PROTOCOLLO DEL PROGETTO DI RICERCA
Titolo
Genodermatosi: patogenesi molecolare, diagnosi e correlazioni genotipo-fenotipo
OBIETTIVI
L obiettivo principale di questo progetto è di fornire nuove informazioni sui meccanismi di
sviluppo, differenziamento e rinnovo dell epidermide e dei derivati ectodermici in condizioni
fisiologiche e patologiche. Il fine ultimo è quello di fornire strumenti utili per una diagnosi e
una consulenza genetica accurate e di disegnare nuovi approcci terapeutici per i due gruppi
di genodermatosi sulle quali si focalizzerà inizialmente questa ricerca:
- le displasie ectodermiche (DE); in particolare lo studio dei meccanismi patogenetici sarà
centrato sulla displasia ectodermica con sindattilia (DESS), una patologia a trasmissione autosomica
recessiva causata da mutazioni nel gene PVRL4, che codifica per la proteina di
adesione cellulare nectina-4 (N4).
- le ittiosi congenite (IC); in particolare, per quanto riguarda le ittiosi non sindromiche, lo
studio sarà centrato sull ittiosi volgare, l ittiosi epidermolitica e il gruppo clinicamente e geneticamente
eterogeneo delle ittiosi congenite autosomiche recessive, ARCI; per quanto riguarda invece le ittiosi sindromiche l attenzione sarà focalizzata su una grave forma di ittiosi,
la sindrome di Netherton (SN), caratterizzata da eritrodermia ittiosiforme sindromica, atopia
e tricorressi invaginata, causata da mutazioni a carico del gene SPINK5 che codifica per l
inibitore di proteasi a serina LEKTI.
Con questo progetto ci proponiamo di:
Obiettivo 1. Caratterizzare il ruolo delle nectine nella patogenesi delle DE. In particolare, il
progetto sarà centrato sullo studio comparativo dell interazione tra N4 e nectina-1 (N1) in individui
sani e pazienti DESS, e sull analisi a livello strutturale e funzionale dell effetto patogenetico
di mutazioni missense nel gene PVRL4, precedentemente riportate o nuove. Ci proponiamo
inoltre di studiare i processi molecolari e i meccanismi di trasduzione del segnale
coinvolti nella patogenesi della DESS e più in generale nel normale ciclo del capello.
Obiettivo 2. Generare un modello animale per la DESS. Allo scopo di investigare il ruolo
della N4 nella morfogenesi degli arti e degli annessi cutanei e nell omeostasi dell epidermide
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http://www.orpha.net/data/prj/ID91048IT.pdf
e dei follicoli piliferi nell adulto, verrà generato un modello murino di DESS deficitario per
la proteina responsabile della patologia, la N4, mediante gene trap del gene Pvrl4.
Obiettivo 3. Ottimizzare il percorso diagnostico per le IC. Allo scopo di garantire ai pazienti
una diagnosi più precisa, quindi un follow-up più adeguato e una consulenza genetica appropriata,
nonchè di identificare eventuali nuove mutazioni e geni responsabili delle ittiosi, verrà
istituito un gruppo multidisciplinare per il percorso clinico delle ittiosi, verranno implementate
le indagini diagnostiche già esistenti nel nostro Ospedale (esame clinico, microscopia
ottica e ultrastrutturale) e sarà promossa l introduzione di nuovi test diagnostici basati su
esami immunoistochimici, immunoenzimatici e analisi genetico-molecolari. In particolare,
per quanto riguarda la SN, la ricerca clinico-diagnostica sarà affiancata da studi in vitro allo
scopo di identificare possibili correlazioni genotipo-fenotipo e fattori che possono influenzare
la prognosi della malattia.
Obiettivo 4. Studiare il ruolo dei frammenti bioattivi di LEKTI nelle diverse manifestazioni
cliniche della SN. In particolare, il presente progetto è mirato ad approfondire il coinvolgimento
di LEKTI nello sviluppo delle manifestazioni atopiche sia in pazienti SN che in individui
affetti da DA. L attenzione sarà focalizzata sulla caratterizzazione funzionale dei frammenti
di LEKTI la cui espressione risulta alterata in presenza del polimorfismo E420K (dati
preliminari), precedentemente associato ad una maggiore predisposizione alla DA.
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