riassunto delle caratteristiche del prodotto 1 denominazione del

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Piridostigmina NRIM 180 mg compresse a rilascio prolungato
2
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 180 mg di piridostigmina
bromuro.
Per l’elenco degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3
FORMA FARMACEUTICA
Compressa a rilascio prolungato
Compresse di colore grigio-giallo, chiazzate, cilindriche, biconvesse, con “NM
180” inciso su un lato e con una singola linea d’incisione sull’altro lato.
La compressa può essere divisa in metà uguali.
4
4.1
INFORMAZIONI CLINICHE
Indicazioni terapeutiche
La piridostigmina bromuro è indicata per il trattamento della miastenia grave
negli adulti.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Adulti
La dose abituale è compresa tra 180 mg e 540 mg due volte al giorno.
In genere, la posologia e la frequenza di assunzione giornaliera dipendono
dalla gravità della patologia e dalla risposta del paziente al trattamento.
Per questo motivo, il suddetto regime posologico deve servire solo come
riferimento e deve essere titolato in base alle esigenze dei singoli pazienti. Le
suddette quantità possono essere ridotte o, in casi rari, aumentate.
Durante il passaggio dalle compresse di piridostigmina bromuro a rilascio
immediato a Piridostigmina NRIM compresse a rilascio prolungato, è
necessario considerare che Piridostigmina NRIM compresse a rilascio
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
prolungato non produce un effetto più potente, bensì soltanto una più lunga
durata d’azione (da 6 a 8 ore, in alcuni casi anche più lunga, invece di 2-4 ore).
(Esempio: un paziente che finora ha assunto 3 compresse di piridostigmina
bromuro a rilascio immediato, ciascuna contenente 60 mg di principio attivo, 6
volte al giorno (= 6 x 3 x 60 mg = 1080 mg/die), ora riceve 3 compresse a
rilascio prolungato di Piridostigmina NRIM 180 mg compresse a rilascio
prolungato, due volte al giorno (= 2 x 3 x 180 mg = 1080 mg/die).
Nel corso della terapia, in condizioni patologiche gravi e con il supporto di test
diagnostici adeguati, potrebbe essere necessario adattare il dosaggio della
piridostigmina bromuro alle effettive necessità . In alcuni casi è consigliabile
effettuare la titolazione del dosaggio in ospedale.
Per compensare un intervallo di assunzione troppo breve per usare una
compressa a rilascio prolungato, o per rispondere a un fabbisogno immediato,
è possibile utilizzare un’associazione con compresse a rilascio immediato di
piridostigmina bromuro contenenti 60 mg di principio attivo. (Esempio: per
consentire un sonno indisturbato durante la notte, un paziente deve assumere
l’ultima dose giornaliera alle 22.00. L’azione di Piridostigmina NRIM 180 mg
compresse a rilascio prolungato assunte durante le ore di veglia (cioè dalle
08.00 alle 22.00) dura fino alle 18.00. L’intervallo di tempo dalle 18.00 alle
22.00 può essere coperto con una compressa di piridostigmina bromuro a
rilascio immediato contenente 60 mg di principio attivo).
È necessario esercitare cautela quando si usano regimi a dosi elevate (vedere
paragrafo 4.4).
Pazienti anziani
Non esistono dosi speciali raccomandate per i pazienti anziani.
Pazienti con funzionalità renale ridotta
Per i pazienti con danno renale possono essere necessarie dosi inferiori. La
dose richiesta deve essere determinata caso per caso sulla base degli effetti
clinici (vedere anche paragrafo 4.4).
Pazienti con funzionalità epatica ridotta
Non esistono dosi speciali raccomandate per i pazienti con funzionalità epatica
ridotta.
Infezioni e altri fattori di stress possono influire sulla dose richiesta di
piridostigmina bromuro. In questi casi, deve essere consultato immediatamente
il medico prescrittore.
Modo di somministrazione
Piridostigmina NRIM è solo per uso orale.
Le compresse a rilascio prolungato devono essere assunte con un grande
volume di liquido (preferibilmente con uno o mezzo bicchiere d’acqua).
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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Ogni compressa a rilascio prolungato presenta una linea d’incisione che
consente al paziente di prenderne solo metà (cioè 90 mg di piridostigmina
bromuro).
La compressa a rilascio prolungato non deve essere ulteriormente divisa in
unità più piccole perché può essere compromesso il meccanismo di rilascio
prolungato del principio attivo.
4.3
Controindicazioni
La piridostigmina bromuro non deve essere utilizzata nelle seguenti
circostanze:
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti
elencati al paragrafo 6.1;
- Occlusione meccanica dell’apparato intestinale o delle vie urinarie, e tutte
le patologie accompagnate da un aumento del tono della muscolatura
bronchiale, ad esempio, bronchite spastica e asma bronchiale;
- Durante l’allattamento (vedere anche paragrafo 4.6).
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Il beneficio del trattamento deve essere attentamente valutato rispetto al
maggiore rischio nelle seguenti condizioni: ulcera gastrica, tireotossicosi,
insufficienza cardiaca scompensata e infarto miocardico.
La piridostigmina bromuro deve essere utilizzata con cautela se il paziente
riceve un regime a base di succinilcolina a dosi elevate, perché, questo può
causare un aumento del blocco neuromuscolare (vedere anche paragrafo 4.5)
piuttosto che la sua inversione
Particolare cautela deve essere esercitata quando la piridostigmina bromuro
viene somministrata nei pazienti con aritmia (le persone anziane sono più
spesso interessate), bradicardia, blocco atrioventricolare, frequenza cardiaca
lenta, recente attacco cardiaco, ipotensione, vagotonia, ulcera peptica,
epilessia, malattia di Parkinson, ghiandola tiroidea iperattiva, diabete mellito e
nei pazienti che sono stati sottoposti a interventi chirurgici gastrointestinali.
La piridostigmina bromuro viene eliminata senza subire modificazioni,
principalmente mediante escrezione renale. Deve essere pertanto utilizzata con
cautela nei pazienti con danno renale (vedere anche paragrafo 4.2).
Nei pazienti con funzionalità epatica compromessa deve essere considerata
l’effettuazione di controlli periodici della funzionalità epatica.
I sintomi clinici osservati nei casi refrattari (crisi miastenica) e quelli osservati
in un sovradosaggio (crisi colinergica) sono simili. Di conseguenza, se sono
state somministrate dosi elevate e insorgono i sintomi tipici, è necessario
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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
effettuare ulteriori indagini con test appropriati osservando le precauzioni
essenziali (vedere anche paragrafo 4.2)
A causa della possibilità di ipersensibilità in un paziente occasionale, devono
essere prontamente disponibili atropina e medicinali anti-shock.
Nel caso di assunzione di dosi elevate di piridostigmina bromuro potrebbe essere
necessaria la somministrazione di atropina o di altre sostanze anticolinergiche per
contrastare l’effetto muscarinico.
Dopo la timectomia potrebbe essere necessario ridurre la dose richiesta.
Nota:
Per raggiungere l’effetto del rilascio modificato, il principio attivo di
Piridostigmina NRIM 180 mg compresse a rilascio prolungato è incorporato in
una matrice insolubile della compressa. La presenza del vettore non digeribile
nelle feci non deve essere erroneamente interpretata nel senso che il principio
attivo non è stato completamente assorbito.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
La piridostigmina bromuro può prolungare gli effetti inibitori della
succinilcolina (vedere paragrafo 4.4).
Deve essere evitata la contemporanea somministrazione di piridostigmina
bromuro con l’applicazione esterna di N, N-dietil-meta-toluamide (DEET) ad
aree estese della pelle.
La metilcellulosa previene l’assorbimento della piridostigmina bromuro. L’uso
concomitante di medicinali contenenti metilcellulosa come eccipiente deve
essere pertanto evitato.
Il medicinale non deve essere utilizzato in associazione con agenti bloccanti
neuromuscolari depolarizzanti, come il sussametonio.
L’azione dei derivati morfinici o dei barbiturici può essere potenziata durante
il trattamento con piridostigmina bromuro.
L’uso concomitante degli antibiotici aminoglicosidici o dell’etere come
anestetico può contrastare l’azione antagonista della piridostigmina bromuro
verso gli agenti curaro-simili non depolarizzanti.
Immunosoppressori
La terapia concomitante con immunosoppressori o steroidi potrebbe aumentare
l’efficacia della piridostigmina bromuro.
Anticolinergici
L’atropina e la scopolamina inibiscono l’effetto muscarinico
piridostigmina bromuro, che potrebbe ridurre la motilità intestinale.
della
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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Non sono disponibili dati o sono disponibili dati limitati sull’uso della
piridostigmina bromuro nelle donne durante la gravidanza.
La somministrazione endovenosa degli anticolinesterasici durante la
gravidanza può dar luogo a contrazioni uterine premature. Il rischio di
contrazioni premature è specialmente elevato quando il prodotto viene
somministrato verso la fine del periodo gestazionale. Non è noto se anche la
somministrazione orale sia associata ad un aumento del rischio di contrazioni
uterine premature.
Gli studi sugli animali non hanno rivelato alcun effetto teratogeno della
piridostigmina bromuro somministrata per via orale. Sono state tuttavia
osservate fetotossicità ed effetti sulla prole (vedere paragrafo 5.3).
La piridostigmina bromuro non è pertanto raccomandata durante la
gravidanza, salvo che non sia fortemente indicata.
Allattamento:
Poiché la piridostigmina bromuro viene escreta nel latte umano, il trattamento
con piridostigmina bromuro è controindicato durante l’allattamento. Se questo
trattamento è assolutamente richiesto, è necessario interrompere l’allattamento
(vedere anche paragrafo 4.3).
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
La piridostigmina bromuro esercita una moderata influenza sulla capacità di
guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
La piridostigmina bromuro può compromettere la capacità di adattamento
degli occhi alla visione vicina o lontana, provocare la contrazione della pupilla
e influire sulla capacità di guidare veicoli.
Se la patologia di base non viene adeguatamente trattata o se gli effetti
colinergici insorgono dopo un sovradosaggio relativo di piridostigmina
bromuro, la capacità di guidare veicoli e usare macchinari può essere
compromessa.
4.8 Effetti indesiderati
Sono stati condotti studi clinici molto limitati sull’uso della piridostigmina.
Nei dati post-marketing gli effetti indesiderati più comuni erano quelli
gastrointestinali, come nausea, vomito, aumento della salivazione, diarrea e
crampi addominali. Segue l’elenco delle reazioni avverse associate all’uso di
piridostigmina.
Sono state adottate le seguenti convenzioni di frequenza:
Raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000)
Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Le seguenti reazioni avverse possono verificarsi durante il trattamento con
piridostigmina bromuro (principalmente con dosi orali giornaliere superiori a
150 – 200 mg):
Patologie dell’occhio
Non nota
Alterazione dell’accomodazione visiva, lacrimazione, contrazione delle
pupille.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non nota
Aumento della secrezione bronchiale, associato a broncocostrizione; gli
asmatici possono presentare sintomi respiratori.
Patologie gastrointestinali
Non nota
Diarrea, crampi addominali (aumento dei movimenti intestinali), vomito,
nausea, aumento della salivazione.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Raro
Esantema della cute.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non nota
Debolezza muscolare (vedere paragrafo 4.9), crampi muscolari, tremore
muscolare, fascicolazioni, riduzione del tono muscolare.
Patologie renali e urinarie
Non nota
Aumento dell’urgenza della minzione.
Patologiche sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non nota
Sudorazione.
Se vengono assunte dosi più elevate (dose orale giornaliera di 500 – 600 mg),
possono insorgere le seguenti reazioni avverse:
Patologie cardiache
Non nota
Aritmia (compresi bradicardia, tachicardia, blocco atrioventricolare), sincope,
ipotensione.
Popolazioni di pazienti speciali:
Nei pazienti con anomalie intracraniche, la terapia con piridostigmina bromuro
può scatenare sintomi psicopatologici, persino psicosi; alternativamente,
possono peggiorare i sintomi pre-esistenti.
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all'immissione in commercio (o titolare AIC).
I sintomi possono essere un segno di crisi colinergica; questa è una situazione
che presenta un pericolo di morte. Se insorgono effetti parasimpaticomimetici,
l’antidoto che deve essere utilizzato è atropina solfato somministrata per via
parenterale (vedere paragrafo 4.9).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo
l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio
continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è
richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale
di
segnalazione
dell’Agenzia
Italiana
del
Farmaco,
sito
web:
http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
4.9 Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio di piridostigmina bromuro può insorgere una crisi
colinergica che richiede il monitoraggio in un reparto di cure intensive. La
crisi è caratterizzata da marcata o aumentata debolezza muscolare, tra gli altri
sintomi. Se non viene riconosciuta, tale situazione presenta un pericolo di
morte a causa della paralisi dei muscoli respiratori.
I sintomi sono:
Salivazione, lacrimazione, rinorrea, profusa sudorazione, eritema, adinamia,
miosi e alterazione dell’accomodazione visiva, capogiri, vomito, minzione e
defecazione involontarie con tenesmo vescicale/rettale, grave bradicardia o
persino arresto cardiaco, riduzione della pressione sanguigna fino a un collasso
cardiovascolare, broncospasmo, edema polmonare, crampi occasionali.
Bradicardia e – paradossalmente - tachicardia possono essere sintomi
addizionali concomitanti.
Le contromisure consistono nell’immediata interruzione di piridostigmina
bromuro oltre alla somministrazione endovenosa di 1-2 mg di
atropina
solfato. A seconda del profilo della frequenza cardiaca nel tempo, è possibile
ripetere la somministrazione di questa dose dopo 2-4 ore.
La similarità dei sintomi miastenici con una crisi colinergica causata da
sovradosaggio rende necessaria l’effettuazione di una diagnosi precisa con
test appropriati da effettuarsi in ambiente ospedaliero.
Terapia per la crisi colinergica:
- È necessario interrompere la somministrazione dell’inibitore
acetilcolinesterasico;
- È necessario sospendere temporaneamente tutti i medicinali per 3-4
giorni;
- Si deve somministrare atropina e la dose deve essere ridotta a seconda
del quadro clinico;
- Non devono essere somministrate terapie plasmatiche;
- In caso di grave ostruzione mucosa: deve essere attuata un’igiene
polmonare intensiva e devono essere somministrati fluidi endovenosi,
medicinali mucolitici e, occasionalmente broncodilatatori;
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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
-
Ripresa graduale della terapia con inibitori acetilcolinesterasici, ad es.
iniziare con 0,5 mg di piridostigmina bromuro somministrati per via
parenterale ogni 4-6 ore o con una somministrazione orale di 20 mg di
piridostigmina bromuro 4 volte al giorno.
Terapia per l’alterazione dell’accomodazione visiva:
- Medicinali midriatici, ad es. tropicamide (follow-up della pressione
intraoculare). Vedere anche paragrafo 4.8.
5
5.1
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: altri medicinali per il sistema nervoso;
parasimpaticomimetici; anticolinesterasici
Codice ATC: N07AA02
La piridostigmina bromuro possiede proprietà colinergiche; appartiene agli
inibitori colinesterasici. All’interno di questo gruppo, ha il vantaggio di
un’insorgenza d’azione graduale, costante profilo di attività-tempo, lunga
durata d’azione oltre a una graduale attenuazione dell’azione. La neostigmina,
invece, manifesta un’insorgenza d’azione più veloce, una concentrazione
massima (picco) superiore e un’attenuazione dell’azione più veloce.
La piridostigmina bromuro è utilizzata come agente ‘antimiastenico’. La
terapia della miastenia è resa meno pesante grazie all’aumento degli intervalli
tra le singole somministrazioni.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento e distribuzione
La frequenza e l’entità di assorbimento variano considerevolmente tra i singoli
pazienti.
Dopo l’assunzione orale, viene assorbita soltanto una piccola frazione (circa
22-25%).
La biodisponibilità dopo la somministrazione orale di piridostigmina bromuro
è stata rilevata nei soggetti sani tra 7,6%, 3-4% e 18,9% (dopo la
somministrazione orale di 120 mg: Cmax = 40 - 60 μg/L; tmax = 3 - 4 ore; 180 1440 mg: Cmax = 180 μg/L; tmax = 1,5 ore e 120 - 370 mg: C max = 20 - 100 μg/L;
tmax = 1,5 - 6 ore). Questa biodisponibilità bassa e molto variabile è ascritta al
basso assorbimento.
Nei pazienti con miastenia grave, può scendere fino a 3,3%. Il volume di
distribuzione dopo la somministrazione endovenosa è compreso tra 1,03 e 1,43
L/kg nei soggetti sani e 1,76 L/kg nei pazienti miastenici. L’eliminazione
plasmatica è molto rapida, cioè 0,65 L/kg/ora nei soggetti sani e da 1,0 a 0,29
L/kg/ora nei pazienti miastenici.
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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Eliminazione
L’emivita di eliminazione è risultata pari a 1,74 - 1,51 ore nei soggetti sani e
1,05 ore nei pazienti miastenici. La piridostigmina bromuro somministrata per
via orale viene escreta in modo dose-dipendente principalmente attraverso i
reni, una frazione come principio attivo non modificato (fino al 5-15%) e il
resto sotto forma di metaboliti inattivi.
L’escrezione della frazione assorbita di piridostigmina bromuro avviene
principalmente attraverso i reni (75-90%), in parte come principio attivo non
modificato e in parte sotto forma di metaboliti inattivi (secondo un rapporto di
4:1).
5.3 Dati preclinici di sicurezza
L’iniezione sottocutanea di dosi tossiche di piridostigmina bromuro nei ratti ha
causato sintomi come salivazione, convulsioni, tremore e difficoltà
respiratorie. In seguito alla somministrazione orale di dosi tossiche, i ratti sono
morti a causa di insufficienza respiratoria acuta. L’esame istologico ha rivelato
la presenza di lesioni alle sinapsi neuromuscolari del diaframma. La
somministrazione orale a lungo termine nei ratti ha causato un’inibizione della
colinesterasi plasmatica e della colinesterasi dei globuli rossi (RBC).
Gli studi standard di genotossicità in vitro e in vivo non hanno fornito alcuna
indicazione di un potenziale genotossico clinicamente rilevante della
piridostigmina bromuro.
Non sono stati condotti studi preclinici sulla cancerogenicità della
piridostigmina bromuro.
Gli studi sulla tossicità riproduttiva sugli animali sono stati condotti nei ratti
dopo la somministrazione orale di piridostigmina bromuro. Non hanno rivelato
effetti sulla fertilità maschile e femminile. Gli studi di embriotossicità hanno
rivelato tassi maggiori di riassorbimento e ossificazione ritardata nei feti a dosi
tossiche per la madre. In uno studio peri/postnatale, l’aumento di peso della
prole delle femmine trattate è risultato diminuito.
6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Silice colloidale anidra
Cera carnauba
Calcio fosfato
Zeina
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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Magnesio stearato
6.2
Incompatibilità
Non pertinente.
6.3
Periodo di validità
3 anni
Contenitore per compresse in polietilene ad alta densità (HDPE): Dopo la
prima apertura: 3 mesi
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
Non conservare a temperature superiori ai 25°C. Conservare nella confezione
originale, per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.
Contenitore per compresse in polietilene ad alta densità (HDPE): Per le
condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale, vedere
paragrafo 6.3
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Contenitore per compresse in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura
in polipropilene a prova di bambino e capsula di 2 g di gel di silice nelle
confezioni da 100 compresse o blister in Al/Al-PVC contenenti 20, 50 o 100
compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
7
Precauzioni particolari per lo smaltimento
Nessuna istruzione particolare.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE
IN COMMERCIO
NRIM Limited
Unit 15 Moorcroft
Harlington Road
Hillingdon
UB8 3HD
Regno Unito
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all'immissione in commercio (o titolare AIC).
8
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE
IN COMMERCIO
042382010 - "180 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 20
COMPRESSE IN BLISTER AL/AL-PVC
042382022 - "180 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 50
COMPRESSE IN BLISTER AL/AL-PVC
042382034 - "180 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO"100
COMPRESSE IN BLISTER AL/AL-PVC
042382046 - "180 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 100
COMPRESSE IN FLACONE HDPE
9
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO
DELL’AUTORIZZAZIONE
10 DATA DI REVISIONE DEL TESTO
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