Inizio modulo NAVELBINE Capsule molli RCP – Riassunto delle

NAVELBINE Capsule molli
RCP – Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
PRINCIPIO ATTIVO
FORMULAZIONE
20 mg 30 mg
vinorelbine bitartrato (mg)
27.70 41.55
pari a vinorelbine (INN) base (mg) 20
30
03.0 FORMA FARMACEUTICA
Capsule molli.
20 mg: capsule molli di colore marrone chiaro, contrassegnate N20
30 mg: capsule molli di colore rosa, contrassegnate N30
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Carcinoma polmonare non a piccole cellule.
Carcinoma mammario metastatico.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Modo di somministrazione
NAVELBINE capsule molli deve essere assunta rigorosamente per via orale
Esclusivamente per uso orale.
Le capsule di NAVELBINE vanno assunte con un po’ d’acqua, e non devono essere masticate né succhiate. Si
consiglia l’assunzione con un po’ di cibo.
Se il paziente dovesse per errore masticare o succhiare la capsula, è necessario procedere ad un risciacquo
della bocca con acqua o, preferibilmente, con una normale soluzione fisiologica.
Se la capsula risultasse tagliata o danneggiata: il liquido contenuto è irritante e pertanto potrebbe
determinare lesioni in caso di contatto con la pelle o con le mucose o con gli occhi; le capsule danneggiate
non devono essere ingerite e devono essere riportate in farmacia per poter essere distrutte in modo
appropriato; in caso di contatto, lavarsi immediatamente con acqua o preferibilmente con una normale
soluzione fisiologica.
Posologia
In monoterapia, la dose raccomandata è la seguente:
Prime tre somministrazioni
60 mg/m² di superficie corporea, in un’unica somministrazione settimanale.
Somministrazioni successive
Dopo la terza somministrazione si raccomanda di incrementare la dose di NAVELBINE capsule molli a 80
mg/m2 sempre in un’unica somministrazione settimanale, tranne in quei pazienti che nel corso dei controlli
ematologici effettuati in concomitanza con le prime tre somministrazioni a 60 mg/m² , abbiano avuto o un
singolo episodio di neutropenia inferiore a 500/mm³ o neutropenia compresa tra 500 e 1000/mm³ in più di
un controllo.
Conta dei neutrofili durante le prime 3
Neutrofili > Neutrofili >500 e < Neutrofili >500 e < Neutrofili <
somministrazioni a 60 mg/m² /settimana 1000
1000 (1 episodio)
1000 (2 episodi)
500
Dose consigliata per la 4^
80
80
60
60
somministrazione
Se, prima di ogni somministrazione alla dose di 80 mg/m² , si dovesse riscontrare una conta dei neutrofili
inferiore a 500/mm³, la somministrazione deve essere ritardata fino al ritorno alla normalità ematologica e la
dose va ridotta da 80 a 60 mg/m² alla settimana durante le 3 somministrazioni successive.
Conta dei neutrofili dopo la 4^
Neutrofili > Neutrofili >500 e < Neutrofili >500 e < Neutrofili <
somministrazione a 80 mg/m² /settimana 1000
1000 (1 episodio)
1000 (2 episodi)
500
1
Dose consigliata per la somministrazione 80
60
successiva
E’ possibile incrementare nuovamente la dose da 60 a 80 mg/ m² alla settimana se non si riscontra alcun
episodio di neutropenia inferiore a 500/ mm³, o nessun episodio di neutropenia compresa tra 500 e 1000 /
mm³ in più di un controllo durante 3 somministrazioni a 60 mg/m² , secondo quanto definito per le prime 3
somministrazioni.
Sulla base degli studi clinici effettuati, la dose orale di 80 mg/m² è risultata corrispondente a 30 mg/m² della
formulazione per via endovenosa, quella di 60 mg/m² /os a 25 mg/m² /ev.
Questi dati hanno rappresentato la base per i regimi combinati che alternavano la forma iniettabile alla forma
orale, migliorando i vantaggi per il paziente.
In caso di polichemioterapia, la dose e lo schema posologico dovranno essere adattati al protocollo di
trattamento.
Sono disponibili capsule a diversi dosaggi (20 e 30 mg), per poter ottenere la corretta combinazione
posologica.
La tabella seguente mostra le dosi richieste per i corrispondenti indici di superficie corporea:
Superficie corporea Prime tre somministrazioni a 60 mg/m² Somministrazioni successive a 80 mg/m²
(m²)
Dose (mg)
Dose(mg)
Da 0.95 a 1
60
80
1.05 a 1.14
70
90
1.15 a 1.24
70
100
1.25 a 1.34
80
100
1.35 a 1.44
80
110
1.45 a 1.54
90
120
1.55 a 1.64
100
130
1.65 a 1.74
100
140
1.75 a 1.84
110
140
1.85 a 1.94
110
150
≥ 95
120
160
Anche per pazienti con una superficie corporea ³ 2 m² la dose totale non deve mai superare i 160 mg per
settimana.
Negli studi clinici non si sono osservate differenze significative nella risposta nei pazienti anziani o nei soggetti
più giovani, ma non si può escludere una maggiore sensibilità in pazienti anziani.
Non si hanno informazioni circa l’efficacia e la sicurezza nei bambini.
Per l’aggiustamento posologico in specifici gruppi di pazienti, vedere al paragrafo 4.4 “Speciali avvertenze e
precauzioni per l’uso”
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità accertata verso vinorelbine o verso altri alcaloidi della vinca.
Gravi malattie che influenzino l’assorbimento.
Pregressa resezione chirurgica a livello dello stomaco e/o dell’intestino tenue.
Neutropenia < 1500/mm³ o presenza di gravi infezioni conseguenti alla neutropenia, o anamnesi positiva per
infezione concomitante o recente (nelle ultime 2 settimane)
Insufficienza epatica grave non correlata al processo tumorale.
Gravidanza - Allattamento
Pazienti che richiedono ossigenoterapia per lungo tempo.
04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego
NAVELBINE capsule molli deve essere usata sotto la supervisione di medici esperti in chemioterapia
antitumorale.
Occorre attuare tutte le misure preventive per ridurre l'incidenza di nausea e vomito. Una terapia di supporto
(es. metoclopramide) potrebbe ridurne la comparsa.
In caso di vomito entro poche ore dall’assunzione del farmaco, non ripetere mai la somministrazione di
questa dose.
Vanno curati opportunamente (con antidiarroici o lassativi) i disturbi della motilità intestinale che dovessero
verificarsi. Relativamente all'impiego di questi farmaci, è opportuno controllare la contemporanea
somministrazione di oppiacei.
2
Il dosaggio deve essere stabilito sulla base del quadro ematologico.
In presenza di neutropenia minore di 1500/mm³ e/o piastrinopenia compresa fra 75000 e 100000/mm³, il
trattamento deve essere ritardato fino a normalizzazione del quadro ematologico.
Per poter effettuare l’incremento della dose da 60 a 80 mg/m² alla settimana, dopo la terza somministrazione
fare riferimento a quanto descritto nel paragrafo 4.2. "Posologia e Modo di somministrazione".
Se durante la terapia alla dose di 80 mg/m² , si dovesse riscontrare ad un controllo ematologico una conta dei
neutrofili inferiore a 500/mm³, o una neutropenia compresa tra 500 e 1000/mm³ in più di un controllo, non
solo la somministrazione deve essere ritardata fino al ritorno alla normalità ematologica, ma anche ridotta a
60 mg/m² alla settimana. E’ possibile incrementare nuovamente la dose da 60 mg/m² a 80 mg/m² alla
settimana, facendo riferimento a quanto riportato nel paragrafo 4.2: “Posologia e modo di
somministrazione”.
Durante studi clinici in cui il trattamento era iniziato con 80 mg/m² , qualche paziente ha sviluppato una
eccessiva neutropenia con complicazioni. Si raccomanda pertanto di iniziare la terapia con 60 mg/m² e di
aumentare ad 80 mg/m² se la dose è tollerata secondo quanto sopraindicato.
In presenza di segni o sintomi di infezione, si deve effettuare un accurato controllo del paziente.
A causa della presenza di sorbitolo, pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non devono assumere
questo farmaco.
Speciali precauzioni d’uso
Un attento monitoraggio ematologico deve essere mantenuto durante il trattamento (valutazione dei livelli di
emoglobina, globuli bianchi, conta dei neutrofili e delle piastrine il giorno di ogni nuova somministrazione)
Speciale attenzione richiede l’impostazione della terapia in pazienti con anamnesi positiva per cardiopatie
ischemiche.
In pazienti con insufficienza epatica o renale non sono disponibili studi prospettici che possano stabilire delle
linee-guida per la riduzione della dose di Navelbine capsule molli. Comunque, in presenza di una significativa
insufficienza epatica, la dose deve essere ridotta.
In pazienti con massive metastasi epatiche (es. >75% del volume del fegato interessato dal tumore) si
suggerisce empiricamente di ridurre la dose del 25% e di monitorare con attenzione i parametri ematologici.
NAVELBINE capsule molli non deve essere somministrata in concomitanza con trattamenti radioterapici nel
caso in cui il fegato sia uno degli obiettivi della radioterapia.
Non sussiste alcun razionale farmacocinetico per la riduzione della dose di NAVELBINE capsule molli in
pazienti con insufficienza renale, dato il basso livello di escrezione renale.
Non si hanno informazioni circa l’efficacia e la sicurezza di NAVELBINE nei bambini.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
L’associazione di NAVELBINE capsule molli con altri farmaci mielosoppressori può portare ad un effetto
mielodepressivo cumulativo.
Interazione con il cibo: una contemporanea assunzione di cibo non modifica l’esposizione a vinorelbine.
Precedenti studi con NAVELBINE per via endovenosa associata con cisplatino non mostrano alcuna
interazione nei parametri farmacocinetici. Comunque, nel corso di terapia con NAVELBINE in combinazione
con cisplatino è stata riscontrata un’incidenza di granulocitopenia più alta di quella osservata con Navelbine
in monoterapia.
Nel metabolismo di vinorelbine è interessato principalmente il citocromo CYP3A4, pertanto l'associazione con
farmaci induttori o inibitori di questo isoenzima, come omeprazolo e fluoxetina, può modificare la
farmacocinetica di NAVELBINE.
04.6 Gravidanza ed allattamento
Negli studi sulla funzione riproduttiva nell'animale NAVELBINE è embrio-feto-letale e teratogena. Pertanto
NAVELBINE capsule molli non deve essere somministrata in gravidanza. Se una gravidanza insorge durante la
terapia, si dovrà informare la donna dei potenziali rischi per il feto. Non è noto se NAVELBINE viene escreto
nel latte materno e pertanto l’allattamento al seno deve essere interrotto prima di iniziare la terapia con
NAVELBINE capsule molli.
04.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
NAVELBINE capsule molli, per quanto noto, non dovrebbe provocare alcun effetto negativo sulla capacità di
guidare veicoli o sull’uso di macchinari. Comunque è opportuno informare i pazienti che la capacità di guidare
o di utilizzare macchinari potrebbe essere alterata.
04.8 Effetti indesiderati
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L’incidenza globale degli effetti indesiderati è stata determinata dagli studi clinici effettuati su 210 pazienti
(76 pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule e 134 pazienti con carcinoma mammario)
che sono stati trattati con NAVELBINE capsule molli secondo il regime posologico raccomandato (prime 3
somministrazioni a 60 mg/m² /settimana seguite da 80 mg/m² /settimana).
Sistema emopoietico
- Neutropenia è l'effetto indesiderato più importante. Una neutropenia di grado 1-2 è stata osservata nel 24%
dei pazienti. Una neutropenia di grado 3 (numero di neutrofili tra 1000 e 500/mm³) è stata osservata nel1'
19% dei pazienti, mentre il grado 4 (< 500/ mm³) è stato riportato nel 23,8% dei casi, con febbre oltre i 38°
nel 2.9% dei casi. Sono state osservate infezioni nel 15,2% dei pazienti, ma gravi solo nel 5.2% di essi.
- Anemia, molto comune, ma di solito di intensità da lieve a moderata (69,5% dei pazienti con grado 1 o 2,
4,3% di grado 3, 0,5% di grado 4).
Si può osservare trombocitopenia che raramente è grave (12,9% dei pazienti con grado 1-2).
Apparato gastrointestinale
Effetti indesiderati gastrointestinali sono stati riportati e comprendono: nausea (70,5% di grado 1-2, 8,6% di
grado 3, 0,5% di grado 4), vomito (52,9% di grado 1-2, 4,3% di grado 3, 3,3% di grado 4) e diarrea (41,9% di
grado 1-2, 2,9% di grado 3, 2,4% di grado 4) e anoressia (grado 1-2: 26,7%; grado 3: 4,8%; grado 4: 1%).
Sintomi di grave intensità si sono osservati raramente. Un’idonea terapia di supporto ( per es. con
antagonisti della serotonina per via orale o metoclopramide) può ridurre la comparsa. Sono stati riportati
episodi di stomatite da lieve a moderata nell’8,7% (grado 1-2) dei pazienti. Esofagite è stata osservata nel
4,8% dei pazienti (di grado 3 nello 0,5%).
Sistema Nervoso Centrale e Periferico :
I disturbi neurosensoriali generalmente sono limitati alla riduzione dei riflessi osteotendinei (12,4% dei
pazienti, grado 1-2) e sono raramente severi. Un paziente ha presentato un’atassia parzialmente reversibile di
grado 3.
Disturbi neuromotori sono stati osservati nel 10% dei pazienti (1% di grado 3)
Stipsi neurovegetativa si è manifestata nell’11,3% dei pazienti (10% grado 1-2) e raramente si è trasformata in
ileo paralitico (1,4%). E’ stato riportato un episodio di ileo paralitico fatale. Può essere indicata la prescrizione
di lassativi in pazienti con anamnesi di stipsi e/o che hanno ricevuto un concomitante trattamento con
morfina o morfinomimetici.
Cute
Alopecia può manifestarsi progressivamente in caso di trattamenti prolungati.
Nel 25,4% dei pazienti è stata segnalata alopecia, di solito lieve (24% grado 1-2,1,4% grado 3).
Altri effetti collaterali:
Senso di affaticamento (19,5% dei pazienti di grado 1-2, 6,7% di grado 3), febbre (12,4 di grado 1-2), artralgia,
inclusi dolori mascellari, mialgia (9% di grado 1-2), dolori al petto e in sede tumorale (5.2% di grado 1-2) sono
stati segnalati da pazienti in trattamento con NAVELBINE capsule molli.
Inoltre, non si può escludere che si possano osservare i seguenti effetti (segnalati con la somministrazione
endovenosa) riscontrabili con altri alcaloidi della vinca:
Sistema cardiovascolare
Sono stati segnalati rari casi di cardiopatia ischemica (angina pectoris e di infarto del miocardio).
Fegato
Aumenti transitori dei parametri di funzionalità epatica senza sintomatologia clinica.
Apparato respiratorio
Come con altri alcaloidi della vinca, la somministrazione endovenosa di NAVELBINE è stata associata a
dispnea, broncospasmo e rari casi di pneumopatia interstiziale, in particolare in pazienti trattati con
Navelbine iniettabile in polichemioterapia con mitomicina.
Cute
Gli alcaloidi della vinca raramente possono indurre reazioni cutanee generalizzate.
04.9 Sovradosaggio
Dati nell'uomo
Non è stato riportato alcun caso di sovradosaggio con NAVELBINE capsule molli, tuttavia un sovradosaggio
con NAVELBINE capsule molli potrebbe dar luogo a ipoplasia midollare, che può essere a volte associata a
infezione, febbre e a ileo paralitico.
Trattamento del sovradosaggio
Se il medico lo ritiene necessario, andrebbe instaurato un trattamento di supporto con trasfusioni di sangue,
fattori di crescita e terapia antibiotica ad ampio spettro. Non si conosce alcun antidoto per il sovradosaggio di
NAVELBINE capsule molli.
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05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprieta' farmacodinamiche
Classe farmacoterapeutica: L01CA04 (ATC)
NAVELBINE è un farmaco antineoplastico citostatico della famiglia degli alcaloidi della vinca, ma diversamente
da tutti gli altri alcaloidi della vinca, il nucleo catarantinico di vinorelbine è stato strutturalmente modificato.
A livello molecolare essa agisce sull’equilibrio dinamico della tubulina nell’apparato microtubulare della
cellula. Inibisce la polimerizzazione della tubulina e si lega di preferenza ai microtubuli mitotici e solo ad alte
concentrazioni altera i microtubuli assonali. Il suo potere spiralizzante sulla tubulina è inferiore a quello della
vincristina.
NAVELBINE blocca la mitosi in fase G2 + M e provoca la morte cellulare in interfase o durante la successiva
mitosi.
05.2 Proprieta' farmacocinetiche
Dopo somministrazione orale, NAVELBINE è rapidamente assorbita con un picco dopo 1.5 - 3 ore con una
concentrazione ematica massima (Cmax) di circa 130 ng/ml alla dose di 80 mg/m² .
La biodisponibilità assoluta è di circa il 40% senza alcuna modifica in seguito ad assunzione concomitante di
cibo.
La somministrazione orale di vinorelbine alla dose di 60 e 80 mg/m² produce un’esposizione ematica
paragonabile a quella ottenuta con la somministrazione endovenosa rispettivamente di 25 e 30 mg/m² .
La variabilità interindividuale dell’esposizione è simile dopo somministrazione per via orale e endovenosa.
Si è osservato un incremento proporzionale fra l’esposizione ematica e la dose.
Il legame alle proteine plasmatiche è debole (13,5%), mentre vinorelbine ha un alto legame con le cellule del
sangue, specialmente con le piastrine (78%).
Vinorelbine si distribuisce ampiamente nel corpo, con un volume di distribuzione allo stadio stazionario
compreso tra 11 e 21 l/kg-1 dopo iniezione endovenosa, il che indica una estesa captazione tissutale.
Si è osservato una significativa captazione di vinorelbine nel parenchima polmonare, come dimostrato dalle
biopsie polmonari, con un rapporto medio tra concentrazione tissutale/plasmatica superiore a 300.
L’emivita di eliminazione di vinorelbine è di 35-40 ore.
In seguito a somministrazione orale, la Vinorelbine è escreta principalmente per via biliare, mentre
l'eliminazione urinaria è ridotta.
La Vinorelbine immodificata è il composto principale recuperato sia nelle urine, che nelle feci. La 4-Odeacetil-vinorelbine è un metabolita attivo ritrovato nel sangue ed eliminato con la bile.
La glucuroconiugazione o la sulfoconiugazione non sono coinvolti nel metabolismo di vinorelbine.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Potenziale mutageno e carcinogenetico
L’interazione di vinorelbine con l’apparato del fuso durante la mitosi può causare una distribuzione non
corretta dei cromosomi. In studi su animali NAVELBINE somministrata per via endovenosa ha indotto
aneuploidia e poliploidia.
E’ pertanto presumibile che vinorelbine possa causare anche effetti mutageni (induzione di aneuploidia)
nell’uomo.
Gli studi di carcinogenesi, nei quali NAVELBINE è stata somministrata per via endovenosa una volta ogni 2
settimane in modo da evitare gli effetti tossici del farmaco, sono risultati negativi.
Tossicità riproduttiva
Nell’animale vinorelbine è risultata embrio-feto-letale e teratogena. Il livello al quale non sono osservabili
effetti tossici (NOEL) nel ratto è di 0,26 mg/kg ogni 3 giorni.
In seguito alla somministrazione nel ratto di dosi di 1,0 mg/kg ogni 3 giorni per via endovenosa nel periodo
peri/post natale, è stato notato un ritardo nell’incremento del peso corporeo nella nidiata fino alla 7°
settimana di vita.
Farmacologia generale
Alle dosi massime tollerate nel cane non si sono evidenziati effetti emodinamici imputabili a vinorelbine,
mentre si sono osservati alcuni disturbi minori e non significativi della ripolarizzazione, come con altri
alcaloidi della vinca. In primati trattati con dosi ripetute di vinorelbine per più di 39 settimane, non si sono
osservati effetti sul sistema cardiovascolare.
Sovradosaggio nell’animale
Nell’animale i sintomi di sovradosaggio sono stati perdita di pelo, comportamento anormale (prostrazione,
sonnolenza), lesioni polmonari, perdita di peso e ipoplasia midollare di grado variabile.
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06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Soluzione di riempimento: Etanolo anidro, acqua depurata, glicerolo , macrogol 400
Capsula: gelatina, glicerolo 85%, anidrisorb 85/70 (contiene D-sorbitolo, sorbitani, mannitolo, prodotti di
idrogenazione dei polioli, acqua) agenti coloranti (E172 e E171), trigliceridi a catena media, PHOSAL 53 MCT
(soluzione di fosfatidilcolina in gliceridi ed etanolo), inchiostro commestibile (E120, ipromellosa,
propilenglicole).
06.2 Incompatibilita'
Non pertinente
06.3 Periodo di validita'
A confezionamento integro, correttamente conservato: 30 mesi
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a 2°C - 8°C (in frigorifero). Conservare nell'imballo originale sigillato.
06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione
Blister in PVC/PVDC rivestito di alluminio a prova di bambino.
Contenuto dell’astuccio: 1 capsula.
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
NAVELBINE capsule molli deve essere assunto solo per via orale.
NAVELBINE capsule molli deve essere assunta con acqua e non deve essere masticata o succhiata. Si
raccomanda di prendere le capsule con un po’ di cibo.
Se il paziente dovesse per errore masticare o succhiare la capsula, è necessario procedere ad un risciacquo
della bocca con acqua o preferibilmente con una normale soluzione fisiologica.
Se la capsula risultasse tagliata o danneggiata: il liquido contenuto è irritante e pertanto potrebbe
determinare lesioni in caso di contatto con la pelle o con le mucose o con gli occhi; le capsule danneggiate
non devono essere ingerite e devono essere riportate in farmacia per poter essere distrutte in modo
appropriato; in caso di contatto, lavarsi immediatamente con acqua o preferibilmente con una normale
soluzione fisiologica.
Per motivi di sicurezza le capsule non utilizzate devono essere riconsegnate al farmacista, per poter essere
distrutte secondo le procedure locali in uso per i citotossici.
Per aprire il contenitore a prova di bambino:
- tagliare il blister lungo la linea nera punteggiata.
- staccare il sottile foglio di plastica.
- spingere la capsula attraverso il foglio di alluminio.
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
PIERRE FABRE PHARMA - Via G.G.Winckelmann, 1 - 20146 MILANO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
NAVELBINE 20 mg capsule molli, 1 capsula - A.I.C. n. 027865106
NAVELBINE 30 mg capsule molli, 1 capsula - A.I.C. n. 027865118
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
14 Agosto 2001 / 14 Maggio 2006
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO
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