METOTREXATO: sicurezza e tossicità

METOTREXATO: sicurezza e tossicità
Fig.1.1. Metotrexato
Il metotrexato (MTX) fa parte di una categoria di farmaci definita “antimetaboliti”; si tratta di
analoghi di sostanze fondamentali per i processi biochimici della cellula, che agiscono bloccando
l’allungamento d ella catena di DNA e quindi portando all’arresto del ciclo cellulare. Tra questi
antimetaboliti ricordiamo gli antifolici ,come il MTX.
Analogo dell’acido folico (donatore di unità monocarboniose), inibisce in maniera non specifica
l’enzima diidrofolato riduttasi (DHF riduttasi) che catalizza la seguenet reazione:
ac. Diidrofolico (FH2)
ac. Tetraidrofolico (FH4)
FH4 ,all’interno della cellula, subisce l’aggiunta di 6 residui di acido glutammico, ad opera
dell’enzima folil-glutammato sintasi:
FH4
FH4(Glu)6
N5,10-metilen FH4
10-formil FH4
N5,10-metilenFH4 funge da donatore di unità monocarboniose nella seguente reazione:
dUMP
Timidilato sintetasi
dTMP
In questo modo il MTX blocca indirettamente la formazione di dTMP per inibizione della DHF
reduttasi. Inoltre FH2,che si accumula sempre per inibizione della DHF riduttasi, inibisce a sua volta
la timidi lato sintetasi.
In questo modo la molecola blocca la sintesi di DNA e di RNA e agisce come antimetabolita,
soprattutto verso le cellule caratterizzate da elevato turnover come quelle tumorali; agisce
principalmente durante la fase S del ciclo cellulare e ritarda inoltre l’ingresso delle cellule in tale
fase (1).
Quando è usato?
Attualmente il MTX viene sfruttato sia come antitumorale che come immunosoppressore.
L’attività antitumorale si esplica principalmente contro carcinoma ovario, osteosarcoma , leucemie
linfoblastiche, mentre quella immunosoppressiva è rivolta verso:
 artrite reumatoide (AR) e artrite reumatoide giovanile poliarticolare nei pazienti di età
pediatrica in caso di mancata risposta terapeutica o intolleranza ad altre terapie, inclusi i
farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).
 psoriasi
 artrite psoriasica
 granulomatosi
L’azione immunosoppressiva può essere ricondotta all’azione modulante sull’attività di citochine,
quali l’interleuchina-1 (2, 4).
In questo caso il MTX è un protagonista assoluto nella cura dell’artrite reumatoide e fa parte della
categoria di farmaci definita come DMARDs (Disease-modifying Antirheumatic Drugs), farmaci
antireumatici modificanti il decorso della malattia.
Mentre la sua azione antiinfiammatoria può essere collegata alla sua capacità (in vitro) di ridurre la
sintesi del fattore reumatoide da parte dei linfociti-B, la sintesi di leucotriene B4, la risposta
chemiotattica e l’attività proteasica delle cellule polimorfonucleate (5); di inibire la liberazione di
istamina dalle cellule basofile.
Questi fino ad ora citati sono usi in-label del farmaco, secondo indicazioni e dosaggi registrati
dall’EMA ed AIFA. Vi è un caso di uso off-label del MTX, ossia nella remissione delle malattie
infiammatorie intestinali quali il morbo di Crohn (6).
Il sempre maggior utilizzo del farmaco, soprattutto come immunosoppressore, ha determinato un
aumento di casi di resistenza attribuibili a diversi meccanismi che elenchiamo:
 Down-regulation dell’enzima folil-glutammato sintetasi
 Mutazione del DHF riduttasi
 Iperespressione DHF-riduttasi, diventando perciò necessarie dosi maggiori di farmaco
Si è visto come la somministrazione di MTX in associazione ad altri farmaci antitumorali che
abbiano un meccanismo d’azione differente possa ridurre lo sviluppo di resistenze sia naturali che
acquisite (1).
Tossicità MTX
La tossicità da metotrexato si manifesta in diverse forme che includono :

l’epatotossicità

tossicità polmonare

insufficienza renale

tossicità gastrointestinale con nausea , vomito, stomatiti

ulcerazioni del tratto gastrico e pancitopenia (9,10).
In aggiunta a queste manifestazioni, il MTX può causare anche rari effetti cutanei con sensazioni di
bruciore della pelle, rash, gravi mucositi e sindrome di Steven-Johnson (11,12,13).
Dal 1967 ad oggi sono stati individuati ben 17 case reports di erosioni cutanee collegate al MTX; in
molti casi vere e proprie ulcerazioni cutanee in pazienti già affetti da psoriasi (14). Sono state
descritte due tipologie di ulcerazioni:
 tipo I caratterizzate da erosioni dolorose di placche psoriasiche pre-esistenti, dopo l’inizio
della terapia con MTX
 tipo II caratterizzate da erosioni che, però, si verificavano in soggetti non affetti da psoriasi
ma da altre patologie (es. dermatiti), con effetto dipendente dalla durata della terapia
(15,16).
Il rischio di tali erosioni cutanee aumentava con l’aumentare dell’età, con la presenza di disfunzioni
renali che riducevano l’escrezione del MTX e con l’uso di alcuni farmaci quali i FANS (7,17,18).
Molti degli effetti tossici del MTX sono imputabili a fenomeni di interazioni farmacologiche, che
includono soprattutto quelle di tipo farmacocinetico (vedi tab 1.1). Tra questi si vide come le
sulfonamidi potessero causare interazioni anche mortali con il MTX. Ciò è attribuibile a due fattori:
a. riduzione dell’escrezione renale del MTX
b. spiazzamento del MTX dal sito di legame dell’albumina, aumentando cosi la quota libera
del farmaco e quindi l’effetto tossico dose-dipendente.
A ciò si deve aggiungere il fatto che trimethoprim/sulfametossazolo (Bactrim ®) possa determinare
tossicità dovuta al sinergismo di azione con il MTX ( anche il trimetoprim è un inibitore della
diidrofolato-riduttasi, rischio di mielosoppressione) .
Le erosioni cutanee tendono a scomparire o ridursi nel corso di 1 o 2 settimane se si blocca
l’utilizzo del MTX o se ne riduce la dose.
L’idratazione del paziente , l’alcalinizzazione delle urine con sodio bicarbonato, l’uso di acido
folico per ridurre la mielosoppressione, sono metodi per controllare la tossicità del farmaco.
Si è visto che se l’acido folico non viene somministrato entro le 24h dall’uso della dose elevatatossica di MTX, tale tossicità può essere letale (10,8).
Fattori che influenzano la tossicità: le interazioni farmacologiche
Come detto precedentemente diversi sono i fattori che possono aumentare la tossicità da MTX, tra
questi ricordiamo l’insufficienza renale, cambio del dosaggio di MTX, infezioni e soprattutto
interazioni farmacologiche ( vedi tab. 1.1).
In quest’ultimo caso si tratta perlopiù di interazioni farmacocinetiche con meccanismi di azione
diversi. Implicano:
 Penicilline, probenecid, fenilbutazone - inibiscono la secrezione tubulare del MTX e ne
incrementano l’effetto tossico dose-dipendente
 FANS, sulfonamidi, salicilati – competono con il MTX nel legame all’albumina
plasmatica, spiazzano il farmaco e ne aumentano la quota libera
 Trimethoprim-sulfamtossazolo (Bactrim®), pirimetamina, triamterene –sono inibitori
della diidrofolato-riduttasi che aumentano l’effetto mielosoppressore del MTX.
L’uso a lungo termine del farmaco, come succede spesso nelle malattie autoimmuni, è stato
associato a casi di tossicità epatica e polmonare. Le linee guida, attualmente, suggeriscono un
monitoraggio della funzionalità epatica tramite i livelli di GOT e GPT, e nei casi più problematici
anche biopsia (7).
 Per approfondire
Un caso di interazione:gli inibitori di pompa protonica (PPI)
Un ruolo interessante è ricoperto dalle interazioni con gli inibitori di pompa protonica (PPI) da un
recente articolo pubblicato su Oncologist 2012.
La FDA attraverso l’analisi del database su reazioni avverse a farmaci (AERS- Adverse Event
Reporting System) ha individuato casi di interazioni. Vi è una evidenza che suggerisce come l’uso
concomitante di MTX (dapprima ad alte dosi) con i PPI come omeprazolo (Omolin®,
Omeprazen®), esomeparazolo (Esopral®) e pantoprazolo (Pantopan®, Pantecta®) possa diminuire
la clearence renale del MTX, determinando un aumento dei livelli plasmatici sia del MTX e/o del
suo metabolita idrossimetotrexato.
La sostituzione dei PPI con anti-H2 non determinava nessun tipo di tossicità, invece. Ecco perché è
bene allertare i medici su questi potenziali rischi di interazione tra alte dosi di MTX e PPI.
Altri studi sono stati condotti in campo di interazioni con i PPI.
Santucci e collaboratori nel 2010 condussero uno studio coorte-retrospettivo per analizzare
l’impatto degli inibitori di pompa con la cosomministrazione di MTX in pazienti oncologici. Lo
studio reclutò 79 pazienti (età media 48.8, con range tra 19-76 anni) tra il 2005 e il 2008 . Tali
pazienti ricevevano il trattamento protocollo con antifolici ad alta dose, MTX per 197 cicli (>1
g/m2 endovena).
Dallo studio si vide come era ritardata l’eliminazione del MTX a livello renale (concentrazione
plasmatica >15 μmol/l a 24 h, >1.5 μmol/l a 48 h e/o >0.15 μmol/l a 72 h) nel 16% dei cicli
effettuati ( 32/197).
Fu notata che vi era la co-prescrizione di un inibitore di pompa ( nell’ordine pantoprazolo,
omeprazolo e/o esomeprazolo) nel 53% dei cicli coinvolti con ritardo nella eliminazione (17/32
cicli) e nel 16% (24/165) dei cicli senza ritardo.
In conclusione lo studio sottolineava come la cosomministrazione di un PPI poteva tradursi in un
maggior rischio per il ritardo dell’eliminazione del MTX (odds ratio soggetti esposti/ non esposti
6.66). Meglio quindi sconsigliare la somministrazione contemporanea di tali PPI durante il
trattamento con MTX (19,20).
Farmaco
Meccanismo
implicato
Acido acetilsalicilico
Riduce l’escrezione
renale del
metotrexato,
inibizione competitiva
della secrezione
tubulare
Effetto
References
Riduzione
dell’eliminazione del
metotrexato ed
aumento della
tossicità dosedipendente
Può determinare una
riduzione
dell’eliminazione del
metotrexato
Si somma l’effetto
L’associazione tra
mielosoppressivo
metotrexato e
della clozapina con
clozapina aumenta il
quello del metotrexato rischio di
agranulocitosi
Il metotrexato può
ridurre l’efficacia dei
contraccettivi assunti
per via orale
Alcuni casi di
irregolarità del ciclo e
sanguinamenti
Ki Wei,Kwang Tay;A
case of acute
methotrexate toxicity;
Annals Academy of
Medicine; 2011, vol.40,2.
FANS
Competono con il
metotrexato per il
legame all’albumina
plasmatica,
spiazzando il MTX ne
aumentano la dose
libera
Ki Wei,Kwang Tay;A
case of acute
methotrexate toxicity;
Annals Academy of
Medicine; 2011, vol.40,2.
Fenilbutazone
Riduzione
dell’eliminazione per
via renale e
spiazzamento dai siti
di legame alle
proteine plasmatiche.
La fenitoina può
spiazzare il
metotrexato dai siti di
legame all’albumina
sierica.
Ciprofloxacina
(Ciproxin®)
Clozapina
(Leponex®)
Contraccettivi orali
Fenitoina
Folati
I farmaci
antinfiammatori non
steroidei (FANS)
riducono la clearance
renale del metotrexato
e possono favorire
l’insorgenza di effetti
tossici anche gravi
dose-dipendenti
Riduzione
dell’eliminazione del
metotrexato ed
aumento della
tossicità dosedipendente
La fenitoina aumenta
l’effetto del
metotrexato
Riduce gli effetti
tossici indotti dal
metotrexato
Dalle et al., 2002
L. Williamson, K. Yein;
Potential failure of
contraceptive efficacy in
a patient taking
methotrexate;
Rheumatology;November
2005; 44 (11): 1462-1464
Ki Wei,Kwang Tay;A
case of acute
methotrexate toxicity;
Annals Academy of
Medicine; 2011, vol.40,2.
Ki Wei,Kwang Tay;A
case of acute
methotrexate toxicity;
Annals Academy of
Medicine; 2011, vol.40,2.
Inibitori della
pompa protonica
Inibitori della pompa
Aumento della
protonica riducono
tossicità dosel’escrezione renale del dipendente
metotrexato
Santucci R. et al.,
Delayed Elimination of
Methotrexate Associated
with Co-Administration
of Proton Pump
Inhibitors; Anticancer
Res., 2010, 30(9), 3807.
Bezabeh S, Mackey AC,
Kluetz P, Jappar D,
Korvick J;
Accumulating Evidence
for a Drug-Drug
Interaction Between
Methotrexate and Proton
Pump Inhibitors;
Oncologist. 2012;
17:550-554
Leflunomide,
azatioprina,
sulfasalazina
(DMARDs)
Si somma
l’epatotossicità di tali
farmaci a quella del
metotrexato
Neomicina,
tetracicline,
cloramfenicolo
Penicilline
Competono con il
metotrexato per il
legame all’albumina
plasmatica,
spiazzandolo dal sito
di legame ne
aumentandone la dose
libera.
Riducono l’escrezione
renale del metotrexato
per inibizione
Rischio di sviluppare
tossicità epatica
derivante dall’uso di
tali farmaci risulta
aumentato
Riducono
l’assorbimento del
metotrexato con
conseguente riduzione
dei livelli sierici e
dell'efficacia
terapeutica del
farmaco.
Riduzione
dell’eliminazione del
metotrexato ed
aumento della
tossicità dosedipendente
Chan et al., 2004
Katchamart et
al;Efficacy and toxicity
of MTX monotherapy
versus MTX combination
therapy with nonbiological DMARds in
rheumatoid arthritis:a
sistematic review and
meta-analysis;Ann
Rheum Dis;2009;11051112
competitiva
Il probenecid riduce
Riduzione
l’escrezione renale del dell’eliminazione del
metotrexato
metotrexato ed
aumento della
tossicità dosedipendente
Sembra potenziare
l’effetto inibitorio del
metotrexato sul
metabolismo
dell’acido folico.
Competono con il
Aumenta la tossicità
metotrexato per il
dose-dipendente del
legame all’albumina
farmaco
plasmatica,
spiazzandolo dal sito
di legame ne
aumentandone la dose
libera.
Ki Wei,Kwang Tay;A
case of acute
methotrexate toxicity;
Annals Academy of
Medicine; 2011, vol.40,2.
Teofillina
(Aminomal ®)
Il metotrexato può
causare una riduzione
della clearance della
teofillina
Riduzione effetto
teofillina
M. Glynn-Barnhart,
PharmD,S.C. Erzurum,
Jonathan A. Leff, RJ.
Martin, J.Evans
Cochran, G. R. Cott,
Stanley J. Szefler;
Effect of low-dose
methotrexate on the
disposition of
glucocorticoids and
theophylline; Journal of
Allergy and Clinical
Immunology; August
1991, Volume 88, Issue
2,180–186
Trimetoprim,
sulfametossazolo
(Bactrim ®)
Inibitori della
diidrofolato-riduttasi
Valproato
(Depakin ® )
Il metotrexato può
determinare la
riduzione dei livelli
sierici del valproato
Possono incrementare
la tossicità a livello
del midollo osseo
indotta dal
metotrexato
Si possono verificare
fenomeni convulsivi
Ki Wei,Kwang Tay;A
case of acute
methotrexate toxicity;
Annals Academy of
Medicine; 2011, vol.40,2.
Henrik Schrøder1and
John R. østergaard1;
Interference Of HighDose Methotrexate In
The Metabolism Of
Valproate?; Pediatric
HematologyOncology;1994, Vol. 11,
Probenecid
Protossido d’azoto:
Salicilati,
solfonamidi
Ki Wei,Kwang Tay;A
case of acute
methotrexate toxicity;
Annals Academy of
Medicine; 2011, vol.40,2.
No. 4 , 445-449
Tab. 1.1. Principali interazioni farmacologiche del MTX
 Per approfondire
Un case-report di tossicità acuta di MTX
Riportiamo di seguito un case report di tossicità acuta di MTX in una donna cinese di 62 anni
affetta da artrite reumatoide e successivamente colpita anche da psoriasi. La paziente venne
inizialmente trattata con prednisolone, tacrolimus, e minociclina. In seguito alla diagnosi di
psoriasi, si prescrisse MTX al dosaggio di 7.5 mg per via orale una volta a settimana. Il
trattamento prosegui’ per sole due settimane,in quanto la paziente dovette ricorrere al ricovero al
pronto soccorso per effetti avversi quali nausea, vomito ed erosioni dolorose e maleodoranti sulla
zona del collo. La tossicità acuta che si manifestò riguardò anche labbra e ulcerazioni orali che
portavano a difficoltà nell’assunzione di acqua e cibo.
Interrogando la paziente si vide che tale tossicità acuta era da ricondursi ad un errore
nell’assunzione del farmaco da parte della paziente stessa: anziché una somministrazione
settimanale di 7.5 mg di farmaco, la somministrazione fu effettuata giornalmente per 2 settimane.
Esami di laboratorio mostrarono pancitopenia ( emoglobina a 7.5 g/dl, globuli bianchi 1.1x103 /µl)
e insufficienza renale, dovuta anche alla disidratazione (urea 15.1mmol/L, creatinina 124 µmol/L,
bicarbonato 15 mmol/L).
La biopsia delle lesioni cutanee mostrò,infine, apoptosi dei cheratinociti.
La concentrazione ematica del farmaco fu trovata altissima a 0.02µmol/L.
Si ricorse subito ad una infusione di 50 mg acido folico per 6 ore e successivamente, per il
controllo della pancitopenia, ad una di G-CSF, fattore di stimolazione della crescita colonica di
granulociti. In seguito la paziente venne reidratata e fu aggiunto bicarbonato di sodio per aiutare
l’escrezione del farmaco, alcalinizzando le urine (7).
Una situazione analoga si osservò in un uomo di 37 anni affetto da psoriasi che in seguito ad
assunzione di dosaggi errati ed elevati MTX endovena (8 )
Concludendo, si evince cosi l’importanza del riconoscere in tempo i segni clinici della tossicità da
MTX e iniziare la terapia disintossicante il prima possibile. Cruciale il valutare anche l’uso
concomitante di farmaci che potrebbero determinare interazioni farmacologiche, sia di tipo
farmacocinetico che farmacodinamiche.
BIBLIOGRAFIA
1.Goodman & Gilman. Le basi farmacologiche della terapia.
2.Segal R, Mozes E, Yaron M, Tartakovsky B. The effects of methotrexate on the production and
activity of interleukin-1. Arthritis Rheum. 1989 Apr;32(4):370–377;
3. Segal R, Yaron M, Tartakovsky B. Methotrexate: mechanism of action in rheumatoid arthritis.
Semin Arthritis Rheum. 1990 Dec;20(3):190–200.
4. Chang DM, Weinblatt ME, Schur PH. The effects of methotrexate on interleukin 1 in patients
with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 1992 Nov;19(11):1678–1682.
5. Rosenthal GJ, Weigand GW, Germolec DR, Blank JA, Luster MI. Suppression of B cell
function by methotrexate and trimetrexate Evidence of inhibition of purine biosynthesis as a major
mechanism of action. J Immunol 1988;141:410-416
6. Egan LJ, Sandborn WJ. Methotrexate for inflammatory bowel disease: pharmacology and
preliminary results; Mayo Clin Proc. 1996 Jan;71(1):69-80.
7. Tan KW.,Tay YK; A case of acute methotrexate toxicity; Ann.Acad.Med; 2011 Feb;40 (2);97-3
8. Julie L Fridlington MD1, Julia W Tripple MD2, Jason S Reichenberg MD3, Clifton S Hall
MD3, Dayna G Diven MD; : Acute methotrexate toxicity seen as plaque psoriasis ulceration and
necrosis: A diagnostic clue ;Dermatology Online Journal ; 2011 vol-17 , 2
9. Olsen EA. The pharmacology of methotrexate. J Am Acad Dermatol 1993; 25:300-318.
10 Roenigk HH Jr, Auerbach R, Maibach HI, et al. Methotrexate in psoriasis: consensus
conference. J Am Acad Dermatol 1998; 38:478-485.
11. Bookstaver BP, Norris L, Rudisill C, DeWitt T, Aziz S, Fant J. Mutliple toxic effects of lowdose methotrexate in a patient treated for psoriasis. Am J Health-Syst Pharm. 2008; 65:2117-2121.
12. Ben-Amitai D, Hodak E, David M. Cutaneous ulceration: An unusual sign of methotrexate
toxicity--First report in a patient without psoriasis. Ann Pharmacother. 1998; 32:651-653.
13. Lawrence CM, Dahl MGC. Two patterns of skin ulceration induced by methotrexate in
patients with psoriasis. J Am Acad Dermatol. 1984; 11(6):1059-1064.
14. Pearce HP, Wilson BB. Erosion of psoriatic plaques: An early sign of methotrexate toxicity. J
Am Acad Dermatol. 1996; 35(5)835-838
15. Pearce HP, Wilson BB. Erosion of psoriatic plaques: An early sign of methotrexate toxicity. J
Am Acad Dermatol. 1996; 35(5)835-838.
16. Kaplan DL, Olsen EA. Erosion of psoriatic plaques after chronic methotrexate administration.
Int J Dermatol. 1988; 27(1):59-62.].
17. Kazlow DW, Federgrun D, Kurtin S, Lebwohl MG. Cutaneous ulceration caused by
methotrexate. J Am Acad Dermatol. 2003; 49(2)Suppl2:S197-198.
18. Roenigk HH Jr, Auerbach R, Maiback HI, et al. Methotrexate guidelines-revised. J Am Acad
Dermatol. 1982; 6:145-155.
19. Santucci R. et al., Delayed Elimination of Methotrexate Associated with Co-Administration of
Proton Pump Inhibitors; Anticancer Res., 2010, 30(9), 3807
20. Bezabeh S, Mackey AC, Kluetz P, Jappar D, Korvick J; Accumulating Evidence for a DrugDrug Interaction Between Methotrexate and Proton Pump Inhibitors; Oncologist. 2012; 17:550-554