Evoluzione biologica
In particolare dei mesoteliomi e dei
tumori polmonari
Bologna 6 marzo 2014
Roberto Calisti e Dario Mirabelli
1
Sommario
• Origine e sviluppo dei tumori maligni
• Induzione e latenza
• Durata della fase preclinica
– Nel mesotelioma
– Nel tumore polmonare
• Discussione
• Conclusioni
Origine monoclonale
• Tumori derivano da singola cellula, originariamente
trasformata in senso maligno (origine monoclonale dei
tumori)
• Molteplicità di stipiti cellulari nei tumori maligni in fase
clinica: conseguenza dell’accumularsi di ulteriori mutazioni
• Intervallo di tempo durante il quale un tumore si sviluppa, ma
non ha dimensione sufficiente a causare segni e sintomi
• Lesione che ha già i caratteri essenziali della malignità =>
differente dalle lesioni premaligne
Fasi di sviluppo di un tumore solido. Fonte: Black, 2007
Figura 2. Fasi di sviluppo di un tumore solido: mesotelioma.
a) un esempio:
diagnosi
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Età
0
20
55
65 67
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|----------/--------|=================================|----------|--|
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ESPOSIZIONE
|<------------------------------->|
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SOPRAVVIVENZA
|<>|
Figura 2. Fasi di sviluppo di un tumore solido: mesotelioma.
b) successione degli eventi:
Età
0
20
50
55
65 67
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|----------/--------|===========================|=====|----------|--|
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CANCEROGENESI (induzione)
|<------------------------->|
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FASE PRECLINICA (latenza)
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|<-------------->| |
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SOPRAVVIVENZA
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|<>|
Figura 2. Fasi di sviluppo di un tumore solido: mesotelioma.
c) definizione di induzione, latenza e tempo dall’inizio esposizione (induzione-latenza):
Età
0
20
50
55
65 67
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|----------/--------|===========================|=====|----------|--|
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CANCEROGENESI (induzione)
|<------------------------->|
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FASE PRECLINICA (latenza)
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|<-------------->| |
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TEMPO DALL’INIZIO ESPOSIZIONE
|<------------------------------------------>| |
Induzione (cancerogenesi) e latenza (evoluzione preclinica del tumore) si succedono formando
l’intervallo di tempo dall’inizio dell’esposizione alla diagnosi, o “periodo di induzione-latenza” (spesso,
per brevità, ma scorrettamente, denominato periodo di latenza).
Induzione e latenza
• E’ possibile misurare per osservazione diretta la durata del
periodo di induzione-latenza
• Ma non è possibile distinguere tra induzione e latenza
• Infatti l’insorgenza biologica del tumore separa la fase di
induzione da quella di latenza, ma non è osservabile
direttamente, essendo un evento a livello molecolare in una
singola cellula (evento conclusivo di una sequenza complessa)
Figura 2. Completamento della cancerogenesi => induzione del tumore compiuta => insorgenza
biologica del tumore.
d) dopo quanto tempo dall’inizio dell’esposizione si ha l’insorgenza biologica?:
presto?
tardi?
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Età
0
20
30
50
55
65 67
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|----------/--------|=========|=================|=====|----------|--|
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ESPOSIZIONE
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CANCEROGENESI (induzione)
|<------->|---------------->|
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FASE PRECLINICA (latenza)
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Se l’insorgenza biologica è (relativamente) precoce, l’induzione è breve e la di latenza è prolungata.
Se l’insorgenza biologica è (relativamente) tardiva si verifica l’opposto.
Durata della fase preclinica
• Stimare la durata della fase preclinica:
– velocità di sviluppo del tumore durante la fase clinica
– assumendo la velocità costante durante lo sviluppo della
neoplasia
• Rappresentazione evoluzione di un tumore (polmonare):
– volume del tumore
– numero di cellule
• Progressione (ideale) del numero di cellule non lineare, ma
geometrica:
1 cellula => 2 => 4 => 8 => 16 ecc.
Crescita di un tumore maligno durante la fase clinica e sua relazione con la
crescita durante la fase preclinica. Fonte: Friberg e Mattson 1997
Figura 3. Cinetica di sviluppo di un tumore solido: tumore polmonare. Fonte: Bach 2007.
Calcolo durata fase preclinica
• Modello di cinetica della crescita neoplastica applicabile a
qualsiasi tumore solido - elemento critico aggiuntivo: sede di
sviluppo del tumore: in strutture vulnerabili tumore letale
prima di raggiungere massa di 1-2 kg
• Cicli di divisione cellulare dalla cellula iniziale ad una massa
clinicamente evidente (almeno 50 g): 35.
• Cicli per raggiungere una massa letale (1-2 kg): 5-6.
• Sarà applicato ai mesoteliomi
• Per i tumori polmonari sarànno riportate le stime di
letteratura
Fase preclinica nel mesotelioma
Figura 4. Curve di sopravvivenza dei mesoteliomi pleurici (linea continua) e peritoneali (linea tratteggiata). Fonte:
Montanaro et al 2009
• Tumore aggressivo, breve
sopravvivenza:
– 50% casi 9,8 mesi
– 18% casi 24 mesi
Fase preclinica nel mesotelioma
Figura 4. Curve di sopravvivenza dei mesoteliomi pleurici (linea continua) e peritoneali (linea tratteggiata). Fonte:
Montanaro et al 2009
• Tumore aggressivo, breve
sopravvivenza:
– 50% casi 9,8 mesi
– 18% casi 24 mesi
• Max tempo duplicazione:
– 50% casi 60 giorni
– 80% casi 146 giorni
• Max durata fase preclinica
– 50% casi 5,75 anni
– 80% casi 14 anni
Fase preclinica nel tumore
polmonare
Figura 5 Curve di sopravvivenza dei tumori polmonari in Italia, entrambi i sessi, per
area di residenza (fonte: AIRTUM 2010)
• Tumore aggressivo, breve
sopravvivenza
• Bach (Chest, 2007):
tempi duplicazione
40 – 65 giorni
durata fase preclinica
3,8 – 6,2 anni
• Lesioni identificate allo
screening CT: tempi
duplicazione più lunghi =>
sovradiagnosi
Discussione
• Coerenza della partizione tra induzione e latenza qui proposta
con il quadro delle conoscenze sulla cancerogenesi
• Induzione come processo che richiede tempo
– Sequenza eventi critici principalmente a carico patrimonio genetico
cellulare, ognuno a bassa probabilità di verificarsi
– Improbabile che si avvii immediatamente dopo l’inizio dell’esposizione
– Non è fenomeno che interessi (e possa avere successo) su una singola
cellula
– Richiede interazioni complesse con il microambiente tissutale
Figura 2. Fasi di sviluppo di un tumore solido: mesotelioma.
e) esposizione e cancerogenesi:
Età
0
20
?
50
55
65 67
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ESPOSIZIONE |
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CANCEROGENESI (induzione)
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|<-------------------->|
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ESPOSIZIONE INEFFICACE
|<-->|
|<--->|
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