CENNI DI GENETICA UMANA

CENNI DI GENETICA UMANA
La genetica è la scienza che si occupa
dell’ereditarietà dei caratteri mediante lo studio di:
- linguaggio molecolare
- modalità di espressione in un organismo completo
- trasmissione da una generazione all’altra
- mutazioni ed evoluzione
EREDITA’ MENDELIANA NELL’UOMO
Osservazione del fenotipo
I metodi di indagine del fenotipo sono diversi e dipendono dal
carattere che si vuole esaminare.
Ad es:
- per evidenziare il carattere "colore degli occhi" è sufficiente
l'ispezione visiva
- i "gruppi sanguigni" sono evidenziabili in laboratorio per
mezzo della reazione con anticorpi e molecole della superficie
cellulare (antigeni)
- variazioni dell'emoglobina sono evidenziabili in laboratorio
esaminando la mobilità in un campo elettroforetico.
Per poter evidenziare un carattere è necessario utilizzare il
metodo di indagine adatto.
Possono essere esaminati diversi livelli fenotipici:
Es: L'anemia falciforme è una malattia dovuta alla presenza di
emoglobina con una catena β anomala (HbS).
Questo carattere può essere esaminato a più livelli:
• fenotipo clinico
(sintomi rilevabili tipici: l'omozigote SS è affetto da forma
grave, mentre l'eterozigote, in condizioni di tensioni di
ossigeno normale, non è affetto e clinicamente risulta
identico all'omozigote AA)
• fenotipo cellulare (morfologia dei globuli rossi)
• fenotipo molecolare
si analizza la molecola di emoglobina in base alla diversa corsa elettroforetica; la
freccia indica una posizione fissa di riferimento
Modalità di trasmissione
L’analisi genetica formale dell’uomo:
- ricostruzione della storia della famiglia in cui compare
il carattere in esame
- rappresentazione grafica di tutti i membri (pedigree)
Il probando è il membro della famiglia attraverso il
quale è stato preso in esame il resto della famiglia e
da cui si è partiti nella ricostruzione dell’albero.
Se la famiglia è sufficientemente informativa, si
possono trarre delle conclusioni sulla modalità di
trasmissione del carattere in esame.
Simboli usati
nell’analisi degli
alberi genealogici
EREDITA’ AUTOSOMICA DOMINANTE
• Una persona affetta ha almeno un genitore affetto
• Sono colpiti entrambi i sessi
• E’ trasmessa da entrambi i sessi
• Il figlio di un incrocio tra un affetto e un non affetto ha
50 % di probabilità di essere affetto (si presume che il
genitore affetto sia eterozigote)
Es: Corea di Huntington, Sindrome di Marfan,
Neurofibromatosi, etc.
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EREDITA’ AUTOSOMICA RECESSIVA
• gli individui affetti di solito sono figli di individui non
affetti
• i genitori degli individui affetti di solito sono portatori
asintomatici
• aumentata incidenza di consanguineità tra genitori*
• sono colpiti entrambi i sessi
• dopo la nascita di un figlio affetto, ciascun figlio ha 25
% di probabilità di essere affetto
Es: fibrosi cistica, fenilchetonuria, anemia falciforme, etc
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Consanguinei:
*La probabilità che 2 individui eterozigoti per lo stesso
allele mutante si incrocino dipende dalla frequenza degli
eterozigoti nella popolazione.
Se l'allele è raro probabilità è molto bassa
La probabilità aumenta se gli individui sono consanguinei.
EREDITA’ RECESSIVA LEGATA ALL ‘ X
• colpisce quasi esclusivamente i maschi
• i maschi affetti di solito nascono da genitori sani
• le femmine possono essere affette se il padre è affetto e
la madre è eterozigote
• nell’albero genealogico non è mai trasmissibile da
maschio a maschio
Es: emofilia A e B, daltonismo, deficit di G6PD
EREDITA’ DOMINANTE LEGATA ALL ‘ X
• colpisce entrambi i sessi, ma più le femmine
• spesso le femmine sono affette in modo più lieve
rispetto ai maschi
• il figlio di una femmina affetta ha una probabilità del
50 % di essere affetto
• un maschio affetto avrà tutte le figlie affette e tutti i
figli sani
Es: Sindrome X-fragile, alterazione smalto dei denti,
rachitismo ipofosfatemico
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EREDITA’ LEGATA ALL ‘ Y
• colpisce solo i maschi
• i maschi affetti hanno sempre un padre affetto
• tutti i figli di un uomo affetto sono affetti
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Non sono descritte
malattie legate all’Y,
ma solo patologie di
fertilità maschile.
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INATTIVAZIONE DEL CROMOSOMA X
Pur avendo i maschi (XY) una sola “dose” (quantità di
trascritto prodotto) di ogni gene X-linked e le femmine
(XX) due dosi, è stato dimostrato che la quantità di
prodotto dell'unico allele X-linked del maschio e dei due
alleli nella femmina è uguale nei due sessi.
Esiste infatti un meccanismo di COMPENSAZIONE
GENICA per rendere equivalenti le due dosi della femmina
e la singola del maschio.
Per spiegare questa apparente contraddizione, è stato
formulato un principio, basato su osservazioni
sperimentali, che ha preso il nome di ipotesi di Lyon
• nelle cellule somatiche delle femmine avviene
l'inattivazione di uno dei due cromosomi X a caso
• dopo che un cromosoma X è stato inattivato in una cellula,
tutti i discendenti clonali di quella cellula mantengono
inattivato lo stesso X
• durante l'oogenesi l 'X inattivato si riattiva, perche’
durante questo processo sono necessari i geni dell‘ X in
doppia dose.
La manifestazione citologica di questo fenomeno è
rappresentata dal corpo di Barr che si evidenzia come una
massa di eterocromatina.
Il corpo di Barr di colore scuro al margine del nucleo corrisponde al
cromosoma X inattivato.
Poiché un solo cromosoma è attivo in ogni cellula e poiché
l’inattivazione della X è casuale, una femmina di mammifero
che sia eterozigote per un locus legato al cromosoma X
esprime uno solo degli alleli in circa la metà delle cellule e
l’altro allele nell’altra metà.
Ad esempio topi e gatti hanno molti geni X-linked che codificano
per i colori del mantello; le femmine eterozigoti per tali geni
possono presentare nel mantello chiazze di un colore in mezzo
ad aree di colore diverso. Es: gatto calicò
ECCEZIONI ALL’ EREDITA’ MENDELIANA NELL’ UOMO
PENETRANZA
La frequenza con cui un gene dominante o omozigote
recessivo si manifesta negli individui in una popolazione.
Dipende sia dal genotipo sia dall'ambiente.
• la penetranza è completa (100%) quando tutti gli
omozigoti recessivi manifestano un fenotipo, tutti gli
omozigoti dominanti mostrano un altro fenotipo e tutti gli
eterozigoti sono simili.
Es: le 7 coppie alleliche di Mendel, gli alleli ABO etc.
• se meno del 100% degli individui con un particolare
genotipo manifestano il fenotipo atteso, la penetranza è
incompleta
Es: brachidattilia, neurofibromatosi
ESPRESSIVITA’ VARIABILE
Il grado con cui un gene penetrante o un genotipo è espresso
fenotipicamente.
La manifestazione fenotipica è diversa in individui con lo
stesso genotipo.
Come la penetranza, anche l'espressività dipende dal
genotipo e dall'ambiente (interno ed esterno) e può essere di
tre tipi: elevata, intermedia o bassa.
Espressività grado di manifestazione del carattere
Es: osteogenesi imperfetta, neurofibromatosi
Macchie caffè-latte
Macchie caffè-latte
e lentiggini
N° elevato di neurofibromi
cutanei, proliferazione di tipo
tumorale
ETEROGENEITA’ GENETICA
Presenza di fenotipi simili o identici dovuti
a meccanismi genetici diversi:
1. eterogeneità allelica
2. eterogeneità di locus o non allelica
1. eterogeneità allelica
alleli diversi dello stesso locus, risultanti da mutazioni
diverse nello stesso gene, determinano lo stesso fenotipo
mutato.
Es: fibrosi cistica e β-talassemie
Se diversi alleli mutati dello stesso locus sono presenti nella
stessa popolazione con frequenze relativamente alte, un
individuo può essere eterozigote per due diversi alleli mutati
eterozigote composto
2. eterogeneità di locus o non allelica
mutazioni in loci diversi determinano lo stesso fenotipo o
fenotipi molto simili
Es: retinite pigmentosa
ANTICIPAZIONE
Una malattia genetica con il passare delle generazioni si
presenta con un'insorgenza più precoce ed un quadro
clinico ingravescente.
Es: malattia da triplette (distrofia miotonica di tipo 1),
Corea di Huntington
EREDITA’ MULTIFATTORIALE
Non tutti i caratteri ereditati sono monofattoriali
(=determinati da un singolo gene).
Esistono molti caratteri ereditari complessi, normali o
patologici, che sono influenzati da più fattori, sia genetici,
sia ambientali (caratteri multifattoriali).
I caratteri multifattoriali (es.: la
statura, il peso corporeo, il QI)
presentano un'ampia gamma di
fenotipi che possono essere distinti
uno dall'altro mediante
misurazione; sono espressi quindi
come una quantità
caratteri quantitativi
I caratteri monofattoriali si presentano in forme
alternative nettamente distinte in base a precise
caratteristiche (qualità)
caratteri qualitativi
Dall’ incrocio di 2 persone con gruppo sanguigno AB e O,
quali tipi di zigoti potranno formarsi e con quale
probabilità?
AB
x
O
IA IB
ii
i
i
IA
IA
IB
IB
i
IA
i
IB
i
i
50% gruppo A
50% gruppo B
Il colore rosso dei capelli è un carattere monofattoriale AR,
relativamente frequente. Un uomo con capelli rossi sposa
una donna castana la cui madre ha i capelli rossi e il cui
padre è castano. Attribuite il genotipo e il fenotipo ai
possibili figli della coppia.
RR
rr
rr
rr
Rr
Rr
Rr
rr
L’emofilia A è una malattia recessiva controllata da un gene
localizzato sul cromosoma X. Gli individui affetti hanno un
difetto di coagulazione del sangue dovuto a un deficit di uno
dei fattori della coagulazione. Il fattore VIII.
a) Qual è il genotipo dei maschi affetti?
b) Qual è il genotipo delle femmine affette?
c) Quali sono il genotipo e il fenotipo del padre di un
maschio affetto?
d) Quali sono il genotipo e il fenotipo di una madre di un
maschio affetto?
e) Quali sono il genotipo e il fenotipo dei genitori di una
femmina emofilica?
a) I maschi affetti sono emizigoti per l’allele dell’emofilia
presente sul cr X:
Xd Y
b) Qual è il genotipo delle femmine affette?
Xd Xd
c) Quali sono il genotipo e il fenotipo del padre di un
maschio affetto?
XDY
Xd XD
Xd Y
d) Quali sono il genotipo e il fenotipo di una madre di un
maschio affetto?
Xd X D
e) Quali sono il genotipo e il fenotipo dei genitori di una
femmina emofilica?
XdY
Xd X D
Xd X d
L’acondroplasia è una forma di nanismo trasmessa come un semplice
carattere monogenico. Due acondroplasici si sposano ed hanno un figlio
acondroplasico e uno normale.
- L’acondroplasia è data da un allele recessivo o dominante?
- Qual è il genotipo dei genitori?
- Qual è la probabilità che un loro successivo figlio sia normale?
- Qual è la probabilità che un loro successivo figlio sia un nano
acondroplasico?
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A
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