“Farmaci psicoattivi”
± Farmaci stimolanti o sedativi capaci di influenzare la psiche
“Farmaci psicoattivi”
Neurolettici
(antipsicotici)
• Trovano impiego nel trattamento delle psicosi
• Rappresentativi della classe sono:
Antagonizzano o minimizzano
allucinazioni e delusioni, riducono
l’eccitazione
psicomotoria,
facilitano la socializzazione e il
reinserimento nella società
L’effetto fondamentale di
queste sostanze è il controllo
dell’attività dopaminergica del
SNC
“Farmaci psicoattivi”
Neurolettici
(antipsicotici)
Antidepressivi e
stabilizzanti dell’umore
• Trovano impiego nel trattamento delle psicosi
• Rappresentativi della classe sono:
Provocano dell’attività della
norepinefrina e della serotonina ai
recettori postsinaptici del
cervello e di altri tessuti
Ammine tricicliche
Antidepressivi eterociclici
MAO inibitori
Sali di litio
Anticonvulsivanti (carbamazepina)
“Farmaci psicoattivi”
Neurolettici
(antipsicotici)
Antidepressivi e
stabilizzanti dell’umore
Ansiolitici
(tranquillanti minori)
• Trovano impiego nel trattamento delle psicosi
• Rappresentativi della classe sono:
L’azione ansiolitica sembra
manifestarsi a livello del sistema
limbico e potrebbe comportare un
potenziamento dell’attività
inibitoria del GABA con
del
turnover della NA o di altri
neuromediatori
• Trovano impiego nel trattamento dell’ansietà associata
a condizioni psiconevrotiche e psicosomatiche
• Rappresentativi della classe sono:
“Antidepressivi”
Molti antidepressivi triciclici inibiscono il riassorbimento
neuronale dei neurotrasmettitori
±
I triciclici tradizionali sono relativamente aspecifici in quanto essi
stessi o i loro metaboliti sono efficaci inibitori del riassorbimento sia
della norepinefrina (NE) che della serotonina (5-HT)
±
reuptake
“Antidepressivi”
La depressione è caratterizzata da una sintomatologia molto
varia. In genere si hanno malinconia, sensi di colpa e, in alcuni casi,
manie suicide
±
I diversi stati depressivi possono essere
dovuti
ciascuno
ad
un
particolare
meccanismo biochimico
±
La frequenza degli episodi depressivi
dipende da fattori individuali e ciò porta ad
incertezza nella descrizione clinica del
fenomeno e dell’effetto dei farmaci
±
“Antidepressivi”
• Nei timolettici i due anelli aromatici non sono coplanari
Timolettici
N
X
X
N
Neurolettici
S
S
N
O
O
N
Relazioni struttura-attività
“Timolettici”
R
R
Imipramina R = N(CH3)2
Amitriptilina R = N(CH3)2
Desipramina R = NHCH3
Nortriptilina R = NHCH3
• Generalmente i derivati monometilici sono più attivi e più rapidi dei disostituiti
La loro migliore attività è stata associata
ad un importante effetto sterico del
gruppo metilico
Gli omologhi superiori (etilico e propilico)
sono meno potenti
“Timolettici”
R
R
Imipramina R = N(CH3)2
Amitriptilina R = N(CH3)2
Desipramina R = NHCH3
Nortriptilina R = NHCH3
• L’attività come inibitori del riassorbimento dei mediatori, potrebbe essere
correlata ad analogie steriche con la norepinefrina.
•La posizione relativa di uno dei
due anelli aromatici e dell’azoto
alifatico del farmaco deve infatti
corrispondere
a
quella
dell’epinefrina
HO
OH
NN
“Timolettici”
º
Meccanismo d’azione
Ipotesi delle ammine biogene
La depressione patologica sembra dovuta ad un ridotto
effetto eccitatorio delle ammine biogene a livello dei siti
postsinaptici cerebrali.
Norepinefrina
(NE)
Farmaci triciclici
Ammine biogene a
livello sinaptico
Serotonina
(5-HT)
Inibizione dell’attività
dei trasportatori
neuronali
Blocco del riassorbimento
neuronale
“Timolettici”
Meccanismo d’azione
• L’azione antidepressiva di questi farmaci si manifesta con
forte ritardo dall’inizio della terapia (7-14 giorni)
• Le azioni
biochimiche di alcuni antidepressivi
sull’incorporazione del neurotrasmettitore o sul suo
metabolismo sembrano essere quasi immediate
º
Ipotesi dell’esistenza di fenomeni di adattamento dei recettori postsinaptici
La depressione patologica sembra legata a variazioni indotte
sui
recettori
postsinaptici
accoppiati
ai
sistemi
adenilciclasi/AMPc
Farmaci triciclici
Livelli di AMPc per
stimolazione dei
recettori
Livelli di AMPc per
iperstimolazione
Somministrazioni
ripetute
Numero dei siti di
legame disponibili
I fase
II fase
“Timolettici”
HO-
• La desipramina blocca il riassorbimento
neuronale della norepinefrina, senza alcun
effetto sulla serotonina
N
N
R
Imipramina R = N(CH3)2
Desipramina R = NHCH3
Metabolismo
O
• Sono ben assorbiti per via orale e vengono
eliminati prevalentemente con le urine
sottoforma di glucuronidi
Demetilazione della catena
Reazioni metaboliche
Idrossilazione di un anello
Rimozione catena laterale
Formazione N-ossido
• Il prodoto mono-demetilato dell’imipramina (desipramina) è attivo e può
contribuire agli effetti dell’imipramina
Sintesi imipramina
CH3
Cl
Cl2
hν
NO2
KOH/EtOH
O2N
NO2
∆
NO2
H2 / Ni Raney
HCl / ∆
N
H
(-NH4Cl)
H3C
Cl
N
N
NaNH2 , toluene
N
CH3
CH3
imipramina
CH3
H2N
NH2
“Timolettici”
Aril e arilossialchilammine
F
CF3
O
O
O
NHCH3
N
H
Fluossetina
Paroxetina
(Paxil)
(Prozac)
Composti vari
N
N
N
N
N
O
Cl
Trazodone
(Desyrel)
O
“Timolettici”
Aril e arilossialchilammine
• Gli isomeri R ed S della fluossetina hanno
la stessa efficacia
CF3
O
NHCH3
NH2
Fluossetina
Inibitore dell’assorbimento
della serotonina
Norfluossetina
(Prozac)
• L’isomero (S) della norfluossetina è invece più attivo della (R) norfluossetina
“Timolettici”
Aril e arilossialchilammine
• Gli isomeri R ed S della fluossetina hanno
la stessa efficacia
CF3
O
NHCH3
Inibitore dell’assorbimento
della serotonina
Fluossetina
(Prozac)
• L’isomero (S) della norfluossetina è invece più attivo della (R) norfluossetina
• Lo spostamento del gruppo
trifluorometilico dalla posizione
para alla meta e alla orto
Affinità per il recettore
“Timolettici”
Aril e arilossialchilammine
F
O
O
N
H
Paroxetina
(Paxil)
O
Sostituzioni sull’azoto
Modificazioni dell’anello
ariletereo
attività
“Timolettici”
Aril e arilossialchilammine
CF3
F
O
O
O
O
NHCH3
N
H
Fluossetina
(Prozac)
Paroxetina
(Paxil)
Caratteristiche strutturali minime associate all’attività inibitrice del
riassorbimento
Anello aromatico
Catena carboniosa
o ossicarboniosa di
4 termini
Funzione azotata
basica
“Timolettici”
N
N
N
N
N
O
Cl
Non ha alcun effetto sul
riassorbimento delle
ammine biogene
Trazodone
(Desyrel)
• Il trazodone viene metabolizzato a m-clorofenilpiperazina
+
Recettori
postsinaptici
Agonista dei recettori
serotoninergici centrali
Sintesi trazodone
H2N
Cl
+
N
NH
∆
NH2
-HCl
-NH3
O
N
N
O
N
NH
NH
O
NH2
NH
NH2
Cl
N
N
N
N
N
N
O
NaNH2 , toluene
Cl
N
NH
+
O
N
N
trazodone
Cl
“Timolettici”
Gli effetti secondari degli
antidepressivi
triciclici
vengono
principalmente
attribuiti
alla
componente anticolinergica periferica
• secchezza delle fauci
• stipsi
• ritensione urinaria
• riduzione della capacità
di accomodamento
Gli effetti secondari di tipo
cardiovascolare sono
• ipotensione posturale
• tachicardia
• aritmie (a dosi elevate)
Le nuove classi di antidepressivi provocano
Effetti colinergici
Cardiotossicità
