METOTREXATO: sicurezza e tossicità Fig.1.1. Metotrexato Il metotrexato (MTX) fa parte di una categoria di farmaci definita “antimetaboliti”; si tratta di analoghi di sostanze fondamentali per i processi biochimici della cellula, che agiscono bloccando l’allungamento d ella catena di DNA e quindi portando all’arresto del ciclo cellulare. Tra questi antimetaboliti ricordiamo gli antifolici ,come il MTX. Analogo dell’acido folico (donatore di unità monocarboniose), inibisce in maniera non specifica l’enzima diidrofolato riduttasi (DHF riduttasi) che catalizza la seguenet reazione: ac. Diidrofolico (FH2) ac. Tetraidrofolico (FH4) FH4 ,all’interno della cellula, subisce l’aggiunta di 6 residui di acido glutammico, ad opera dell’enzima folil-glutammato sintasi: FH4 FH4(Glu)6 N5,10-metilen FH4 10-formil FH4 N5,10-metilenFH4 funge da donatore di unità monocarboniose nella seguente reazione: dUMP Timidilato sintetasi dTMP In questo modo il MTX blocca indirettamente la formazione di dTMP per inibizione della DHF reduttasi. Inoltre FH2,che si accumula sempre per inibizione della DHF riduttasi, inibisce a sua volta la timidi lato sintetasi. In questo modo la molecola blocca la sintesi di DNA e di RNA e agisce come antimetabolita, soprattutto verso le cellule caratterizzate da elevato turnover come quelle tumorali; agisce principalmente durante la fase S del ciclo cellulare e ritarda inoltre l’ingresso delle cellule in tale fase (1). Quando è usato? Attualmente il MTX viene sfruttato sia come antitumorale che come immunosoppressore. L’attività antitumorale si esplica principalmente contro carcinoma ovario, osteosarcoma , leucemie linfoblastiche, mentre quella immunosoppressiva è rivolta verso: artrite reumatoide (AR) e artrite reumatoide giovanile poliarticolare nei pazienti di età pediatrica in caso di mancata risposta terapeutica o intolleranza ad altre terapie, inclusi i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). psoriasi artrite psoriasica granulomatosi L’azione immunosoppressiva può essere ricondotta all’azione modulante sull’attività di citochine, quali l’interleuchina-1 (2, 4). In questo caso il MTX è un protagonista assoluto nella cura dell’artrite reumatoide e fa parte della categoria di farmaci definita come DMARDs (Disease-modifying Antirheumatic Drugs), farmaci antireumatici modificanti il decorso della malattia. Mentre la sua azione antiinfiammatoria può essere collegata alla sua capacità (in vitro) di ridurre la sintesi del fattore reumatoide da parte dei linfociti-B, la sintesi di leucotriene B4, la risposta chemiotattica e l’attività proteasica delle cellule polimorfonucleate (5); di inibire la liberazione di istamina dalle cellule basofile. Questi fino ad ora citati sono usi in-label del farmaco, secondo indicazioni e dosaggi registrati dall’EMA ed AIFA. Vi è un caso di uso off-label del MTX, ossia nella remissione delle malattie infiammatorie intestinali quali il morbo di Crohn (6). Il sempre maggior utilizzo del farmaco, soprattutto come immunosoppressore, ha determinato un aumento di casi di resistenza attribuibili a diversi meccanismi che elenchiamo: Down-regulation dell’enzima folil-glutammato sintetasi Mutazione del DHF riduttasi Iperespressione DHF-riduttasi, diventando perciò necessarie dosi maggiori di farmaco Si è visto come la somministrazione di MTX in associazione ad altri farmaci antitumorali che abbiano un meccanismo d’azione differente possa ridurre lo sviluppo di resistenze sia naturali che acquisite (1). Tossicità MTX La tossicità da metotrexato si manifesta in diverse forme che includono : l’epatotossicità tossicità polmonare insufficienza renale tossicità gastrointestinale con nausea , vomito, stomatiti ulcerazioni del tratto gastrico e pancitopenia (9,10). In aggiunta a queste manifestazioni, il MTX può causare anche rari effetti cutanei con sensazioni di bruciore della pelle, rash, gravi mucositi e sindrome di Steven-Johnson (11,12,13). Dal 1967 ad oggi sono stati individuati ben 17 case reports di erosioni cutanee collegate al MTX; in molti casi vere e proprie ulcerazioni cutanee in pazienti già affetti da psoriasi (14). Sono state descritte due tipologie di ulcerazioni: tipo I caratterizzate da erosioni dolorose di placche psoriasiche pre-esistenti, dopo l’inizio della terapia con MTX tipo II caratterizzate da erosioni che, però, si verificavano in soggetti non affetti da psoriasi ma da altre patologie (es. dermatiti), con effetto dipendente dalla durata della terapia (15,16). Il rischio di tali erosioni cutanee aumentava con l’aumentare dell’età, con la presenza di disfunzioni renali che riducevano l’escrezione del MTX e con l’uso di alcuni farmaci quali i FANS (7,17,18). Molti degli effetti tossici del MTX sono imputabili a fenomeni di interazioni farmacologiche, che includono soprattutto quelle di tipo farmacocinetico (vedi tab 1.1). Tra questi si vide come le sulfonamidi potessero causare interazioni anche mortali con il MTX. Ciò è attribuibile a due fattori: a. riduzione dell’escrezione renale del MTX b. spiazzamento del MTX dal sito di legame dell’albumina, aumentando cosi la quota libera del farmaco e quindi l’effetto tossico dose-dipendente. A ciò si deve aggiungere il fatto che trimethoprim/sulfametossazolo (Bactrim ®) possa determinare tossicità dovuta al sinergismo di azione con il MTX ( anche il trimetoprim è un inibitore della diidrofolato-riduttasi, rischio di mielosoppressione) . Le erosioni cutanee tendono a scomparire o ridursi nel corso di 1 o 2 settimane se si blocca l’utilizzo del MTX o se ne riduce la dose. L’idratazione del paziente , l’alcalinizzazione delle urine con sodio bicarbonato, l’uso di acido folico per ridurre la mielosoppressione, sono metodi per controllare la tossicità del farmaco. Si è visto che se l’acido folico non viene somministrato entro le 24h dall’uso della dose elevatatossica di MTX, tale tossicità può essere letale (10,8). Fattori che influenzano la tossicità: le interazioni farmacologiche Come detto precedentemente diversi sono i fattori che possono aumentare la tossicità da MTX, tra questi ricordiamo l’insufficienza renale, cambio del dosaggio di MTX, infezioni e soprattutto interazioni farmacologiche ( vedi tab. 1.1). In quest’ultimo caso si tratta perlopiù di interazioni farmacocinetiche con meccanismi di azione diversi. Implicano: Penicilline, probenecid, fenilbutazone - inibiscono la secrezione tubulare del MTX e ne incrementano l’effetto tossico dose-dipendente FANS, sulfonamidi, salicilati – competono con il MTX nel legame all’albumina plasmatica, spiazzano il farmaco e ne aumentano la quota libera Trimethoprim-sulfamtossazolo (Bactrim®), pirimetamina, triamterene –sono inibitori della diidrofolato-riduttasi che aumentano l’effetto mielosoppressore del MTX. L’uso a lungo termine del farmaco, come succede spesso nelle malattie autoimmuni, è stato associato a casi di tossicità epatica e polmonare. Le linee guida, attualmente, suggeriscono un monitoraggio della funzionalità epatica tramite i livelli di GOT e GPT, e nei casi più problematici anche biopsia (7). Per approfondire Un caso di interazione:gli inibitori di pompa protonica (PPI) Un ruolo interessante è ricoperto dalle interazioni con gli inibitori di pompa protonica (PPI) da un recente articolo pubblicato su Oncologist 2012. La FDA attraverso l’analisi del database su reazioni avverse a farmaci (AERS- Adverse Event Reporting System) ha individuato casi di interazioni. Vi è una evidenza che suggerisce come l’uso concomitante di MTX (dapprima ad alte dosi) con i PPI come omeprazolo (Omolin®, Omeprazen®), esomeparazolo (Esopral®) e pantoprazolo (Pantopan®, Pantecta®) possa diminuire la clearence renale del MTX, determinando un aumento dei livelli plasmatici sia del MTX e/o del suo metabolita idrossimetotrexato. La sostituzione dei PPI con anti-H2 non determinava nessun tipo di tossicità, invece. Ecco perché è bene allertare i medici su questi potenziali rischi di interazione tra alte dosi di MTX e PPI. Altri studi sono stati condotti in campo di interazioni con i PPI. Santucci e collaboratori nel 2010 condussero uno studio coorte-retrospettivo per analizzare l’impatto degli inibitori di pompa con la cosomministrazione di MTX in pazienti oncologici. Lo studio reclutò 79 pazienti (età media 48.8, con range tra 19-76 anni) tra il 2005 e il 2008 . Tali pazienti ricevevano il trattamento protocollo con antifolici ad alta dose, MTX per 197 cicli (>1 g/m2 endovena). Dallo studio si vide come era ritardata l’eliminazione del MTX a livello renale (concentrazione plasmatica >15 μmol/l a 24 h, >1.5 μmol/l a 48 h e/o >0.15 μmol/l a 72 h) nel 16% dei cicli effettuati ( 32/197). Fu notata che vi era la co-prescrizione di un inibitore di pompa ( nell’ordine pantoprazolo, omeprazolo e/o esomeprazolo) nel 53% dei cicli coinvolti con ritardo nella eliminazione (17/32 cicli) e nel 16% (24/165) dei cicli senza ritardo. In conclusione lo studio sottolineava come la cosomministrazione di un PPI poteva tradursi in un maggior rischio per il ritardo dell’eliminazione del MTX (odds ratio soggetti esposti/ non esposti 6.66). Meglio quindi sconsigliare la somministrazione contemporanea di tali PPI durante il trattamento con MTX (19,20). Farmaco Meccanismo implicato Acido acetilsalicilico Riduce l’escrezione renale del metotrexato, inibizione competitiva della secrezione tubulare Effetto References Riduzione dell’eliminazione del metotrexato ed aumento della tossicità dosedipendente Può determinare una riduzione dell’eliminazione del metotrexato Si somma l’effetto L’associazione tra mielosoppressivo metotrexato e della clozapina con clozapina aumenta il quello del metotrexato rischio di agranulocitosi Il metotrexato può ridurre l’efficacia dei contraccettivi assunti per via orale Alcuni casi di irregolarità del ciclo e sanguinamenti Ki Wei,Kwang Tay;A case of acute methotrexate toxicity; Annals Academy of Medicine; 2011, vol.40,2. FANS Competono con il metotrexato per il legame all’albumina plasmatica, spiazzando il MTX ne aumentano la dose libera Ki Wei,Kwang Tay;A case of acute methotrexate toxicity; Annals Academy of Medicine; 2011, vol.40,2. Fenilbutazone Riduzione dell’eliminazione per via renale e spiazzamento dai siti di legame alle proteine plasmatiche. La fenitoina può spiazzare il metotrexato dai siti di legame all’albumina sierica. Ciprofloxacina (Ciproxin®) Clozapina (Leponex®) Contraccettivi orali Fenitoina Folati I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) riducono la clearance renale del metotrexato e possono favorire l’insorgenza di effetti tossici anche gravi dose-dipendenti Riduzione dell’eliminazione del metotrexato ed aumento della tossicità dosedipendente La fenitoina aumenta l’effetto del metotrexato Riduce gli effetti tossici indotti dal metotrexato Dalle et al., 2002 L. Williamson, K. Yein; Potential failure of contraceptive efficacy in a patient taking methotrexate; Rheumatology;November 2005; 44 (11): 1462-1464 Ki Wei,Kwang Tay;A case of acute methotrexate toxicity; Annals Academy of Medicine; 2011, vol.40,2. Ki Wei,Kwang Tay;A case of acute methotrexate toxicity; Annals Academy of Medicine; 2011, vol.40,2. Inibitori della pompa protonica Inibitori della pompa Aumento della protonica riducono tossicità dosel’escrezione renale del dipendente metotrexato Santucci R. et al., Delayed Elimination of Methotrexate Associated with Co-Administration of Proton Pump Inhibitors; Anticancer Res., 2010, 30(9), 3807. Bezabeh S, Mackey AC, Kluetz P, Jappar D, Korvick J; Accumulating Evidence for a Drug-Drug Interaction Between Methotrexate and Proton Pump Inhibitors; Oncologist. 2012; 17:550-554 Leflunomide, azatioprina, sulfasalazina (DMARDs) Si somma l’epatotossicità di tali farmaci a quella del metotrexato Neomicina, tetracicline, cloramfenicolo Penicilline Competono con il metotrexato per il legame all’albumina plasmatica, spiazzandolo dal sito di legame ne aumentandone la dose libera. Riducono l’escrezione renale del metotrexato per inibizione Rischio di sviluppare tossicità epatica derivante dall’uso di tali farmaci risulta aumentato Riducono l’assorbimento del metotrexato con conseguente riduzione dei livelli sierici e dell'efficacia terapeutica del farmaco. Riduzione dell’eliminazione del metotrexato ed aumento della tossicità dosedipendente Chan et al., 2004 Katchamart et al;Efficacy and toxicity of MTX monotherapy versus MTX combination therapy with nonbiological DMARds in rheumatoid arthritis:a sistematic review and meta-analysis;Ann Rheum Dis;2009;11051112 competitiva Il probenecid riduce Riduzione l’escrezione renale del dell’eliminazione del metotrexato metotrexato ed aumento della tossicità dosedipendente Sembra potenziare l’effetto inibitorio del metotrexato sul metabolismo dell’acido folico. Competono con il Aumenta la tossicità metotrexato per il dose-dipendente del legame all’albumina farmaco plasmatica, spiazzandolo dal sito di legame ne aumentandone la dose libera. Ki Wei,Kwang Tay;A case of acute methotrexate toxicity; Annals Academy of Medicine; 2011, vol.40,2. Teofillina (Aminomal ®) Il metotrexato può causare una riduzione della clearance della teofillina Riduzione effetto teofillina M. Glynn-Barnhart, PharmD,S.C. Erzurum, Jonathan A. Leff, RJ. Martin, J.Evans Cochran, G. R. Cott, Stanley J. Szefler; Effect of low-dose methotrexate on the disposition of glucocorticoids and theophylline; Journal of Allergy and Clinical Immunology; August 1991, Volume 88, Issue 2,180–186 Trimetoprim, sulfametossazolo (Bactrim ®) Inibitori della diidrofolato-riduttasi Valproato (Depakin ® ) Il metotrexato può determinare la riduzione dei livelli sierici del valproato Possono incrementare la tossicità a livello del midollo osseo indotta dal metotrexato Si possono verificare fenomeni convulsivi Ki Wei,Kwang Tay;A case of acute methotrexate toxicity; Annals Academy of Medicine; 2011, vol.40,2. Henrik Schrøder1and John R. østergaard1; Interference Of HighDose Methotrexate In The Metabolism Of Valproate?; Pediatric HematologyOncology;1994, Vol. 11, Probenecid Protossido d’azoto: Salicilati, solfonamidi Ki Wei,Kwang Tay;A case of acute methotrexate toxicity; Annals Academy of Medicine; 2011, vol.40,2. No. 4 , 445-449 Tab. 1.1. Principali interazioni farmacologiche del MTX Per approfondire Un case-report di tossicità acuta di MTX Riportiamo di seguito un case report di tossicità acuta di MTX in una donna cinese di 62 anni affetta da artrite reumatoide e successivamente colpita anche da psoriasi. La paziente venne inizialmente trattata con prednisolone, tacrolimus, e minociclina. In seguito alla diagnosi di psoriasi, si prescrisse MTX al dosaggio di 7.5 mg per via orale una volta a settimana. Il trattamento prosegui’ per sole due settimane,in quanto la paziente dovette ricorrere al ricovero al pronto soccorso per effetti avversi quali nausea, vomito ed erosioni dolorose e maleodoranti sulla zona del collo. La tossicità acuta che si manifestò riguardò anche labbra e ulcerazioni orali che portavano a difficoltà nell’assunzione di acqua e cibo. Interrogando la paziente si vide che tale tossicità acuta era da ricondursi ad un errore nell’assunzione del farmaco da parte della paziente stessa: anziché una somministrazione settimanale di 7.5 mg di farmaco, la somministrazione fu effettuata giornalmente per 2 settimane. Esami di laboratorio mostrarono pancitopenia ( emoglobina a 7.5 g/dl, globuli bianchi 1.1x103 /µl) e insufficienza renale, dovuta anche alla disidratazione (urea 15.1mmol/L, creatinina 124 µmol/L, bicarbonato 15 mmol/L). La biopsia delle lesioni cutanee mostrò,infine, apoptosi dei cheratinociti. La concentrazione ematica del farmaco fu trovata altissima a 0.02µmol/L. Si ricorse subito ad una infusione di 50 mg acido folico per 6 ore e successivamente, per il controllo della pancitopenia, ad una di G-CSF, fattore di stimolazione della crescita colonica di granulociti. In seguito la paziente venne reidratata e fu aggiunto bicarbonato di sodio per aiutare l’escrezione del farmaco, alcalinizzando le urine (7). Una situazione analoga si osservò in un uomo di 37 anni affetto da psoriasi che in seguito ad assunzione di dosaggi errati ed elevati MTX endovena (8 ) Concludendo, si evince cosi l’importanza del riconoscere in tempo i segni clinici della tossicità da MTX e iniziare la terapia disintossicante il prima possibile. Cruciale il valutare anche l’uso concomitante di farmaci che potrebbero determinare interazioni farmacologiche, sia di tipo farmacocinetico che farmacodinamiche. BIBLIOGRAFIA 1.Goodman & Gilman. Le basi farmacologiche della terapia. 2.Segal R, Mozes E, Yaron M, Tartakovsky B. The effects of methotrexate on the production and activity of interleukin-1. Arthritis Rheum. 1989 Apr;32(4):370–377; 3. Segal R, Yaron M, Tartakovsky B. Methotrexate: mechanism of action in rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum. 1990 Dec;20(3):190–200. 4. Chang DM, Weinblatt ME, Schur PH. The effects of methotrexate on interleukin 1 in patients with rheumatoid arthritis. 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