"Non sostituibile“ contraccettiva? Dott.ssa Chiara Lanzoni Dott.ssa

"Non sostituibile“
nella prescrizione
della terapia contraccettiva?
contraccettiva
Dott.ssa Chiara Lanzoni
Dott.ssa Serena Ferrari
U.O. Ostetricia e Ginecologia
Ospedale Ramazzini – Carpi
Direttore Dott. P. Accorsi
Obiettivi della sessione…
Aiutare nella scelta del contraccettivo sulla base dei concetti di
personalizzazione della terapia in funzione di:
-Anamnesi famigliare e patologica
- Esame obiettivo
- Esigenze della paziente
Come orientarsi nella scelta del preparato?
Farmaci branded? Equivalenti?
L’efficacia è paragonabile?
Cos’è un farmaco equivalente?
• È un medicinale terapeuticamente
equivalente a una specialità
farmaceutica identificata con un
marchio di fantasia e il cui brevetto è
scaduto
• Contiene lo stesso principio attivo, nella
stessa quantità e nella stessa forma
farmaceutica del prodotto di riferimento
L'art. 10 del D.Lgs 219/2006
definisce come medicinale generico:
"un medicinale che ha la stessa
composizione qualitativa e quantitativa di
sostanze attive e la stessa forma
farmaceutica del medicinale di riferimento
(vale a dire di un medicinale che ha ottenuto
l'autorizzazione all'immissione in commercio)
nonché una bioequivalenza con il
medicinale di riferimento dimostrata da
studi appropriati di biodisponibilità".
Come nasce un farmaco equivalente?
Linee guida che riguardano i f. equivalenti
Legislative
Legislative
Regulatory
Regulatory
Framework
Framework
Normativa:
Definizioni e principi
Linee giuda
generali sulla
Bioequivalenza
per tutti i
farmaci di
sintesi chimica
(anche branded)
European Medicines Agency
Direttiva 2001/83/EC e successive modifiche
Regolamento CE 726/2004
DL 219/2006 :recepisce la normativa europea e definisce le
regole per la registrazione, commercializzazione e vigilanza
dei medicinali ad uso umano in Italia
EMA: LG sulla bioequivalenza
per forme farm. a rilascio immediato 1998
(CPMP/EWP/QWP/1401/98)
Pharmacokinetic study in man
(3CC3A October 1998) e successivi aggiornamenti
Procedural advice for generics/hybrid applications
EMEA/CHMP/225411/2006
CPMP/EWP/239/95 nov 1995
LG forme RM
(orali e TTS)
Fixed combination
Medicinal product
LG prodotti inalati
(asma e COPD)
LG prodotti topici
LG specifiche sulla bioequivalenza
CHMP/EWP/240/95
.
2010
2012
CPMP/EWP/280/96
200 9
CPMP/EWP/4151/00
200 9
Legislative
Legislative
Regulatory
Regulatory
Framework
Framework
Domande di registrazione a confronto
MODULI
Nuovo
Generici
principio attivo equivalenti
(chimico o biologico)
1
Informazioni amministrative
completo
completo
2
Riassunti completo
completo
3
Qualità
Caratteristiche chimiche, farmaceutiche e biologiche per il principio attivo e gli eccipienti
completo
completo
4
Sicurezza
Relazioni pre‐cliniche
(vitro, vivo su animali)
completo
Non richiesto
5
Efficacia/sicurezza
Relazioni sugli studi clinici
(fasi I‐II‐III)
completo
Non completo: Bioequivalenza*
con eccezioni
completa
semplificata
Domanda di registrazione
La dimostrazione di efficacia/sicurezza viene assunta dagli studi condotti per l’originator
All.1 D. Legis 219/06; Minghetti Biosimilari (1) 2010
Legislative
Legislative
Regulatory
Regulatory
Framework
Framework
Domande di registrazione a confronto
MODULI
Nuovo
principio attivo
(chimico o biologico)
Generici
equivalenti
1
Informazioni amministrative
completo
completo
2
Riassunti completo
completo
3
Qualità
Caratteristiche chimiche, farmaceutiche e biologiche per il principio attivo e gli eccipienti
completo
completo
4
Sicurezza
Relazioni pre‐cliniche
(vitro, vivo su animali)
completo
Non richiesto
5
Efficacia/sicurezza
Relazioni sugli studi clinici
(fasi I‐II‐III)
completo
Non completo: Bioequivalenza
con eccezioni
Domanda di registrazione
completa
Può essere richiesto solo quando…
le differenze sono tali da non caratterizzare il med. come generico (proc.ibrida)
possono
saltare la bioequivalenza in vivo
limitandosi a test in vitro: I biowaiver
le soluzioni orali acquose
I farmaci EV in sol. acquosa
semplificata
All.1 D. Legis 219/06; Minghetti Biosimilari (1) 2010
• Se gli eccipienti del farmaco equivalente sono uguali a quelli del farmaco di marca le due formulazioni sono identiche e si deve semplicemente dimostrare una equivalenza in vitro (generalmente utilizzando un test di dissoluzione) oltre ad accertarsi che il farmaco equivalente soddisfi i requisiti standard di purezza, qualità, identità e potenza che tutti i farmaci devono rispettare: in questo caso si parla di bio‐waiver.
L’autorizzazione all’immissione in commercio
AIC
Dossier pubblicati
L'AIC può essere ottenuta seguendo diverse procedure:
-centralizzata, che permette di ottenere un'AIC valida in
tutti gli Stati Membri dell’Unione Europea (EMA);
-mutuo riconoscimento/decentrata, che porta
all'autorizzazione all'immissione in commercio in più di
uno Stato membro e si basa sul principio del reciproco
riconoscimento delle AIC concesse;
-la procedura nazionale per i medicinali da
commercializzare in un unico Stato (AIFA).
Più rapida…
La prova della bioequivalenza è necessaria perché la legge ammette
che:
• i vari sali, esteri, eteri, isomeri, miscele di isomeri, complessi o
derivati di una sostanza attiva sono considerati la stessa sostanza
attiva se non presentano differenze significative delle
proprietà relative alla sicurezza e/o efficacia;
• le varie forme farmaceutiche orali a rilascio immediato sono
considerate una stessa forma farmaceutica;
• gli eccipienti possono essere differenti.
Con queste possibili differenze di formulazione farmaceutica, per
ottenere la registrazione bisogna dimostrare che l’assorbimento e
l’esposizione dell’organismo al farmaco siano simili per i due
preparati.
A questo scopo sono necessari studi di bioequivalenza, che
consistono in valutazioni farmacocinetiche dopo somministrazione
di una dose singola del prodotto generico in confronto a quello
originale
Studi clinici di bioequivalenza
Si confronta il valore medio di alcuni parametri
ottenuti dalla misurazione delle concentrazioni
ematiche del farmaco generalmente in un gruppo di
volontari sani ai quali viene somministra in due
periodi successivi (studio cross over) una singola
dose a digiuno dei 2 prodotti a confronto.
Disegno dello studio
Cross over con randomizzazione e washout adeguato tra i 2
periodi di trattamento
Numero minimo di soggetti deve essere almeno 12…
I parametri
farmacocinetici utilizzati
sono:
- area sotto la curva
concentrazione/tempo
(AUC)
- concentrazione massima
raggiunta
nel plasma (Cmax)
- tempo in cui viene
raggiunta questa
concentrazione (Tmax)
Le due formulazioni sono definite bioequivalenti se il rapporto
tra i suddetti parametri rientra in un intervallo predefinito
come “intervallo accettabile” di bioequivalenza,
convenzionalmente
ritenuto compatibile con l’equivalenza terapeutica.
Tale intervallo è fissato nel range 0,80-1,25, quando si considera
la media dei rapporti individuali tra i parametri farmacocinetici
(AUC, Cmax) della formulazione test (generico) e quella della
formulazione di riferimento (originale)
oppure è fissato entro il range ±0,20 (+/-20%) quando si utilizza la
differenza tra parametri normalizzata per il parametro della
formulazione standard
il livello di confidenza è generalmente fissato al 90%.
Intervallo di accettabilità
Se la media cade nell’intervallo di accettabilità
ma i limiti di confidenza cadono al di fuori, il prodotto non
viene considerato bioequivalente.
d
e
l
i
fa
d
e
l
i
fa
Criticità degli studi di bioequivalenza
Anche se la procedura di determinazione della bioequivalenza è
molto rigorosa alcuni problemi rimangono insoluti.
Una delle critiche più frequenti, agli studi di
bioequivalenza, è di
estrapolare, dall’intera popolazione di pazienti, i dati
ottenuti su
di un piccolo numero di volontari sani che non
assumono farmaci
concomitanti, non sono fumatori, hanno normale massa
corporea e ricevono una dieta standard…
Un’altra critica è rivolta agli eccipienti diversi…possono
influenzare la biodisponibilità e dare reazioni avverse….
Criticità degli studi
di bioequivalenza
Ovvero
L’intervallo di accettabilità
Un altro punto soggetto a critiche è aver stabilito un intervallo di
bioequivalenza troppo ampio non differenziato per categoria
terapeutica, e per classe farmacologica.
Questo può fornire una bioequivalenza farmacologica,
che può non tradursi in equivalenza terapeutica dei due prodotti.
In pratica per alcuni prodotti l’intervallo potrebbe essere
troppo largo, per altri troppo stretto.
Il problema si pone soprattutto per farmaci a indice terapeutico ristretto o
per farmaci le cui fluttuazioni delle concentrazioni plasmatiche possono
avere risvolti clinici importanti.
A proposito dei farmaci a indice terapeutico ristretto…
Una lacuna delle Linee Guida EMA riguarda la mancata
definizione dei singoli farmaci e/o delle classi di farmaci
a ristretto indice terapeutico.
Cit. “It is not possible to define a set of criteria to
categorize drugs as narrow therapeutic index drugs
(NTID) and it must be decided case by case if an active
substance is an NTID”
Per questi farmaci, piccole variazioni di biodisponibilità
tra il medicinale originale di marca ed il generico
possono comportare sensibili variazioni di efficacia e
sicurezza.
Agenzia del Farmaco Danese ha proposto un
intervallodi accettabilità più ristretto (90-111% per AUC
e Cmax) per le seguenti categorie di farmaci:
- Immunosoppressori
- antiepilettici (no BDZ)
- antiaritmici
- antidepressivi triciclici
- aminofillina/teofillina
- warfarin.
Quanto alle altre agenzie, sia quella canadese sia
l’FDA affrontano la problematica dei NTID, ma al
momento non è possibile stilare un elenco condiviso di
NTID con i relativi intervalli di accettabilità.
E noi??
S
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Altra criticità…
…. il BIO-CREEP
- I test di bioequivalenza sono eseguiti tra il singolo prodotto
generico e il suo corrispondente prodotto originale. Questa
situazione non garantisce che due o più generici dello stesso
originale siano tra loro bioequivalenti.
- Per esempio, supponendo che un generico abbia una
biodisponibilità (AUC) +15% e un secondo generico una
biodisponibilità -13%; può essere che entrambi sono bioequivalenti
rispetto allo standard che imitano, ma non sono tra loro
bioequivalenti, infatti la differenza di biodisponibilità è superiore al
20%
- Questo implica che la sostituibilità potrebbe avvenire tra originale
e generico, ma non tra generico e generico.
La bioequivalenza non è una proprietà transitiva…
Quindi????
Contraccettivo originale o
equivalente?
Per i contraccettivi basta parlare di bioequivalenza?
Esistono ulteriori criticità…
In base all’attuale normativa i contraccettivi orali equivalenti (noti come
generici) e quelli originali devono avere la stessa composizione e
dosaggio di principi attivi ma possono differire per:
Eccipienti
Possono indurre allergie e intolleranze che non si
verificavano con i contraccettivi originali di cui sono
equivalenti.
Farmaci, 2013.
Prof. Francesco Scaglione, Professore di Farmacologia presso l’Università degli studi di Milano.
Regimi
Esistono, in commercio, contraccettivi che, secondo la
normativa sui generici, vengono classificati equivalenti pur
avendo regimi diversi.
La sostituzione tra un regime e l’altro, ad esempio da 21/7 a
24/4 o viceversa, deve essere evitata e qualora opportuna, va
decisa solo dal medico esperto in contraccezione.
Farmaci, 2013.
Prof. Francesco Scaglione, Professore di Farmacologia presso l’Università degli studi di Milano.
Biodisponibilità
Se il prodotto con cui si cambia, pur bioequivalente, ha una
biodisponibilità
del -20% o anche del -15% si può determinare una riduzione dell’efficacia
contraccettiva e inoltre si può determinare un aumento di
sanguinamento.
Il passaggio da originale a generico, o tra generico e generico, può
determinare
variazioni di concentrazioni plasmatiche con possibili effetti avversi,
in particolare con i preparati a basso dosaggio.
Spotting Æ sospensione Ægravidanza indesiderata
Farmaci, 2013.
Prof. Francesco Scaglione, Professore di Farmacologia presso l’Università degli studi di Milano.
Stabilità e validità
Solo alcuni contraccettivi originali contengono il Betadex che,
combinato con l’estrogeno, aumenta la stabilità, la solubilità e
garantisce biodisponibilità costante e poco influenzata dalle
condizioni fisiologiche.
Confezione
Se la donna si vede cambiare confezione, numero e colore delle
compresse, nonostante il prodotto abbia lo stesso contenuto in
principi attivi, potrebbe incorrere in problemi di errata assunzione.
Qualsiasi confusione legata alla sostituzione tra prodotti può
influenzare l’aderenza e potrebbe aumentare la probabilità di una
gravidanza non voluta.
Farmaci, 2013.
Prof. Francesco Scaglione, Professore di Farmacologia presso l’Università degli studi di Milano.
E per quanto riguarda l’efficacia??
Sono paragonabili?
Non ci sono studi….
Non vengono fatte le segnalazioni degli eventi avversi…
Conclusioni
- Anche se non ci sono dati clinici sull’efficacia
dei contraccettivi generici in quanto non richiesti dalle autorità
sia pazienti che clinici segnalano alcuni problemi
legati alla sostituibilità.
- I farmacisti dovrebbero prestare attenzione quando
propongono la sostituzione di un contraccettivo.
- La responsabilità della prescrizione è solo
del medico, apporre la clausola di non sostituibilità.
Conclusioni
-occorre orientarsi sulla scelta di preparati
branded e non purchè prodotte da case
farmaceutiche note
-Qualora venga prescritto il farmaco
equivalente si deve spiegare al paziente
l’importanza della continuità terapeutica, il
nome di fantasia anche per gli equivalenti
aiuta!!!
Grazie per
l’attenzione…