“L’analisi ultrastrutturale di biopsie cutanee
nella diagnostica e nello studio
delle ittiosi congenite”
Antonella Tosoni, Manuela Nebuloni, Gianluca Vago
Anatomia Patologica, Azienda Ospedaliera Universitaria e Dipartimento di Scienze Cliniche Università degli Studi di Milano- “L. Sacco”
Gianluca Tadini,
Istituto di Scienze Dermatologiche “Centro per le Malattie Cutanee Ereditarie –CMCE-” Università
degli Studi di Milano
Udine Marzo 2010
Le ittiosi congenite
Gruppo clinicamente e eziologicamente
eterogeneo di patologie cutanee ereditarie
caratterizzate da:
• Difetti della funzione di barriera epidermica
• Ipercheratosi e desquamazione a scaglie
Classificazione ittiosi congenite
(First World Conference 2007 Münster Consensus conference, 23-24.1.2009 Sorèze, Francia)
Non sindromiche
•
Ittiosi volgare dominante
»
•
X-linked ittiosi recessiva
»
•
gene di steroidi sulfatasi STS; implicata in maturazione envelope corneo e
desquamazione)
Ittiosi congenite autosomiche recessive –ARCI»
•
gene di profilagrina FLG, implicata in maturazione e funzione dell’envelope corneo
geni di: transglutaminasi1 -TGM1-, proteine della hepoxilin pathway, ATP- binding
cassette A –ABCA- per trasporto lipidi; implicati nel differenziamento e maturazione
envelope lipidico)
Ittiosi keratinopatiche –KPI»
geni per le cheratine implicate nella maturazione dell’involucro corneo (K1 K10 K2E)
Sindromiche
•
X-linked: IFAP, Conradi-Hünermann-Happle , ec.
•
Autosomiche: Netherton,
Sjögren-Larsson, Refsum, ec.
Patologia
Modalità di
Gene(i)
trasmissione
ARCI
Lamellar Ichthyosis Autosomica
(LI) recessiva
TGM1 (transglutaminasi)
ABCA12,NIPAL4 (ichthyin)
ALOX12B (lipossigenasi)
Congenital Autosomica
ichthyosiform recessiva
erythroderma
(CIE)
ALOX12B, ALOXE3
ABCA12
CYP4F22 (citocromo p450)
NIPAL4
TGM1
Self-healing collodion baby
(SHCB)
Autosomica recessiva
TGM1, ALOX12B
Bathing suit ichthyosis (BSI)
Autosomica recessiva
TGM1
Harlequin Ichthyosis Autosomica
(HI) recessiva
ABCA12 (ATP binding cassette
A12) PERDITA TOTALE O
SUBTOTALE DEL GENE
Patologia
Modalità di
trasmissione
Gene(i)
Keratinopathic
ichthyosis
(KPI)
Epidermolytic Autosomica
ichthyosis (EI) dominante
KRT1 / KRT10
Annular epidermolytic ichthyosis
Autosomica dominante
KRT1 / KRT10
Ichthyosis Curth-Macklin
Autosomica dominante
KRT1
Autosomica recessiva
KRT10
Mutazioni somatiche
KRT1 / KRT10
Autosomal recessive
epidermolytic
ichthyosis
Epidermolytic nevi
Superficial Autosomica
epidermolytic dominante
ichthyosis (SEI)
o Ittiosi di Siemens
KRT2e
Casistica 2001-2010 :
N°casi
• ARCI
58
• ARCI Ittiosi arlecchino
1
• KPI ittiosi epidermolitica
4
• KPI ittiosi epidermolitica superficiale
2
ARCI : Ittiosi congenita
autosomica recessiva
•
•
•
Rara genodermatosi
Incidenza 1:300 000
Modalità di trasmissione
autosomica recessiva
Gruppo eterogeneo per
genetica e clinica
ARCI: principali geni coinvolti
Genetica nd: 22 %
Desquamazione
Lamelle lipidiche intercellulari
Corneodesmosoma
Corneocita
Esocitosi del contenuto
dei granuli lamellari
TGM1 32%
Cellula dello strato
granuloso
ALOX 12B 12%
ABCA12
5%
Granuli lamellari
CYP4F22 8%
ALOX E3 5%
NAPAL4 16%
Trasporto Lipidico
REL
Nucleo
Frequenze di mutazione:
J Fischer, 2009
ARCI: clinica
ESORDIO
• alla nascita: “collodion baby” :
- membrana translucida avvolge il neonato
- ectropion
- eclabion
- coartazione padiglioni auricolari
- presenza eritema/assenza eritema
(collodion rosso)/(collodion scuro)
EVOLUZIONE:
Collodion baby eritrodermico
Collodion baby non eritrodermico
Intermedi
mutazioni più frequenti:
geni della“hepoxilin pathway”
(ALOX E3-12, NIPAL4, ABCA, CYP4F22,)
mutazioni più frequenti:
gene della transglutaminasi 1
Classificazione ultrastrutturale delle ARCI
(Anton-Lamprecht, Heidelberg)
Tipo I
Tipo II
Markers ultrastrutturali
Clinica più
frequente
Gene mutato
Gocciole lipidiche in
corneociti in numero
spesso elevato,
assenza di accumuli di
colesterolo
Ittiosi
eritrogenica a
placche fini e
chiare
ALOXE3 / ALOX12B
NIPAL4
Cristalli di colesterolo
in corneo
Ittiosi non
eritrogenica a
ampie placche
scure
TGM1
CYP4F22
ABCA12 / TGM1
ABCA / ALOX 12B / ALOXE3
Tipo III
Membrane allungate
perinucleari e clusters
di vescicole (LB
anomali) in granuloso
Ittiosi non
eritrodermica a
distribuzione
reticolare
NIPAL4
Tipo IV
Clusters di membrane
in granuloso e corneo
Ichthyosis
Prematurity
Syndrome
FATP4
A tipo 1
B tipo 2
C tipo 3
D tipo 4
E Laiho 1999
ARCI 2001-2010:
tipo 1
tipo 2
45 casi
10 casi
Arci tipo 1
Arci tipo 2
ARCI
tipo II
ARCI tipo I
Lamelle cornee
Arci tipo I
Arci tipo II
Caso 4673
n
Caso 4673
Ittiosi Arlecchino
ARCI 4673
Harlequin ichthyosis
Ittiosi Arlecchino IA
• Modalità di trasmissione autosomica
recessiva; consanguineità frequente
• Gene responsabile: ABCA12
• Rara genodermatosi ad incidenza
sconosciuta; 100 casi circa descritti in
letteratura
• Elevata letalità
IA: presentazione clinica
• Neonato prematuro
• Collodion molto spesso, bianco-grigiastro, fissurato da
solchi rossi che la dividono in zolle
• Eclabion con deformazioni del volto con bocca a “O”
• Ectropion
• Deformazione dei padiglioni auricolari e delle narici
• Atteggiamento in flessione forzata
• E’ il quadro ittiosico più drammatico
• Complicanze respiratorie, settiche, nutrizionali e
disregolazione della temperatura corporea
• Elevata letalità
• Evoluzione in gravi forme di ittiosi lamellare eritrodermica
• Complicanze tardive: malformazioni ossee,
pseudosindattilia da ipercheratosi “conglobante”
Harlequin ichthyosis
Vacuoli lipidici
Marcato ispessimento
dello strato corneo
Assenza di
lamelle lipidiche
intercellulari
Corneodesmosoma
Corneocita
Ridotta esocitosi
del contenuto
dei granuli lamellari
Cellula dello strato
granuloso
Trasporto Lipidico
Assente
Assenza di
ABCA12
Nucleo
Corpi lamellari
assenti, scarsi o
con forma anormale
IA: aspetto istologico
Ipercheratosi marcata,
papillomatosi, acantosi,
ipogranulosi,
edema ed infiltrato
infiammatorio nel derma.
Caso 3964
Ittiosi Arlecchino
•Corneociti diffusamente
vacuolarizzati
•Vescicole a contenuto
granulare
n
•Paracheratosi
•Scarsi aggregati di
cheratine
•Ritenzione desmosomi
•Diminuzione corpi
lamellari
Caso 3964
n
ARCI
Ittiosi Arlecchino
ARCI 4673
ARCI tipo 2
1 caso
ABCA12
mutato
ARCI: CLINICA, ULTRASTRUTTURA, GENETICA
ARCI ERITRODERMICA
Geni hepoxilin
pathway
ABCA
ARCI non ERITRODERMICA
IA
TGM1
ABCA
TGM1
ABCA
ARCI tipo 2 Gene mutato
7 casi
TGM1
1 caso
ABCA12
2 casi
nd
CRISTALLI COLESTEROLO
Diagnosi differenziale ARCI- KPI
CLINICA
N° casi
Ultrastruttura
2
Clumping
cheratine in spinoso
(K1-10)
KPI vs ARCI
2
Clumping
cheratine in spinoso
(K1-10)
KPI vs ARCI
2
Ittiosi ARCI tipo I
KPI superficiale
IE di Siemens
2
Clumping cheratine in
spinoso superficiale e
granuloso (K2E)
KPI superficiale
IE di Siemens
1
atipica
ARCI
Ittiosi congenite
Patologia
Modalità di trasmissione
Gene(i)
Keratinopathic
ichthyosis (KPI)
Epidermolytic ichthyosis Autosomica dominante
e varianti cliniche minori (raro recessiva)
KRT1 KRT10
Superficial
epidermolytic ichthyosis
KRT2E
Autosomica dominante
KPI Ipercheratosi epidermolitica IE (K1-10)
ARCI
IE
Ittiosi cheratinopatiche KPI
corneo
granuloso K2E > KPI ittiosi epidermolitica superficiale
spinoso
K1 K10 > KPI ittiosi epidermolitica
basale
K5 K14 > EB epidermolisi bollosa
IE K1-K10: lesione epidermolitica
in strati sovrabasali
KPI K1-k10
Caso 4647:
Rare immagine in spinoso, IE K1-K10
ARCI > geni di differenziamento epiteliale:
(ALOX E3-12, TGM, ABCA, CYP4F22, NIPAL4)
Judith Fischer
CEA, Institut de Génomique,
Centre National de Génotypage,
Dermatologic Diseases,
Evry, France
KPI > geni delle keratine epiteliali:
Cristina Has
Department of Dermatology,
University of Freiburg,
Freiburg, Germany
Conclusioni
•La distinzione fra KPI e ARCI ha permesso
una migliore gestione delle analisi genetiche
•L’analisi ultrastrutturale può integrare gli
studi di correlazione genotipo-fenotipo,
fondamento per la comprensione dei
meccanismi patologici e fisiologici alla base
del processo di cheratinizzazione tuttora
solo in parte chiariti.
Manuela Nebuloni,
Gianluca Vago,
Anatomia Patologica,
Dipartimento di Scienze
Cliniche “L. Sacco”
Università degli Studi di
Milano
Gianluca Tadini,
Istituto di Scienze
Dermatologiche “Centro
per le Malattie Cutanee
Ereditarie –CMCE-”
Università degli Studi di
Milano
Cristina Has
Department of Dermatology,
University of Freiburg,
Freiburg, Germany
Judith Fischer
CEA, Institut de Génomique,
Centre National de Génotypage,
Dermatologic Diseases,
Evry, France
Udine 2010
KPI
Ittiosi Epidermolitica
Ittiosi Epidermolitica
Superficiale (Siemens)
• Prevalenza 1:200 000 - 300 000
• Prevalenza 1: 500 000
• Collodion baby che evolve in un
quadro eritematoso e
desquamativo a fini lamelle con
bolle e erosioni superficiali
(1°anno di vita)
• Negli anni prevale ipercheratosi
soprattutto alle pieghe dove
assume un colorito giallastro
• Frequente coinvolgimento del
cuoio capelluto
• Collodion baby che evolve in un
quadro di ipercheratosi associata a
erosioni e bolle superficiali
(1° anno di vita)
• Aspetto macroscopico delle lesioni
caratteristico
• Cheratodermia palmo-plantare
• Miglioramento netto del quadro
cutaneo negli anni
• ME: “clumping” delle cheratine e
citolisi nello strato spinoso
• Trasmissione autosomica
dominante, mutazioni di KRT1-10
• ME: Clumping delle cheratine e citolisi
in granuloso e spinoso esterno
• Trasmissione autosomica dominante,
mutazioni a carico di KRT2
KPI superficiale, IES
corneo
KPI superficiale, IES
corneo
Compensazione fisiologica del danno
di barriera
• Aumento secrezione lipidica >>>
spinoso
aumento secrezioni LB in
spinoso e granuloso
•
Aumento sintesi lipidica
>>>
aumento LB in spinoso
•
Aumento cellule
>>>
proliferazione ritenzione
ipercheratosi acantosi
Ittiosi congenite 2001-2010:
• ARCI: distinzione tra tipo 1 e 2
• ARCI Ittiosi arlecchino
vs dermopatia restrittiva
• Ittiosi + lesioni bollose: KPI vs ARCI
•
•
•
•
•
Sindrome di Netherton, caratterizzazione
Presentazione atipica di Ittiosi Volgare Dominante, caratterizzazione
X-linked ittiosi con primi esami genetici negativi, caraterizzazione
Presentazioni atipiche, caratterizzazione
CRIE: diagnosi di conferma
