L’interferone
in un
algoritmo
terapeutico
in
evoluzione
Roberto Ganga
L’INTERFERONE IN UN ALGORITMO TERAPEUTICO IN EVOLUZIONE
• Le persone infette dal virus dell’Epatite C nel mondo
sono oltre 150 milioni.
• In Italia, paese a discreta endemia (3%), i portatori di
questo virus sono circa 1,5 milioni con maggiore
prevalenza negli anziani e nelle regioni meridionali
• In Sardegna la prevalenza è del 2– 4%
Marcellin P, J Hepatol, 31, suppl. 1, 9-16, 1999
Working Group , J Clin Pharmacol, 44,22-29, 2004
Stroffolini T et al., Ital J Gastroenterol, 27, 235-238, 1995.
L’INTERFERONE IN UN ALGORITMO TERAPEUTICO IN EVOLUZIONE
• Dalla metà degli anni ’70 era denominata epatite da virus
nonA, nonB e la diagnosi veniva formulata per
esclusione di altre cause e dei virus conosciuti.
• Solo nel 1989 si è reso disponibile un test specifico per
determinare la presenza nel sangue degli anticorpi
contro questo Virus, nascendo così ufficialmente l’Epatite
C, da allora etichettato come virus dell’epatite C .
Choo QL et al Science, 244, 359-362, 1989
L’INTERFERONE IN UN ALGORITMO TERAPEUTICO IN EVOLUZIONE
•
Il virus dell’epatite C è RNA-dipendente
•
Si conoscono 7 varianti, chiamati genotipi
numerati dall’1 al 7, e vari sottotipi
(classificati in a,b,c,ecc.)
•
In Italia sono presenti quattro genotipi: tipo 1, 2, 3 e 4.
•
Il tipo 1 (a, b) è il più diffuso (più del 50%), seguito dal tipo 2 (a, b,
c) circa il 30%, segue poi il 3 (circa il 10 %) e infine il 4 (4%)
•
La grande importanza della determinazione del genotipo risiede
nel fatto che rispondono differentemente alla terapia; migliore
risposta si ottiene con i genotipi 2, seguiti dal 3 , 4 e infine l’1.
Fried MW et al., N Engl J Med, 347, 975-982, 2002.
Kamal SM et al., Gut,, 54, 858, 2005.
L’INTERFERONE IN UN ALGORITMO TERAPEUTICO IN EVOLUZIONE
Clinical Course of Hepatitis C Virus Infection
RR
1.00
cirrhosis
>50
acute
hepatitis
50-80%
chronic
hepatitis
41–50
31–40
21–30
0.50
<21
0.00
<1%
fulminant
hepatitis
5-10%
extrahepatic
manifestations
0
10
20
30
40
Duration of infection (yrs)
decompensation
variceal bleeding, etc.
HCC (2-5% per year)
L’INTERFERONE IN UN ALGORITMO TERAPEUTICO IN EVOLUZIONE
EPATITE CRONICA C
Scopo del trattamento
A breve termine :
• Risposta Virologica sostenuta (SVR)
•
•
•
•
A lungo termine :
Miglioramento istologia
Prevenzione cirrosi e HCC
Prevenzione complicazioni
Aumento sopravvivenza
L’INTERFERONE IN UN ALGORITMO TERAPEUTICO IN EVOLUZIONE
La terapia possiamo dividerla in due parti:
• Terapia standard: valida fino ad oggi, basata sull’Interferone
associato alla Ribavirina
• Farmaci Antivirali Diretti (DAA=Direct Antiviral Agents):
trattamenti del tutto nuovi, veramente rivoluzionari.
L’INTERFERONE IN UN ALGORITMO TERAPEUTICO IN EVOLUZIONE
INTERFERONE
•
La scoperta dell’interferone è scaturita da due decenni di ricerca dedicata al
fenomeno dell’interferenza virale, culminata nel 1957, quando Isaacs e
Lindenmann dimostrarono che le cellule infettate da virus producono un fattore
solubile, capace di indurre uno stato antivirale nelle cellule non infettate e
pertanto interferire con la replicazione virale
•
Durante le ricerche per produrre un più efficace vaccino per il vaiolo, Yasu-ichi
Nagano e Yasuhiko Kojima — due virologi giapponese lavorando presso l'Istituto
di malattie infettive presso l' Università di Tokyo— notarono l'inibizione della
crescita virale in una zona di pelle di coniglio o testicolo precedentemente
inoculati con virus inattivati UV. Hanno ipotizzato che un "fattore inibitorio
virale" era presente nei tessuti infettati con il virus e tentarono di isolare e
caratterizzare questo fattore.
L’INTERFERONE IN UN ALGORITMO TERAPEUTICO IN EVOLUZIONE
INTERFERONE: definizione e funzione
• Gli interferoni (IFN) sono una famiglia di proteine prodotte sia da
cellule del sistema immunitario (globuli bianchi) sia da cellule
tissutali in risposta alla presenza di agenti esterni come virus,
batteri, parassiti ma anche di cellule tumorali.
• Gli interferoni appartengono alla vasta classe di glicoproteine note
come citochine.
•
•
•
•
La loro funzione specifica è quella di:
inibire la replicazione di virus all'interno delle cellule infette;
impedire la diffusione virale ad altre cellule;
rafforzare l'attività delle cellule preposte alle difese immunitarie,
come i linfociti T e i macrofagi;
inibire la crescita di alcune cellule tumorali.
L’INTERFERONE IN UN ALGORITMO TERAPEUTICO IN EVOLUZIONE
INTERFERONE: definizione e funzione
•
si lega alla membrana delle cellule e ne
stimola la produzione di enzimi antivirali;
•
quando un virus attacca una cellula
attivata dall'interferone, non riesce a
moltiplicarsi a causa degli enzimi
antivirali;
•
si verifica quindi arresto o attenuazione
dell'infezione
L’INTERFERONE IN UN ALGORITMO TERAPEUTICO IN EVOLUZIONE
• Prima della scoperta del nuovo virus, in alcuni casi di evidenti
Epatiti NonA, NonB era già stato impiegato l’Interferone, farmaco
che fino ad oggi ha continuato ad essere il caposaldo di ogni
trattamento
• Nel 1998 fu associata la Ribavirina
• Nel 2001 l’Interferone venne coniugato con il Polietilenglicole
(peghilazione), permettendo una sua somministrazione
settimanale.
Tutto ciò ha nettamente aumentato l'efficacia del trattamento
L’INTERFERONE IN UN ALGORITMO TERAPEUTICO IN EVOLUZIONE
Treatment of chronic hepatitis C
•
Davis et al., NEJM 1989
54-63%
60
•
50
40% 39%
•
30
´98 IFNa + Ribavirin
McHutchison et al., NEJM 1998
Poynard et al., Lancet 1998
16%
20
•
6%
´00 PEG-IFNa2a
Zeuzem et al., NEJM 2000
•
0
1990
´96 IFNa 3x3 MU x 48 Wo.
Poynard et al., NEJM 1995
Poynard et al., Hepatology 1996
40
10
´90 IFNa 3x3 MU x 24 Wo.
1996
1998
2000
2001
´01 PEG-IFNa2b + RBV
Manns et al., Lancet 2001
Fried et al., NEJM 2002
Hadzyannis et al., Ann Intern Med 2004
L’INTERFERONE IN UN ALGORITMO TERAPEUTICO IN EVOLUZIONE
Percentuali di risposte virologiche sostenute (SVR),
seguendo l’evoluzione della terapia
SVR ottenibile con le terapie a disposizione dal 1989 alla fine del 2012, almeno in Italia, dato che
i primi antivirali diretti (Telaprevir e Boceprevir) sono stati commercializzati all’inizio del 2013,
mentre in altre nazioni 10 / 18 mesi prima.
Fried MW et al., N Engl J Med, 347, 975-982, 2002.
Manns MP et al., Lancet, 358, 958-965, 2001
L’INTERFERONE IN UN ALGORITMO TERAPEUTICO IN EVOLUZIONE
Milestones in Therapy of Genotype 1 HCV
100
Peginterferon
80
Standard
60
2001
Ribavirin
1998
interferon
1991
55
42
40
34
39
16
20
6
0
IFN
IFN
6 mos
12 mos
IFN/RBV IFN/RBV PegIFN
6 mos
12 mos
12 mos
PegIFN/
RBV
12 mos
Adapted from US FDA Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting; April 27-28, 2011; Silver Spring, MD.
L’INTERFERONE IN UN ALGORITMO TERAPEUTICO IN EVOLUZIONE
SOC (Standard of Care =Terapia Standard)
SVR in circa il 55% dei trattati
•
•
Interferone Peghilato alfa2a 180 g /settimana
opp. Interferone Peghilato alfa2b 1,5 g/Kg/settimana
+
Ribavirina 1000-1200 mg x 48 settimane (G 1 o 4)
800-1000 mg x 24 settimane (G 2 o 3)
Con questo approccio è possibile raggiungere una SVR nel:
•
•
42-50% nel genotipo 1 e 4
oltre il 75% nel genotipo 2 e 3
Bukh J et al., Semin Liver Dis, 15, 41-63, 1995
Hadziyannis SJ et al., Ann Intern Med, 140, 5, 346-355, 2004.
L’INTERFERONE IN UN ALGORITMO TERAPEUTICO IN EVOLUZIONE
SVR ottenuta nei genotipi dell’HCV presenti in Italia. I risultati si
riferiscono alle casistiche di soggetti mai trattati precedentemente nelle
sperimentazioni iniziali (Trial Clinici), utilizzate per ottenere le approvazioni
dei farmaci da parte delle Commissioni preposte (FDA Americana, EMA
Europea) allo scopo di poter commercializzare i nuovi farmaci.
L’INTERFERONE IN UN ALGORITMO TERAPEUTICO IN EVOLUZIONE
L’INTERFERONE IN UN ALGORITMO TERAPEUTICO IN EVOLUZIONE
EFFETTI COLLATERALI DEL TRATTAMENTO
INTERFERONE
•
•
•
•
•
Sindrome similinfluenzale
Sindrome neuropsichiatrica
Malattie autoimmuni (disfunzioni della tiroide – diabete)
Varie (diarrea, nausea, dolori addominali, perdita peso e capelli)
Laboratorio (riduzione leucociti, piastrine, proteinuria)
RIBAVIRINA
•
Emolisi con anemia (effetto più frequente è l’anemia che può determinare una
•
•
•
•
Disturbi digestivi
Rash cutanei con prurito
Disturbi respiratori (dispnea, tosse, faringite)
Insonnia
riduzione di Hb anche di 3 – 4 gr e più)
L’INTERFERONE IN UN ALGORITMO TERAPEUTICO IN EVOLUZIONE
FATTORI PREDITTIVI DI RISPOSTA ALLA TERAPIA
VALUTATI PRIMA DEL TRATTAMENTO
• legati al virus: genotipi (1 e 4 meno responsivi del 2 e 3) e la carica virale (elevato
HCVRNA = inferiore risposta)
• legati all’ospite: minore risposta per il sesso maschile, l’età avanzata, la lunga durata
dell’infezione, il consumo di alcol e il fumo, la coinfezione con HBV/HIV, la presenza di
steatosi, fibrosi o cirrosi, la razza e l’etnia di origine.
• fattori genetici: Polimorfismi dell’IL-28B
Genotipo 1 o 4, se portatori di C/C, hanno una probabilità di ottenere l’SVR di circa il
75%, con C/T 33% e con T/T 25%.
Meno evidenti sono le differenze nel genotipo 2 e soprattutto 3.
La valutazione del Genotipo dell’IL-28B è assai utile utilizzando la terapia con Peg IFN e
Ribavirina. E’ altresì valido anche con i nuovi antivirali, soprattutto se si associa
l’Interferone.
L’INTERFERONE IN UN ALGORITMO TERAPEUTICO IN EVOLUZIONE
FATTORI PREDITTIVI DI RISPOSTA ALLA TERAPIA
VALUTATI DURANTE IL TRATTAMENTO
• Nella terapia dell’epatite cronica C le probabilità di ottenere l’SVR è
direttamente proporzionale alla precocità del tempo in cui l’HCVRNA si
negativizza dopo l’inizio della terapia.
• Si deve seguire una Terapia
(RGT=Response-Guided Therapy).
Guidata
dalle
Risposte
Il trattamento proseguirà o sarà interrotto in funzione della risposta virologica
(HCVRNA quantitativo) valutata in tempi determinati con molta attenzione.
Practice guidelines for the treatment of hepatitis C, recommendationsfrom an AISF/SIMIT SIMAST ,
Expert opinion Meeting, Dig. Liver Di, 42, 81-91-2010:
EASL Clinical practice guideline: management ho Hepatitis C virusinfection” J Hepatol 55,245-264,2011
L’INTERFERONE IN UN ALGORITMO TERAPEUTICO IN EVOLUZIONE
Standard treatment for HCV genotype 1/4
Before treatment
(HCV RNA quantification)
Week 4
HCV RNA quantification
<2 log decline or
>30.000 IU/ml
HCV RNA
<12-15 IU/ml
Tx
discontin.
Week 12
HCV RNA quantification
HCV RNA pos.
Week 24
HCV RNA quantification
HCV RNA
<12-15 IU/ml
Pre-tx
<6-8x105
IU/ml*
*
Tx discontin.
HCV RNA
<12-15 IU/ml
24 weeks
therapy
48 weeks
therapy
Rapid-Responder
RVR
Standard-Responder
cEVR
72 weeks
therapy
Slow-Responder
No treatment shortening in patients with advanced fibrosis, cirrhosis, metabolic syndrome, insulin resistance,
HIV/HCV coinfection, etc. No data for patients with persistently normal ALT levels.
L’INTERFERONE IN UN ALGORITMO TERAPEUTICO IN EVOLUZIONE
Standard treatment for HCV genotype 2/3
Before treatment
(HCV RNA
quantification)
Week 4
HCV RNA quantification
< 2 log decline
HCV RNA
<12-15 IU/ml
HCV RNA
<12-15 IU/ml
1.
2.
3.
HCV RNA
quantification
Tx
discontin.
HCV RNA
≥2 log
decline2
Pre-tx
<8x105
IU/ml1
16 weeks
therapy
Week 12
24 weeks
therapy
48 weeks
therapie3
No treatment shortening in patients with advanced fibrosis, cirrhosis, metabolic syndrome, insulin resistance,
HIV/HCV coinfection, etc. No data for patients with persistently normal ALT levels.
Detectable HCV-RNA at week 24: discontinuation of treatment.
Treatment duration of 36, 48, 72 weeks in „slow-responders“ is currently investigated in prospective trials.
L’INTERFERONE IN UN ALGORITMO TERAPEUTICO IN EVOLUZIONE
• Con questo metodo non solo si evita di prolungare inutilmente la
terapia, quando i dati analizzati fanno prevedere, se si proseguisse,
percentuali di SVR molto basse, e si evitano inutili effetti collaterali e
costi, ma se si associa una attenta selezione dei pazienti in base
alla presenza dei fattori predittivi, si possono ottenere percentuali di
SVR elevate
L’INTERFERONE IN UN ALGORITMO TERAPEUTICO IN EVOLUZIONE
L’INTERFERONE IN UN ALGORITMO TERAPEUTICO IN EVOLUZIONE
L’INTERFERONE IN UN ALGORITMO TERAPEUTICO IN EVOLUZIONE
L’INTERFERONE IN UN ALGORITMO TERAPEUTICO IN EVOLUZIONE
•
•
•
Da quanto abbiamo visto però emerge anche che la terapia standard, oltre ai limiti legati all'elevato
numero e frequenza di effetti collaterali e tollerabilità, presenta importanti limiti, soprattutto per i pazienti
con genotipo difficile da trattare come l'1 o il 4.
Per tale motivo, grazie alle recenti acquisizioni sul ciclo vitale del virus C, sono stati messi a punto nuovi
farmaci che agiscono direttamente contro il virus HCV, con l'obiettivo di ottenere maggiori percentuali di
successo terapeutico.
I nuovi farmaci (Antivirali Diretti, DAA) agiscono sulle proteine non strutturali (NS), indispensabili per la
riproduzione virale, questi non sono nient’altro che degli Inibitori delle Proteasi o Inibitori della Proteina
NS5A o Inibitori della Polimerasi. Questi ultimi sono divisibili in due gruppi: gli INIBITORI NUCLEOTIDICI
e gli INIBITORI NON NUCLEOTIDICI. I primi assomigliano ai nucleotidi che dovrebbero comporre i nuovi
RNA Virali, ma chiaramente non funzionano. Gli inibitori non nucleotidici agiscono direttamente sulla
polimerasi bloccandola
PROTEINE
STRUTTURALI
PROTEINE NON STRUTTURALI
L’INTERFERONE IN UN ALGORITMO TERAPEUTICO IN EVOLUZIONE
Con i nuovi farmaci a disposizione bisogna tener presente un punto
fondamentale: nessun farmaco, considerando quelli che stiamo
valutando, funziona se somministrato da solo, in monoterapia.
L’INTERFERONE IN UN ALGORITMO TERAPEUTICO IN EVOLUZIONE
Ribavirin
Pertanto si sono seguite due strade:
PEG-IFN
ProteaseInh.
• Associare l’Interferone Peghilato e la Ribavirina
(oppure, almeno per i genotipi virali più responsivi, come
G2), la sola Ribavirina.
• Associare due o più antivirali diretti che agiscono sul
virus con meccanismi differenti;
(Inibitore della polimerasi + Inibitoredella proteasi; Inibitore
della proteina NS5A + Inibitore della proteasi ecc.) In tutti
questi casi può anche essere aggiunta la Ribavirina.
Ribavirin
ProteaseInh.
N(N)I; NS5A-I
Non cross
resistant drug
L’INTERFERONE IN UN ALGORITMO TERAPEUTICO IN EVOLUZIONE
Sono in commercio in Italia, prescrivibili dal SSN, in Centri Specialistici,
dall’inizio del 2013.
L’INTERFERONE IN UN ALGORITMO TERAPEUTICO IN EVOLUZIONE
L’INTERFERONE IN UN ALGORITMO TERAPEUTICO IN EVOLUZIONE
L’INTERFERONE IN UN ALGORITMO TERAPEUTICO IN EVOLUZIONE
L’INTERFERONE IN UN ALGORITMO TERAPEUTICO IN EVOLUZIONE
L’INTERFERONE IN UN ALGORITMO TERAPEUTICO IN EVOLUZIONE
L’INTERFERONE IN UN ALGORITMO TERAPEUTICO IN EVOLUZIONE
DAAs di seconda generazione
Sofosbuvir Simeprevir
Questi nuovi farmaci nel genotipo 1 rappresentano certamente un
significativo passo avanti, non solo rispetto ai soli PEG-IFN e Riba,
ma anche rispetto al Telaprevir o Boceprevir + P/R.
L’efficacia è aumentata fino ad una SVR di 80-90%; la
somministrazione è diventata assai semplice (1 al massimo 2
compresse, contro le 6/12 del Telaprevir e Boceprevir), il periodo di
trattamento è ridotto fino alle sole 12 settimane del Sofosbuvir +P/R
Infine gli effetti collaterali di questi nuovi farmaci rispetto al Telaprevir
e Boceprevir sono nettamente ridotti.
L’INTERFERONE IN UN ALGORITMO TERAPEUTICO IN EVOLUZIONE
•
Pazienti mai trattati; hanno ricevuto l’associazione Sofosbuvir (400mg/die) con PEGIFN e Riba per 12 o 24 settimane. Nessuna differenza tra 12 e 24 settimane di
trattamento.
•
L’SVR è stata al minimo dell’89%, raggiungendo nei non cirrotici il 92% e nei cirrotici
l’80%. I pazienti, in questo confronto, sono stati trattati tutti per 12 settimane.
L’INTERFERONE IN UN ALGORITMO TERAPEUTICO IN EVOLUZIONE
•
•
•
•
•
SVR media 82% nei mai trattati precedentemente
Discreta l’efficacia anche nei cirrotici: 60%
I Relapser SVR simile ai mai trattati (circa 82%)
Parziali Responder media 67%
Non Responder media 47%
L’INTERFERONE IN UN ALGORITMO TERAPEUTICO IN EVOLUZIONE
• Sofosbuvir, Peg-IFN e Riba per 12 settimane: SVR 93% nei Genotipi 2 e 83% nei Genotipi 3
• Daclatasvir, Peg-IFN e Riba per 12 o 16 settimane: SVR nell’83% nei Genotipi 2 e del 69,5%
nei Genotipi 3
• Il gruppo controllo trattato con Peg-IFN e Riba per 24 settimane (non riportato in tabella)
minore risposta: rispettivamente 63% e 59%
L’INTERFERONE IN UN ALGORITMO TERAPEUTICO IN EVOLUZIONE
•
Sofosbuvir + Daclatasvir nei mai trattati: SVR 90% circa Genotipo 2 / Genotipo 3
•
La presenza di Ribavirina in questa casistica non sembra avere influito.
L’INTERFERONE IN UN ALGORITMO TERAPEUTICO IN EVOLUZIONE
GENOTIPO 4
•
SIMEPREVIR + PegIFN e Ribavirina
•
Simeprevir + PegIFN e Ribavirina per 12 settimane, seguita dai soli P/R per 12 o 36
settimane, secondo la risposta:
SVR naive (35 pz): 83%
SVR Relapser (22 pz): 86%
SVR Parziali Responder (10pz): 60%
SVR Non Responder (40 pz): 40%
Moreno C et al., J Hepatol, suppl 1, S535, 2014. Moreno C et al., J Hepatol, suppl 1, S535, 2014.
Il Genotipo 4 appare responsivo con i nuovi farmaci, ma la casistica andrà ampliata.
L’INTERFERONE IN UN ALGORITMO TERAPEUTICO IN EVOLUZIONE
Previsione dei prossimi approcci terapeutici con incremento delle risposte
terapeutiche, minore periodo di trattamento e minori effetti collaterali.
GRAZIE PER L’ATTENZIONE
