AreaPediatrica | Vol. 17 | n. 2 | aprile–giugno 2016
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Farmaci off-label in Pediatria: un update
La carenza di informazioni sulla sicurezza dei farmaci off-label
nella popolazione pediatrica, in particolare nel neonato, rimane tuttora un problema.
L’utilizzo di farmaci off-label non deve essere inteso
come sinonimo di una pratica clinica “irrazionale”, in
quanto spesso supportato dall’esperienza clinica di anni,
ma sicuramente è indicativo di un mancato aggiornamento del foglietto illustrativo del farmaco. Questa tipologia d’uso espone a maggiori rischi di incorrere in errori
terapeutici o di sviluppare reazioni avverse, in quanto
spesso richiede la preparazione estemporanea di farmaci
in mancanza di formulazioni adeguate all’età pediatrica
e l’aggiustamento di dosi indicate per l’uso nell’adulto o
nel bambino più grande. In questo ambito, quindi, diventa
importante cercare di ottenere più informazioni possibili
“sul campo”, cercando di analizzare quello che realmente
accade nella pratica medica quotidiana.
Stato dell’arte
P
er rimediare a questa diffusa pratica medica, alcune iniziative regolatorie sono state prese negli
ultimi anni dalla Food and Drugs Administration (FDA)
e dalla European Medicines Agency (EMA). In particolare, un nuovo Regolamento europeo, entrato in vigore
nel 2007, è stato emanato per cercare di favorire lo studio
dei farmaci in età pediatrica, da una parte sostenendo
economicamente la ricerca per i farmaci già in commercio
comunemente usati nel bambino e dall’altra obbligando
le aziende farmaceutiche a fornire dati pediatrici in caso
di richiesta di immissione in commercio di nuove molecole. Negli Stati Uniti la ricerca in ambito pediatrico
è aumentata grazie all’introduzione di incentivi per le
aziende e questo si è tradotto in più di 500 modifiche
57
N
onostante i progressi ottenuti negli
ultimi anni dalla ricerca farmacologica nel paziente pediatrico, il problema della disponibilità di farmaci adatti ai bambini non è ancora stato risolto
e la percentuale di farmaci per l’età pediatrica su cui sia
stata fatta un’adeguata sperimentazione resta inferiore al
50%. Nel neonato il problema è ancora più evidente, in
quanto risultano amplificate alcune problematiche relative
alla sperimentazione clinica data la tipologia del paziente:
studi clinici controllati e randomizzati raramente vengono
condotti in questa fascia di popolazione sia per motivi
etici che economici, in quanto le aziende farmaceutiche
hanno scarso interesse a realizzare tali studi, complessi e
costosi e oltretutto riguardanti un segmento minoritario
del mercato totale del farmaco. Di conseguenza, in ambito
pediatrico è frequente il ricorso a preparazioni galeniche
estemporanee e molti farmaci vengono usati in condizioni
diverse da quelle per cui è stata autorizzata l’immissione
in commercio per quanto riguarda l’indicazione terapeutica, l’età, la formulazione e la via di somministrazione, la
posologia (dose e frequenza): si tratta del cosiddetto uso
off-label. L’incidenza di tale tipo di
Laura Cuzzolin1
utilizzo ‒ che rappresenta spesso l’uVassilios Fanos2
nica alternativa terapeutica possibile
Angelica Dessì2
1
Dipartimento
‒ varia a seconda del “setting” (ambidi Diagnostica
to ambulatoriale, reparti ospedalieri
e Sanità Pubblica –
di Pediatria generale, Terapie intenSezione di Farmacologia,
Università di Verona
sive neonatali): dai dati disponibili in
2
Terapia Intensiva
letteratura, emergono percentuali che
Neonatale – Patologia
superano anche l’80% nei neonati
Neonatale e Nido,
AOU di Cagliari
ospedalizzati.
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Introduzione
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Il problema degli errori terapeutici ha ricevuto
un’importante attenzione nella Medicina dell’adulto,
non altrettanto pero è stato in ambito pediatrico.
delle schede tecniche di farmaci a uso pediatrico, anche
se nella maggioranza dei casi la popolazione neonatale è
risultata esclusa. In Europa, a seguito dell’introduzione
del Regolamento europeo, alcuni segnali positivi sono
stati evidenziati a distanza di qualche anno con un aumento nel numero di trial clinici pediatrici registrati (che
però riguardano solo il 12% di tutti i trial clinici), ma solo
il 26% di tali studi ha incluso la popolazione neonatale.
Inoltre è stata messa a punto da parte dell’EMA una lista
di farmaci ritenuti essenziali per la popolazione pediatrica
(periodicamente da aggiornare) e sono stati finanziati
alcuni progetti all’interno del programma cooperativo
FP7, come i progetti TINN e TINN2 (Treat INfections
in Neonates) organizzati per valutare l’utilizzo di alcuni
farmaci antinfettivi inseriti nella lista dei farmaci essenziali dell’EMA.
In Italia a partire dal 2010 il Gruppo di Lavoro Pediatrico dell’AIFA ha preparato una lista di farmaci il cui uso
off-label nella popolazione pediatrica può essere considerato consolidato e supportato da evidenza. Inoltre l’AIFA
ha realizzato nel 2014 una campagna di comunicazione
sull’impiego dei farmaci in età pediatrica per favorire la
diffusione di informazioni corrette e orientare le scelte
prescrittive con l’intento di promuovere studi clinici in
ambito pediatrico.
Nonostante queste lodevoli iniziative, la carenza di
informazioni sulla sicurezza dei farmaci nella popolazione
pediatrica, in particolare nel neonato, rimane tuttora un
problema. Anche dall’analisi della letteratura, con numerosi lavori pubblicati negli ultimi anni, emerge l’entità
del fenomeno. In particolare alcuni lavori (Tabella 1) evidenziano come questa pratica sia diffusa anche a livello
di realtà italiana con numero di prescrizioni off-label o
di galenici e percentuali di pazienti trattati con tale modalità sovrapponibili a quelle riportate da studi europei
e extraeuropei.
Aspetti pratici e medico-legali
I
n Pediatria la somministrazione dei farmaci
comporta una grande responsabilità, in quanto incide
direttamente sulla sicurezza e sullo stato di salute dei
bambini assistiti. Il problema degli errori terapeutici ha
ricevuto un’importante attenzione nella Medicina dell’adulto, non altrettanto però è stato in ambito pediatrico.
Adulto e bambino sono diversi per molti aspetti, nella
somministrazione dei farmaci vengono utilizzati dosaggi
differenti e spesso anche farmaci diversi. Recenti rapporti dell’Health Select Committee britannico hanno
evidenziato le preoccupazioni relative alle autorizzazioni
al commercio dei farmaci destinati ai bambini. A causa
delle difficoltà etiche e pratiche relative agli studi clinici sui bambini molte preparazioni utilizzate in cam-
Tabella 1. Dati italiani sull’uso di farmaci off-label e di preparazioni galeniche nel neonato
Autori
Pazienti
Prescrizioni
Prescrizioni farmaci
off-label/galenici (%)
Pazienti trattati con farmaci
off-label/galenici (%)
Dell’Aera et al
Dessì et al
34
176
110 (63%)
17 (50%)
38
88
47 (53%)
31 (82%)
Porta et al
38
91
82 (90%)
32 (84%)
Laforgia et al
126
483
254 (53%)
n.i.
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Conclusioni
L’
utilizzo di farmaci off-label in campo pediatrico è una situazione comune in Europa, così come
nel resto del mondo. L’assenza di informazioni e di adeguate formulazioni possono esporre i pazienti pediatrici
ad eventi avversi inaspettati oppure a sotto-dosaggi che
non comportano alcuna efficacia terapeutica. Sembra
d’altra parte fondamentale, laddove non sia possibile intervenire con farmaci mirati, poter utilizzare delle soluzioni alternative, sempre che queste siano scientificamente
valide ed i genitori del paziente siano adeguatamente
informati sulla terapia
.
Gli autori dichiarano di non avere
nessun conflitto di interesse.
1. Cuzzolin L, Atzei A, Fanos V. Off-label and unlicensed
prescribing for newborns and children in different settings: a
review of the literature and a consideration about drug safety.
Expert Opin Drug Saf 2006;5(5):703-718.
2. European Union. Regulation (EC) N° 1901/2006 on Medicinal
Products for Paediatric Use and Amending Regulation (EEC)
N° 1768/92, Directive 2001/20/EC, Directive 2001/83/EC and
Regulation (EC) N° 726/2004. Available at: http://ec.europa.eu/
health/human-use/paediatric-medicines/index_en.htm OR http://
eur-lex.europa.eu/RECH_legislation.do
3. American Academy of Pediatrics. Policy Statement: Off-label
use of drugs in children. Pediatrics 2014;133(3):563-567.
4. Food and Drugs Administration Safety and Innovation Act.
Pub L N° 112-144, 2012.
5. EMA document (2013). Successes of the Paediatric
Regulation after 5 years. EMA/250577/2013. Available
at: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl-pages/
news_and_events/news/2013/06/news_detail_001823.jsp&midWC0b01ac058004d5c1
6. European Medicines Agency. Updated priority list (revised) for
studies into off-patent paediatric medicinal products. Doc. Ref.
EMA/197972/2007. London: EMA, 2007.
7. Dell’Aera M, Gasbarro AR, Padovano M, Laforgia N,
Capodiferro D, Solarino B, Quaranta R, Dell’Erba AS.
Unlicensed and off-label use of medicines in a neonatology clinic
in Italy. Pharm World Sci 2007;29(4):361-367.
8. Dessì A, Salemi C, Fanos V, Cuzzolin L. Drug treatments in a
neonatal setting: focus on the off-label use in the first month of
life. Pharm World Sci 2010;32:120-124.
9. Porta A, Esposito S, Menson E, Spyridis N, Tsolia M, Sharland
M, Principi N. Off-label antibiotic use in children in three
European countries. Eur J Clin Pharmacol 2010;66(9):919-927.
10.Laforgia N, Nuccio MM, Schettini F, Dell’Aera M, Gasbarro
AR, Dell’Erba A, Solarino B. Off-label and unlicensed drug use
among neonatal intensive care units in Southern Italy. Pediatr Int
2014;56:57-59.
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Bibliografia
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po pediatrico soprattutto in ambito ospedaliero sono,
in realtà, autorizzate solo per i pazienti adulti (tuttavia
molti di questi farmaci, prescritti e somministrati da anni,
sono documentati nei prontuari di terapia pediatrica).
Ne consegue che i bambini vengono trattati spesso con
farmaci studiati e sperimentati solo nell’adulto. L’uso di
farmaci off- label è stato associato a un rischio quattro
volte maggiore di comparsa di reazioni avverse gravi da
farmaci insorte in ospedale. Inoltre il processo che porta alla somministrazione della terapia in un bambino è
molto più complesso che nell’adulto in quanto include
più passaggi, vari calcoli e l’uso di algoritmi e quindi gli
operatori hanno molte più opportunità di sbagliare.
Nel neonato vi è un alto rischio di errore: una quantità
minima di dose di farmaco in più somministrata può
produrre effetti catastrofici, in quanto la piccolissima
massa corporea e l’immaturità degli organi del neonato
si traduce in incapacità a tamponare l’overdose, mentre d’altro canto la mancanza di formulazioni neonatali
pronte porta ad un ampio ricorso a diluizioni e frazioni.
I rischi di danno aumentano notevolmente nelle Terapie
intensive neonatali in quanto il peso del neonato cambia
rapidamente e diventa particolarmente difficile aggiustare
i dosaggi anche per le differenze di sviluppo del bambino
e della maturazione degli organi deputati all’assorbimento
ed escrezione dei farmaci, che determinano differenze nel
comportamento farmacocinetico. Per quanto riguarda gli
aspetti medico-legali, sono ben noti gli impegni normativi
fatti negli ultimi anni da parte dell’FDA e dell’EMA allo
scopo di favorire il coinvolgimento dei bambini nella
sperimentazione farmacologica. Nonostante sia in atto
un processo dinamico di regolamentazione dei farmaci
off-label, resta per i pediatri ed i neonatologi il dovere dell’informativa nei confronti di entrambi i genitori
sull’utilizzo di tali farmaci nei piccoli pazienti, imprescindibile ai fini dell’espressione di un valido consenso
alla terapia. Parimenti importanti sono per il loro utilizzo
altri elementi quali la mancanza di una valida alternativa
terapeutica al farmaco off-label (prima di tutto il farmaco
on-label) oppure l’impossibilità ad usare il farmaco onlabel (per esempio nel caso di un farmaco epatotossico
in paziente con problemi epatici). Infine è essenziale lo
stretto monitoraggio clinico, laboratoristico ed eventualmente strumentale durante l’utilizzo off-label. Assolvere
a quest’obbligo rispetto ad ogni somministrazione terapeutica off-label appare però spesso molto oneroso per i
medici nella quotidianità clinica ed assistenziale.
