RIPETIZIONI CONSECUTIVE NEL GENOMA UMANO E MALATTIE
NEURODEGENERATIVE
V. De Fonzo1, E. Bersani1, F. Aluffi-Pentini2, T. Castrignanò1 e V. Parisi3
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EuroBioPark, Univ. “Tor Vergata”, Via della Ricerca Scientifica, 00133 Roma 2Dip. di Metodi e Modelli
Matematici, Univ. “La Sapienza”, Via Scarpa 16, 00161 Roma 3Dip. di Fisica, Univ. “Tor Vergata”, Via della
Ricerca Scientifica, 00133 Roma
È ormai comunemente noto che nel genoma umano sono presenti numerosi VNTR (ripetizioni consecutive,
in numero variabile e quindi polimorfe, di sequenze uguali) di triplette; è anche comunemente noto che in molti
casi un’espansione eccessiva delle ripetizioni di triplette causa numerose malattie del sistema nervoso (ad
esempio Corea di Huntington e Distrofia Miotonica). Tali malattie presentano spesso fenomeni particolari e
inspiegabili dalla genetica classica (ad esempio anticipazione genetica) e spiegati solo negli ultimi anni in un
contesto battezzato “genetica dinamica”. Esistono inoltre casi di disordini genetici correlati con loci che
presentano dei VNTR di sequenze più lunghe di tre basi (ad esempio qualche forma di Diabete e morbo di
Creutzfeldt-Jakob). Per molte altre malattie ereditarie che presentano particolarità simili la causa è ancora
ignota; solo in pochi casi l’insorgere di una malattia è stato associato all’insolito numero di ripetizioni in un gene
ad essa correlato.
Sulla base di tali fatti abbiamo selezionato varie malattie caratterizzate da somiglianze sospette con quelle
per le quali l’espansione era già nota, effettuato uno studio sistematico su sequenze pubblicate di geni connessi
con quelle malattie e abbiamo esaminato tutti i possibili tandem repeats (ripetizioni consecutive), all’interno e
vicino a tali geni. A tale scopo abbiamo ideato un algoritmo per la ricerca di tandem repeats, realizzato un
codice di calcolo corrispondente e lo abbiamo applicato estensivamente in maniera automatica alle sequenze di
geni scelte.
L’analisi ci ha portato all’identificazione di un gran numero di tandem repeats sia di triplette che di
sequenze più lunghe; molti di essi sono sicuramente polimorfi, anche se non ci risultano essere già stati implicati
nell’eziologia di malattie. Si noti che un tandem repeat per essere patogenico deve essere polimorfo, mentre il
solo polimorfismo non è condizione sufficiente per dimostrare la connessione con la malattia ma è comunque un
buon indizio.
È ovvio che non si può dimostrare un polimorfismo sulla base della sola comparazione di sequenze quando
non è disponibile un numero sufficiente di alleli sequenziati. Infatti abbiamo provato essere polimorfe solo due
tra le sequenze esaminate.
I risultati della nostra ricerca ci hanno indotto a formulare l’ipotesi che la causa di molte malattie con
caratteristiche ancora non spiegate può essere attribuita all’espansione dei tandem repeats da noi evidenziati.
Una tale ipotesi basata su tandem repeats di lunghezza generica costituisce una spiegazione semplice e unificante
col fenomeno dell’espansione delle triplette.
