La farmacogenomica delle molecole utilizzate per
la malattia di Alzheimer: inibitori della
colinesterasi, memantina ed antipsicotici
Prof. Giovambattista De Sarro
Cattedra di Farmacologia
Dipartimento di Scienze della Salute
Servizio di Farmacologia Clinica e Farmacovigilanza
Università degli Studi “Magna Graecia” di Catanzaro
La farmacogenomica delle molecole utilizzate per la malattia di Alzheimer:
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Segni e
sintomi
Diagnosi
Terapia
Strategia empirica
Trattare tutti i pazienti con la stessa diagnosi
con lo stesso Approccio farmacologico
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Problemi:
• Variabilità dell’efficacia della terapia
– Imprevedibilità della risposta (buona, scarsa, assente).
– Un farmaco efficace in un paziente può non esserlo in altri.
• Tossicità
• Effetti collaterali
• Reazioni avverse
La tossicità è la quarta causa di ospedalizzazione
di mortalità negli Stati Uniti.
e la quinta causa
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Gli effetti di una terapia risultano comunque diversi
nelle varie popolazioni (geneticamente diverse)
Ogni individuo è diverso dall’altro, sulla base di singole
variazioni nucleotidiche presenti all’interno dei nostri
geni (polimorfismi) abbastanza frequenti perché NON
PATOGENETICHE
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L’INFLUENZA
DI GENI E AMBIENTE
NELLA RISPOSTA AI FARMACI
DOSAGGIO
MALATTIE
CONCOM IT ANT I
ADERENZA
ALLA TERAPIA
PATOGENESI
E GRAVITA’
DELLA
MALATTIA
GE NI
DELL’ASSORBIMENTO,
DIS T RI B U ZIONE,
METABOLISMO, ED
ELIMINAZIONE
ETA’ E
FUNZIONALITA’
EPATICA
INTERAZIONI
CON ALTRI
FARMACI
GENI DEL
BERSAGLIO
FARMACO
DEL
ALTRI GENI
Ambiente
-A mb ie nte
RISPOSTA
AL FARMACO
-G eni
Geni
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La variabilità genetica influisce
dal 20 al 95% nella differenza
inter-individuale
riscontrata
dopo l’assunzione di un
farmaco
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Diversa efficacia di un farmaco
Stessi sintomi
Stessi sintomi
Stessa
malattia
Ste
ssa malattia
Stesse
manifestazioni
St
esse manifestazioni
Stesso farmaco
Stesso f ar maco
Differenze genetiche
genetiche
Diversi effetti
Diversi effetti
?
Cause:
Cause:
• Interazioni
tra
tra farmaci
•Interazioni
•Caso
farmaci
•Oppure
• Caso
• Oppure
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Alcuni
genici
interagiscono
con
Alcuniprodotti
Prodotti
Genici
I nteragiscono
icon
farmaci
i Farmaci.
• Esistono proteine che attivano o inattivano
chimicamente i farmaci.
• Altre proteine possono aumentare o
bloccare direttamente l’attività di un
farmaco.
• Esistono anche geni che controllano la
comparsa di effetti collaterali.
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Farmacogenetica e farmacogenomica
Farmacogenetica:
come le differenze genetiche influenzano la
variabilità della risposta farmacologica di un
individuo.
Farmacogenomica:
l’identificazione di differenze genetiche utili per lo
studio di nuovi farmaci e il loro sviluppo.
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G enetica o genom ica?
G enetica
identificar e loci/geni di suscettibilità cor r elati con
una m alattia.
G enom i c a
studiar e il genom a per identificar e nuovi geni
associati a una m alattia.
“ tr ovar e la giusta m alattia per un dato gene”
In pratica, entrambi
intercambiabile
i termini
sono
usati
in modo
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Esempi di modulazione genica dell’effetto
farmacologico:
Assorbimento: Aldeide Deidrogenasi, Citocromo P450 3A5, Multidrug
Resistance Transporter (MRP)
Azione: recettore dell’Angiotensina II, recettore D4 della Dopamina,
recettore
5HT4 della serotonina
Catabolismo: Citocromi (P450 2A6, P450 2C9, P450 2C19, P450 2D6,
P450
3A5, P450 3A4),
Diidropiridina Deidrogenasi (DPD),
UDP- Glucuronil Transferasi 1A1 (UGT 1A1),
Glutatione - S - Transferasi (GST),
Tiopurina metil transferasi (TPMT),
Flavin Mono- Ossigenasi 3 (FMO- 3)
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RI SK FACTORS
Hypertension
Dyslipidemia
Obesity
Vascular insults
Unhealthy
Diabetes
diet
Smoking
Neuronal damage
Alcohol
misuse
APOE,
Other
genes
Mid-life
Adult life
0
Late-life
Transition
60
20
Physical
activity
Cognitive and
social activity
DEM ENTI A
75
Brain reserve
?
Education
PROTECTI VE FACTORS
ICAD 2009
Mangialasche, Kivipelto et al., Alzheimers Res Ther 2012
4
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Pharmacological treatment of AD
Preventative
Diseasemodifying
Stone JG, Casadesus G, Gustaw-Rothenberg K, et al. Frontiers in Alzheimer’s disease therapeutics.
Ther Adv Chronic Dis 2011; 2 (1): 9-23
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J Clin Psychopharmacol. 2013 Oct 23. [Epub ahead of print]
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Koppel and Greenwald, 2014
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1) Lo SNP rs1080985 nel gene CYP2D6
può influenzare l’efficacia clinica del
donepezil in pazienti con malattia di
Alzheimer di grado lieve/moderato.
2) L’analisi dei genotipi del CYP2D6 può
essere utile per identificare sottogruppi
di pazienti con differente risposta
terapeutica.
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Results confirm the association between rs1080985 and response
to donepezil after 6 months of treatment
p < 0.05; OR 1.74, 95% CI 1.01-3.00
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Pharmacological Trials for AD
Salomone S, Caraci F, Leggio GM, et al. New pharmacological strategies for treatment of Alzheimer’s disease:
focus on disease modifying drugs. Br J Clin Pharmacol 2012; 73 (4): 504-17
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SOST ITUIRE
I FARMACI
O ’B rie n JT, B u rn s A . C linica l p ractice w ith an ti-dem en tia drugs : a rev is ed (s ec ond ) cons ens us stat em ent
from the Brit is h As s oc iat io n for Ps ychopharm ac olog y. J Ps ychopharm ac ol 201 1 ; 25: 997 -1019
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ASSOCIARE LA MEMANTINA
Alzheimer’s & Dementia - (2012) 1–6
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TERAPIE PERSONALIZZATE PER RISOLVERE UN
PROBLEMA MEDICO SOCIALE
I PAZIENTI SONO DIVERSI
I FARMACI SONO MOLTI MA NON
CORRELABILI AL PAZIENTE
ADATTO
DIFFFERENZIARE LA PRESCRIZIONE
«il farmaco giusto al paziente
giusto»
IL 30% DEI PAZIENTI NON TRAE
ALCUN BENEFICIO DA UN
FARMACO SOMMINISTRATO
GLI EFFETTI COLLATERALI GRAVI
SONO ANCHE NUMEROSI
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CONCLUSIONI
DISTURBO DI
MEMORIA
DISTURBO IN ALTRE AREE
COGNITIVE E NON
COGNITIVE
RIDUZIONE ATTIVITA’ DI
VITA QUOTIDIANA
