosomi.
Nel 2001 è stato identificato il
primo gene di suscettibilità genetica per la malattia di Crohn,
il gene NOD2, all’interno del
locus IBD 1. In particolare, tre
polimorfismi differenti di NOD2
nella regione LRR hanno mostrato essere associati al MC.
Queste tre varianti comprendono una mutazione “frameshift”
(Leu1007fi NSC) che provoca
una trascrizione troncata e due
polimorfismi “nonsynonymous”
(Arg702Trp e Gly908Arg). La
prevalenza di questi tre principali polimorfismi varia nel mondo, con tassi di maggiore prevalenza in Europa e Stati Uniti:
fino al 40% di pazienti affetti
da MC è portatore di almeno
uno dei suddetti polimorfismi.
D’altro canto, sono stati riportati tassi di mutazione inferiori
nel Nord Europa (Scandinavia
e Scozia); inoltre le mutazioni
NOD2 sembrano essere quasi
assenti in Asia (Giappone, Corea e Cina) 4.
Studi di associazione di tutto
il genoma (GWAS)
Dopo la dimostrazione che
nelle IBD non esiste un unico
gene, ma piuttosto un grande
numero di geni coinvolti, si è
passati agli studi di associazione di tutto il genoma (GWAS),
dove si confronta la frequenza
di un particolare allele variante
tra casi e controlli.
Attualmente, in letteratura sono
stata descritti 163 loci di suscettibilità. Molti polimorfismi a singolo nucleotide, associati al MC,
sono stati identificati nel gene
TNFSF15 oltre che nel NOD2.
Altre varianti, associate alle IBD
sono state identificate nel gene
del recettore per l’interleuchina
23 (IL23R). Altri loci sono stati
poi identificati nella regione del
complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) e nel gene
che codifica la proteina della
matrice extracellulare 1 (ECM1).
Le IBD presentano un’incidenza durante l’infanzia o l’adolescenza del 15-20%. Lo studio
di pazienti con esordio precoce
della malattia avrebbe potuto
dimostrare una maggiore probabilità di identificare varianti
di rischio nuove, non identificate negli adulti. Le IBD ad insorgenza precoce, mostrano,
tra l’altro, la tendenza fin all’esordio ad interessare zone più
estese di intestino e ad avere
una progressione più rapida.
Due recenti GWAS, effettuati
esclusivamente in questa fascia di età, hanno dimostrato
molte somiglianze genetiche
tra le IBD ad insorgenza precoce e quelle ad insorgenza
nell’età adulta. Diversi loci,
già noti da studi sugli adulti
(NOD2, IL23R, HLA, TNFSF15),
sono stati dimostrati anche sui
bambini affetti da IBD. Tuttavia sono stati identificati altri
nuovi loci, associati alle IBD in
età pediatrica e non riscontrati
sugli adulti: tra questi il 20q13
e 21q22, verosimilmente ap-
CLINICAL SYSTEMATIC REVIEW
Genetica ed epigenetica delle IBD
partenenti al gene TNFRSF6B,
coinvolto nella via del tumor
necrosis factor (TNF). Anche
il locus 16p11, vicino al gene
per IL27, è stato identificato in
pazienti con insorgenza precoce di IBD ma non nei pazienti
adulti.
Dei 163 loci identificati, 110
sembrano essere rilevanti sia
per il MC che per la CU, 23 sembrano essere di rischio specifico
per CU e 30 specifici per MC.
Questo spiega solo il 23,3% del
rischio di ereditarietà stimata per
il MC ed il 16% per CU. D’altra
parte la ricerca in tal campo non
è conclusa, ed un ampio nu-
mero di geni di interesse sono
stati identificati, tra questi ricordiamo SMAD3, ERAP2, IL10,
IL2RA, TYK2, FUT2, DNMT3A,
DENND1B, BACH2, TAGAP e
ED 18. Altri geni invece rimangono tuttora candidati, ma con
incerto coinvolgimento nella patogenesi: IL1R2, IL8RA-IL8RB,
L7R, IL12B, DAP, PRDM1, JAK2,
IRF5, GNA12 e LSP1.
Molti geni associati alle IBD
sembrano essere coinvolti nel
processo di differenziazione di
linfociti T (per esempio le citochine IL21, IL10, IFNG, IL7R).
In particolare, alcuni di loro
sono specificamente coinvolti
nella via dell’IL23 (IL23R, JAK2,
STAT3, IL12B e PTPN2), implicata nel processo di differenziazione dei linfociti Th17. Le
cellule Th17 sono ritenute fondamentali nel coordinare la difesa contro i patogeni specifici
e nel mediare l’infiammazione.
Altri geni, coinvolti nell’interazione con il TNF (TNFRSF9,
TNFRSF14, e TNFSF15), sono
ben rappresentati e codificano
per proteine con vari effetti immunitari, tra cui la propagazione dell’infiammazione sistemica e l’attivazione del fattore di
trascrizione NF-kB infiammatorio (Tab. I).
Tabella I.
Principali pathways patogenetiche implicate nelle IBD e relativi marcatori molecolari identificati.
Locus
Gene candidato
Pathway
SLG
Ligando costimolatore inducibile
cellule T
Ruolo chiave per differenziazione cellule Th17 da linfocti
CD4 naïve. Molecola costimolatrice in cellule presentanti
l’antigene
STAT3
Trasduttore del segnale e attivatore
della trascrizione 3
Trasduttore del segnale in molte pathways delle
citochine tra cui IL23 e IL6
JAK2
Janus chinasi 2
Chinasi nella pathway STAT3
CCR627
Recettore chemochina 6
Recettore accoppiato a proteina G espresso nelle cellule
di memoria T, media migrazione nei tessuti per flogosi
epiteliale
TNFSF15
Membro 15 della superfamiglia
tumor necrosis factor
Induce attivazione di NF-B, potenzia il segnale di IL-2 e
secrezione di IFNγ da linfociti T
NKX2-3
Fattore di trascrizione correlato a
NK2, locus 3
Fattore di trascrizione espresso nell’intestino
Gene desert
cromosoma 5p13
PTGER4
SNP su 5p13 correla con l’espressione di PTPGER4. Codifica
recettore prostaglandina EP4
MST1
Stimolatore macrofagi 1
MST1 induce fagocitosi da parte di macrofagi peritoneali
ITLN1
Intelectina 1
ITLN1 riconosce residui di galattofuranosile presente
nelle pareti delle cellule di vari microrganismi non
mammiferi
ECM1
Proteina della matrice
extracellulare1
Associata con CU, probabilmente implicate
nell’alterazione delle permeabilità intestinale
IL-10252, 253
Interleuchina 10
Varianti associate con CU
Cluster di SNPs 5.5 kb
a monte di PTPN2
PTPN2. Tirosin-fosfatasi proteica delle
cellule T (TCPTP)
Regolatore negativo della via di segnalazione pro
infiammatoria JAK-STAT
9
T. Gabbani et al.
Infine, dagli ultimi studi emerge che gran parte dei loci di
rischio per le IBD sono condivisi con altre malattie immunomediate, come la spondilite
anchilosante, la psoriasi, le
immunodeficienze primarie e
le malattie da micobatteri. È
stato dimostrato infatti, che
alcuni particolari polimorfismi
conferiscono un aumento di
rischio per più di una malattia
immuno-mediata. La sovrapposizione genetica però non è
costituita solo da loci condivisi
di rischio: alcuni polimorfismi
o aplotipi sembrano conferire
un aumento del rischio per una
malattia ma addirittura possono essere protettivi per un’altra
patologia. In particolare è stata
identificata una sovrapposizione genetica tra MC e suscettibilità alle infezioni da Mycobacterium leprae, con 7 su 8
geni condivisi 5, 6.
Epigenetica
I fattori genetici identificati spiegano solo una piccola
percentuale di tutti i casi di
IBD e, da soli, non giustificano
l’aumentata incidenza di tali
patologie negli ultimi decenni,
anche in considerazione della
stabilità del genoma umano
nell’ultimo secolo. Nella patogenesi delle IBD, come già
menzionato, giocano un ruolo
importante fattori ambientali e
pertanto i meccanismi epigenetici possono rappresentare il
punto di incontro tra genetica
e ambiente. L’epigenetica è la
branca della genetica che studia le modificazioni ereditabili
che alterano la funzionalità del
gene, senza alterare la sequenza nucleotidica del DNA. I due
10
meccanismi epigenetici maggiormente studiati nei mammiferi comprendono le modificazioni degli istoni (acetilazione
e metilazione) e la metilazione
del DNA. Recentemente, è stata posta l’attenzione anche sui
microRNA, piccoli RNA non
codificanti, che agirebbero da
fattori epigenetici. Tali meccanismi agiscono modificando
il grado di espressione di un
gene, riducendolo o aumentandolo. Ad esempio, la metilazione del DNA all’estremità 5’
del promotore di un gene porta
al silenziamento del gene stesso, mentre le modificazioni degli istoni portano ad alterazioni
del compattamento della cromatina, modulando l’espressione dei geni. Mentre il profilo
genetico rimane stabile durante la vita dell’individuo, il profilo epigenetico è più facilmente
e più rapidamente influenzato
dai fattori ambientali (dieta,
stress, agenti chimici, farmaci). Le epimutazioni durano per
tutta la vita della cellula e vengono trasmesse alle cellule figlie durante la mitosi, portando
ad un nuovo fenotipo acquisito, che talvolta potrà anche
essere ereditato. Per tale motivo l’epigenoma rappresenta
un sistema allo stesso tempo
stabile, per la possibilità di trasmissione alle cellule figlie, e
dinamico, per la possibilità che
fattori stocastici e ambientali
lo modifichino nel tempo. Normalmente il profilo epigenetico
va incontro ad un processo
di riprogrammazione durante la gametogenesi. Nel caso
in cui tale processo avvenga
in maniera incompleta, le modifiche epigenetiche indotte
dall’ambiente potranno esse-
re trasmesse alla generazione
successiva (ereditarietà epigenetica transgenerazionale).
Questo evento può spiegare
sia i casi sporadici di IBD, che i
casi ad aggregazione familiare.
Nei casi sporadici una mutazione epigenetica si verifica nella
linea germinale, causando la
malattia nella progenie. Quando la mutazione persiste per
più generazioni, si può verificare il fenomeno dell’anticipazione epigenetica, che consiste
nel progressivo aggravamento
del fenotipo nelle generazioni successive, con un esordio
più precoce ed un decorso più
aggressivo della malattia. I fattori ambientali e il microbioma
intestinale presentano un ruolo
fondamentale nel determinare
il profilo epigenetico dell’individuo, sopratutto durante la gravidanza e nelle prime fasi dello
sviluppo 7. Ad esempio, una
dieta materna ricca di folati e di
sostanze ricche di donatori di
gruppi metile, va ad influenzare
il grado di metilazione del DNA
nel feto, portando ad un determinato profilo epigenetico, più
o meno suscettibile a diverse
malattie. Per quanto riguarda il
microbioma intestinale, questo
può alterare il profilo epigenetico delle cellule epiteliali e delle
cellule immunitarie, ad esempio attraverso la formazione
di metaboliti come il butirrato,
che agisce da inibitore della
deacetilasi istonica. In questo
modo il microbioma si inserisce in un sistema complesso,
in cui i meccanismi epigenetici
modulano la risposta immunitaria sia innata che acquisita, in
un delicato equilibrio tra tolleranza e difesa dell’ospite, garantendo la giusta omeostasi
CLINICAL SYSTEMATIC REVIEW
Genetica ed epigenetica delle IBD
Tabella II.
Studi di metilazione del DNA su sangue periferico e su biopsie intestinali nelle IBD.
Autori
Tipo di campione
Soggetti
Loci con differente metilazione
Harris
et al., 2012
Sangue periferico
Gemelli monozigoti discordanti,
controllo con IBD
TEPP
Lin
et al., 2012
Linfociti B EBV-trasformati
18 pazienti IBD
Bcl3, PPARG, STAT3, OSM, STAT5,
IL12RB, SOX1, COL18A1
Nimmo
et al., 2012
Sangue periferico
21 MC ileali, 19 controlli
MAPK13, FASLG, PRF1, S100A13,
RIPK3, IL-21R
Cooke et al.,
2012
Biopsie rettali (intero tessuto e
cellule epiteliali)
8 CU attive, 8 CU quiescenti, 8 MC
attive, 8 MC quiescenti, 8 controlli
sani
THRAP2, FANCC, TNFSF4, TNFSF12,
FUT7, CARD9, ICAM3, and IL8RB
Hasler
et al., 2012
Biopsie intestinali
20 gemelli monozigoti discordanti,
135 soggetti controllo
CFI, SPINK4, THY1/CD90
Lin
et al., 2012
Tessuto intestinale da pezzo
operatorio
9 MC, 17 CU, 26 controlli sani
BGN, SERPINA, TNFSF1A, AATK,
GABRA5, MAPK10,
e STAT5A
intestinale. La stretta interazione tra il microbioma intestinale
e il profilo epigenetico dell’individuo, in particolare nelle prime
fasi della vita, è alla base della cosiddetta ipotesi igienica,
secondo la quale la precoce
esposizione batterica durante l’infanzia e l’adolescenza,
possa proteggere da patologie
immunomediate come l’asma
o le IBD.
Il meccanismo epigenetico
maggiormente studiato nelle
IBD è la metilazione del DNA,
che è stato valutato su cellule di sangue periferico e su
campioni di tessuto intestinale di pazienti affetti da IBD e
di controlli sani. Quello che è
emerso è che le differenze tra
i due gruppi riguardavano loci
contenenti geni direttamente
correlati alla risposta immunitaria e alla via IL23/Th17 e
IL12/Th1. I geni coinvolti erano
gli stessi geni di suscettibilità
individuati negli studi del genoma, come TNF, NOD2, IL19,
IL27, CARD9, ICAM3, IL8RB.
Un altro dato interessante è
rappresentato dal fatto che le
differenze di metilazione sono
state riscontrate confrontando
specialmente IBD attive e controlli (Tab. II). Le modificazioni
degli istoni rappresentano invece un meccanismo meno
studiato nelle IBD. A questo
proposito ricordiamo che le
citochine fibrogeniche, come
IL1b, TGFb e TNFa, modificano
gli istoni della regione del gene
del collagene di tipo I, inducendone l’espressione. Questa
è la dimostrazione che fattori
epigenetici possono modulare
l’espressione di geni fibrogenici, determinando ad esempio il pattern fibrostenosante
delle IBD 8. Per quanto riguarda i miRNA intestinali, questi
sono coinvolti nella regolazione dell’omeostasi e si trovano
alterati sia a livello tissutale,
che nel sangue periferico di
soggetti con IBD (Tab. III), inoltre la terapia corticosteroidea
può modificare il loro profilo di
espressione. Gli studi di epige-
netica nelle IBD hanno importanti implicazioni sia diagnostiche che terapeutiche. L’analisi
della metilazione del DNA e del
profilo dei miRNA nei campioni
fecali, nelle biopsie intestinali e
nel sangue periferico, potranno
essere usati possibilmente per
confermare la diagnosi e definire il fenotipo di malattia, per
predire il decorso della malattia, la suscettibilità a sviluppare una neoplasia, ed eventualmente valutare la risposta alla
terapia.
Conclusioni
Nonostante i grandi progressi
nell’ambito della genetica molecolare, alcune osservazioni
epidemiologiche sono ancora
senza risposta. È difficile stabilire qualsiasi chiara associazione tra genotipo e fenotipo, a
parte le peculiarità del NOD2.
Sulla base delle analisi delle sequenze di DNA, l’alta ereditabilità osservata nelle IBD è stata
11
T. Gabbani et al.
Tabella III.
Studi sul miRNA su sangue periferico e su biopsie intestinali nelle IBD.
Autori
Tipo di
campione
Duttagupta
et al., 2012
Sangue
periferico
20 CU attive, 20
controlli sani
Paraskevi
et al., 2012
Sangue
periferico
128 MC, 162
miR-16, -23a, -29a, 106a, -107, -126, -191,
controlli sani; 88 CU -199a-5p, -200c, 362-3p, and 532-3p miRattive e 162 controlli 16, -21, -28-5p, -151-5p, -155, 199a-5p
Wu
et al., 2011
Sangue
periferico
MC attivi vs
controlli.
MC quiescenti vs
controlli sani.
CU attive vs 13
controlli sani.
CU attive vs MC
attivi
miR-199a-5p, -340, -363-3p, -532-3p, and
miRplus-E1271 miR-340 * miR-28-5p, -1515p, -103-2 *, 199a-5p, -340 *, -362-3p,
-532-3p, and miRplus-E1271, miR-28-5p,
103-2 *, 149 *, 151-5p, -340, -532-3p,
iRplus-E1153
Zahm
et al., 2011
Siero
46 MC attivi, 32
controlli sani
miR-16, -20a, -21, -30e, -93, -106a, -140,
-192, -195, -484, let-7b
Bian
et al., 2011
Biopsie del
colon
5 CU attive, 4
controlli sani
miR-150
Brest
et al., 2011
Biopsie del
colon
83 CD attivi, 67
controlli sani
miR 196
Fasseu
et al., 2010
Biopsie del
colon
CU attive vs controlli
sani.
CU quiescenti vs
controlli sani
MC attivi vs controlli
sani
MC quiescenti vs
controlli sani
MC quiescenti vs
MC quiescen.
miR-7, -31, -135b, 223, 29a, 29b, 126, -1273p, 324-3p.
miR-196a, -29a, 29b, -126, 127-3b, 324-3p
miR-9, -21, -22, -26a, -29a, 29c, 30b, 31,
34c-5p, -106a, -126,-126 *, -127-3p, -130a,
-133b, -146a, -146b-3p, -150 ,155, -181c,
-196a, -324-3p, -375 miR-9*, -21, -22, -26a,
29b, 29c, 30a*, -30b, -30c -31, -34c-5p, 106a,
-126, -127-3p, -133b, -146a, 146b-3p, -150,
-155, -196a -223, 324-3p
Nguyen
et al., 2010
Biopsie del
colon
8 MC attivi, 6
controlli sani
Olaru
et al., 2011
Biopsie del
colon
Displasia IBDassociata vs IBD
attiva
Pekow
et al., 2012
Biopsie del
colon
8 CU attive vs 8
controlli sani
Takagi
et al., 2010
Biopsie del
sigma
12 CU attive vs 12
controlli sani
miR-21, 155
Wu
et al., 2008
Biopsie del
sigma
15 CU attive vs 15
controlli sani
miR-16, -21, 23a, 24, 29a, 126, 195, left-7f
miR-192, 375, 422b
Wu
et al., 2010
Biopsie del
sigma, ileo
terminale
5 MC colon vs 13
controlli.
6 MC ileali vs 13
controlli sani
miR-23b, -106a, 191.
miR-16, -21, -223, 594
miR-19b and -629
12
Tipo di
soggetti
miRNA con
aumentata espressione
miRNA con
ridotta espressione
miR-188-5p, -378, -422a, -500,
-501-5p, -769-5p, 874
miR-149 * and
miRplus-F1065
miR149 *
miR-505 *
miR-505 *
miR-188-5p, -215,
-320a, 346.
miR-188-5p, -215,
-320a, 346.
miR-150, 196b, 199a3p, 199-5p, -223, 320a.
miR-7
miR-31, 31 *, -96, -135b, -141, -183, -192,
-192 *, -194, -194 *, -200a, -200° *, -200b,
-200b *, -200c, -203, -215, -224, -375,
-424 *, -429, -552
miR -122, -139-5p,
-142-3p, -146b-5p,
-155, -223, -490-3p,
501-5p, -892b, -1288
miR-143 and -145
CLINICAL SYSTEMATIC REVIEW
Genetica ed epigenetica delle IBD
solo parzialmente chiarita, ed i
contributi degli altri meccanismi molecolari di ereditabilità,
tra cui l’epigenetica, sono ancora in gran parte da definire.
Ad oggi, i progressi scientifici
della genetica molecolare comunque non hanno ancora influenzato la pratica clinica nella
gestione delle IBD e le applicazioni pratiche sono ancora attese. Ci si augura che modelli
genetici più accurati possano
consentire una maggiore valutazione del profilo, migliorare
la stratificazione clinica anche
in senso prognostico, e potenzialmente aiutare nel predire la
risposta alla terapia, evitando
potenziali effetti tossici della
terapia stessa. I dati preliminari
dello studio dell’International
IBD Genetic Consortium, sul
rischio di colectomia per CU
acuta grave, sono un esempio
promettente, avendo eviden-
ziato un marcatore genetico
(rs2403456 sul cromosoma
11p15.3) fortemente correlato
all’evoluzione verso la colectomia 9.
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t Le IBD mostrano importanti differenze geografiche ed etniche di prevalenza, l’incidenza è in aumento e l’aggregazione
familiare è frequente soprattutto nelle forme pediatriche.
t La presenza di un parente di 1° grado con IBD rappresenta tuttora il maggior fattore di rischio.
t Sono stati descritti almeno 163 loci di suscettibilità identificati, in gran parte condivisi con altre malattie immuno-
mediate (spondilite anchilosante, psoriasi, immunodeficienze primarie e malattie da micobatteri).
t I fattori ambientali ed i meccanismi epigenetici giocano un ruolo importante nella patogenesi delle IBD.
t Mentre il profilo genetico rimane stabile durante la vita dell’individuo, il profilo epigenetico è influenzato dai fattori am-
bientali. Le epimutazioni durano per la vita della cellula, inoltre possono essere trasmesse alle cellule figlie portando
ad un nuovo fenotipo acquisito che potrà anche essere ereditato.
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