Universita’ degli Studi di Milano
Corso di Laurea Magistrale in Farmacia
Aspetti di economia e marketing dei medicinali e medicinali generici
- Modulo: Medicinali generici
Prof. Andrea Gazzaniga
Studi di Bioequivalenza
Dott. Enrico Magni
Miti, leggende, fiabe e ….. semplice realtà
Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014
2
Il farmaco generico
Cos’è un medicinale
generico?
È un medicinale
terapeuticamente equivalente
a una specialità farmaceutica
denominata da un marchio di
fantasia e il cui brevetto è scaduto
Università degli Studi di Milano - 09
Gennaio 2014
3
Definizione medicinale generico
Un medicinale che ha la stessa composizione qualitativa
e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma
stessa
composizione
qualitativa
farmaceutica
del medicinale di riferimento
nonché unae
bioequivalenza con il medicinale di riferimento
quantitativa
di
sostanze
attive
dimostrata da studi appropriati di biodisponibilità
(D.Lvo. 24 Aprile 2006, n. 219)
Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio
2014
4
Il medicinale generico …..perché ….. è
sicuro ….quali garanzie …..
Principio attivo
Qualità
AUC
Sostituibilità
Controlli
Disposizioni
regolatorie
Requisiti scientifici
Tollerabilità
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2014
5
Caratterizzazione del principio attivo
Conformità alla monografia
di farmacopea
Disponibilità del DMF
Disponibilità (eventuale)
del CEP
Disponibilità del certificato GMP
Università
degli Studi di Milano
- 09 Gennaio
(art.54,
comma3,
d.l. 219/2006)
2014
6
Produzione del medicinale
Obiettivo
………….. la costante
realizzazione di farmaci
con definite
caratteristiche di
sicurezza, qualità ed
efficacia
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Milano - 09 Gennaio 2014
7
Produzione del medicinale
Riferimenti
DOSSIER
REGISTRATIVO
LE NORME DI BUONA
FABBRICAZIONE
( EU -Pharmaceutical legislation -Vol 4)
DECRETI LEGISLATIVI E LINEE GUIDA
AIFA EMA
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2014
8
Norme di buona fabbricazione
Il Sistema per la Gestione della Qualità
Personale
Documentazione
Produzione
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2014
9
Il processo produttivo
AZIONI DI
MIGLIORAMENTO
VERIFICHE ISPETTIVE
PRODUZIONE
E CONTROLLO
CAPITOLATI
TECNICI
TRASFERIMENTO TECNOLOGIE
DI PROCESSO E CONTROLLO
CONVALIDA
Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio
2014
10
Il medicinale generico
Sviluppo chimico
Prodotto di riferimento
Caratteristiche del principio attivo
Chimico-fisiche
Tecnologiche
Organolettiche
Università degli
Studi di Milano - 09
Gennaio 2014
11
Farmaco generico
Valutazione vs. riferimento
100
% dissolta
80
60
40
20
0
0
10
20
30
40
50
60
70
Tempo (min.)
Serie1
Serie2
Serie3
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2014
12
EQUIVALENZA
70
60
% dissolta
50
40
Serie1
Serie2
30
20
10
0
0
5
10
15
20
25
30
35
Tempo (min.)
Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio
2014
13
Produzione del farmaco
Strumenti
Specifiche
del prodotto
QUALITA’
DEL
FARMACO
Sistema Qualità
del Produttore
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14
Norme di buona fabbricazione
Controllo Qualità
Produzione e Controllo presso terzi
Reclami e richiami di prodotto
Autoispezioni
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2014
15
Forme farmaceutiche
a rilascio modificato
Rilascio ritardato o
ripetuto
Rilascio prolungato
Rilascio pulsante
Rilascio accelerato
(European Pharmacopoeia, 4th ed.,
2002)
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2014
16
Equivalenza
Due medicinali si definiscono equivalenti
quando sono dimostrate:
l’equivalenza farmaceutica
la bioequivalenza
l’equivalenza terapeutica
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2014
17
Equivalenza farmaceutica
principio attivo
concentrazione
formulazione
dosaggio
via di somministrazione
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Gennaio 2014
18
Bioequivalenza
Dalla linea guida europea
CPMP/EWP/QWP/1401/98
“Two
medicinal products are
bioequivalent if they are
pharmaceutically equivalent or
pharmaceutical alternatives and
their bioavailabilities after
administration in the same molar
dose are similar too such degree
that their effects, with respect to
both efficacy and safety, will be
essentially the same.”
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2014
19
Bioequivalenza
biodisponibilità
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20
Biodisponibilità
Misura la velocità che una
sostanza, rilasciata da una
formulazione farmaceutica,
impiega per raggiungere il circolo
sanguigno
Misura la quantità di sostanza,
rilasciata da una formulazione
farmaceutica, che viene assorbita
dal circolo sanguigno
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Milano - 09 Gennaio 2014
21
Biodisponibilità
La biodisponibilità di un preparato somministrato per e.v.
è per definizione uguale a 100
Biodisponibilità assoluta: rapporto tra AUC della
via di somministrazione considerata e la somministrazione
e.v. (x 100)
Biodisponibilità relativa: rapporto tra AUC della via
di somministrazione di riferimento, che non sia e.v., e
un’altra via di somministrazione (x 100)
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2014
22
Farmacocinetica e metabolismo
Recettori
Sito d’azione
libero
legato
Tessuti
(reservoir)
libero
legato
Circolazione sistemica
Assorbimento
Farmaco libero
Escrezione
metaboliti
Metabolismo
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23
Bioequivalenza
Due principi attivi farmaceuticamente
equivalenti si definiscono
bioequivalenti
quando le loro biodisponibilità non sono
significativamente diverse
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2014
24
Equivalenza terapeutica
equivalenza farmaceutica
bioequivalenza
equivalenza terapeutica
tollerabilità
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25
Equivalenza
equivalenza farmaceutica
bioequivalenza
Si
No
equivalenza terapeutica
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26
Quando è necessario uno studio di
bioequivalenza?
Formulazione orale a rilascio immediato
Indicata per patologie importanti che richiedono
una sicura risposta terapeutica
Margine terapeutico ristretto
Farmacocinetica complicata (non lineare,
eliminazione pre sistemica, assorbimento variabile)
Caratteristiche chimico-fisiche sfavorevoli (bassa
solubilità, ecc)
Rapporto elevato eccipienti/p.a.
Problemi di biodisponibilità noti
SEMPRE
(con alcune eccezioni)
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27
Quando non è necessario uno
studio di bioequivalenza?
Fiale per uso sistemico (e.v., i.m.)
Farmaci solubili a tre pH:1,0; 4,6; 6,8
Farmaci somministrati in soluzione
Dosaggi diversi – studio di BE per una
sola dose da definire in rapporto alla
linearità, saturazione in assorbimento
o in metabolismo
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Milano - 09 Gennaio 2014
28
Quali studi, se non è possibile uno
studio di bioequivalenza?
Dimostrazione che il
preparato non è assorbito
per via sistemica
Dimostrazione
dell’equivalenza terapeutica
Studi di farmacodinamica
Studi clinici comparativi
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29
Linee guida Europee
III/54/89-EN
Investigation of Bioavailability and Bioequivalence
CPMP/EWP/239/95
Note for Guidance on the Clinical Requirements for
Locally Applied, Locally Acting Products containing
Known Constituents
CPMP/EWP/280/96
Note for Guidance on Modified Release Oral and
Transdermal Dosage Forms:Section II
(Pharmacokinetic ana Clinical Evaluation)
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30
Linee guida Europee
CPMP/EWP/QWP/1401/98
Note for guidance on the investigation of
bioavailability and bioequivalence
EMEA/CHMP/EWP/40326/2006
Questions & Answers on the Bioavailability
and Bioequivalence Guideline
CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1
Guideline on the investigation of
bioequivalence
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31
Linee guida US FDA
September 1997
Extended Release Oral Dosage Forma:Development, Evaluation and
Application of in Vitro/In Vivo Correlations
January 1999
Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate
Release Solid Oral Dosage Forms Containing Certain Active Moieties/Active
Ingredients Based on Biopharmaceutics Classification System
December 2002
Food Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies
March 2003
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug
Products – General Considerations
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32
Scopo dello studio di Bioequivalenza
Dimostrare
l’equivalenza delle
biodisponibilità dei
medicinali oggetto
dello studio
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33
Bioequivalenza (BE)
Medicinali somministrati per via orale
Formulazioni a rilascio immediato e filmati (film-coated)
BE dose singola a digiuno
(nel caso di t1/2 elevato BE in condizioni di steady state)
Formulazioni gastroprotette (enteric coated)
BE dose singola a digiuno
BE dose singola dopo il pasto
Cessione temporizzata (extended release)
BE dose singola a digiuno
BE dose singola dopo il pasto
BE in condizioni di steady state
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34
Bioequivalenza (BE)
Medicinali topici
Attivi per via sistemica (es. cerotti di
nitroglicerina)
BE dose singola a digiuno
BE dose ripetuta
volontario sano
Tollerabilità e adesività
Attivi topicamente
Equivalenza terapeutica (efficacia e tollerabilità
con il criterio della non inferiorità) nella
popolazione di pazienti che utilizzano il
farmaco
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35
Disegni sperimentali
Crossover
Lo stesso soggetto assume i due medicinali in
studio in sequenza:
Periodo 1
TEST
Periodo 1
REFERENCE
WASH OUT
Periodo 2
REFERENCE
Periodo 2
WASH OUT
TEST
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36
Disegni sperimentali
Gruppi paralleli
Due gruppi di trattamento. Ciascun gruppo assume il
farmaco Test oppure il farmaco Reference
Gruppo 2
Gruppo 1
REFERENCE
TEST
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37
Disegni sperimentali
Bioequivalenza individuale
(disegno replicato)
Da adottare nel caso di variabilità interindividuale >30%
REFERENCE
TEST
REFERENCE
TEST
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38
Carry Over Effect
L’effetto coda tra il primo e il secondo
periodo di trattamento è da evitare.
Le Linee Guida EU suggeriscono un
“wash-out period” pari a 5 volte t1/2
.
Una decisione prudente, adottata da
molti laboratori, prevede un “wash-out
period” pari a 7-10 volte t1/2
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39
Bioequivalenza
Scelta del farmaco di riferimento
Prodotto innovatore o originatore le cui
caratteristiche di qualità, efficacia e
sicurezza sono note
oppure
Prodotto leader di mercato, fatte salve le
caratteristiche descritte
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40
Requisiti per la Bioequivalenza
Intervallo di confidenza al 90% (90% CI) dei
parametri farmacocinetici all’interno dell’intervallo
0,80 – 1,25
Parametri farmacocinetici utilizzati per lo studio
della bioequivalenza:
Cmax
AUCt
Tmax
PTF (Peak Trough Fluctuation)
Cmin
AUCparziale
AUCss,t
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41
concentrazione plasmatica
(mcg/ml)
Parametri di farmacocinetica
Dose singola
3,50
C max
3,00
Cmax
Tmax
AUCt
AUC∞
2,50
2,00
1,50
1,00
0,50
T max
0,00
0
Ct
2
4
6
8
10
12
14
tempo (ore)
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42
Parametri di farmacocinetica
Dose ripetuta
Cmax
Cmin
PTF=CmaxCmin/Caverage
AUCss,t
Somm n
Somm n+1
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43
Bioequivalenza
Biodisponibilità
Concentrazione (ng/ml)
400
Cmax
350
300
Cmax
250
200
150
100
50
0
0
4
8
12
16
20
24
28
tempo (ore)
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44
Bioequivalenza, probabilità …….ma siamo
sicuri?
Analisi biometrica
Biodisponibilità
AUC
Limiti
fiduciali
…compreso
tra 80 e 125%
????
….probabilità,
Inferenza
????
Cmax
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45
La statistica
Dalli conti che se fanno, risulta che ce tocca 'n pollo a testa.
Ma si nun centra nelle spese tue,
c'entra nella statistica lo stesso perché c'è 'nartro che ne
magna due.
Carlo Alberto Salustri detto Trilussa(1871 - 1950)
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46
Pierre de Fermat (1601 – 1665)
n
a
+
n
b
=
n
c
(n>2)
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47
Statistica descrittiva
Obiettivo della statistica
descrittiva è quello di
ricavare da un insieme di
dati raccolti, troppo
numerosi per poter essere
esaminati singolarmente,
informazioni significative
per il problema studiato.
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48
Il campionamento
Obiettivo di un campionamento
è quello di raccogliere dati che
consentiranno di generalizzare
all'intera popolazione i risultati
ottenuti dal campione.
Questo processo di
generalizzazione si definisce
come
INFERENZA.
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49
Errore di campionamento
La differenza tra i risultati ricavati dal
campione e la vera caratteristica della
popolazione che vogliamo stimare è
definito come
errore di campionamento .
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50
Il controllo delle variabili
L’errore di campionamento può
essere contenuto e stimato
adottando:
appropriati
metodi di
campionamento;
specifici metodi statistici per
determinare i limiti probabili della
sua entità.
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51
Validità del test
I risultati ottenuti ci
permettono di trarre
conclusioni corrette
per gli individui che
compongono il
campione?
Il campione
rappresenta bene la
popolazione da cui è
stato estratto?
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52
Validità interna ed esterna
validità interna
i risultati sperimentali sono
corretti rispetto al campione di
individui oggetto dello studio?
validità esterna
le conclusioni tratte da uno studio
possono essere estese alla
popolazione studiata?
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53
Errore di valutazione
Il campione sperimentale viene estratto casualmente
dalla popolazione.
Le conclusioni che possiamo trarre da un campione
possono essere
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54
Inferenza statistica
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55
La stima
La procedura di stima (identificare il
valore incognito di certi parametri) può
essere condotta secondo due modalità:
Stima puntuale (stima del valore)
Stima intervallare (stima
dell’intervallo)
Stimatore=metodo di calcolo impiegato
per eseguire una stima
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56
Proprietà di uno stimatore corretto
CORRETTEZZA - il suo valore atteso
coincide con il parametro
CONSISTENZA - la sua dispersione
attorno al parametro si riduce
all’aumentare di n
EFFICIENZA - è sempre relativa ad un
altro stimatore ed è espressa dal
rapporto tra le due varianze
ROBUSTEZZA - uno stimatore è robusto
se non è sensibilmente alterato
dalla violazione di un assunto
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57
Significato di una stima
Una stima costituisce una valutazione
approssimativa: per definizione, non può
essere esatta.
Se il campione è stato selezionato con
una metodica corretta (randomizzazione),
ne potremo stabilire la variabilità, ossia i
limiti probabili di variazione.
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58
Deviazione
Per valutare l'incertezza da
associare a una stima,
consideriamo una prima
quantità chiamata scarto o
deviazione:
deviazione = singolo dato - media
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59
La deviazione informa?
La media dei singoli scarti è uguale a zero.
Eleviamo al quadrato le singole deviazioni per
ottenere tutte quantità positive, sommabili tra di loro
senza produrre in un risultato nullo.
Calcoliamo la media degli scarti estraendone la
radice quadrata, in modo da ottenere una
grandezza compatibile, a livello di unità di misura,
con quella di partenza.
La grandezza così ottenuta è detta DEVIAZIONE STANDARD.
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60
La deviazione standard
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61
Deviazione standard
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62
Errore standard
Per stimare i limiti dell’errore di
campionamento, si calcola la
Deviazione Standard.
Deviazione
Standard
Errore
=
Standard
√n
Per avere un indice della variabilità
della nostra misura, utilizzando la
Deviazione Standard si calcola
l‘Errore Standard.
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63
Errore standard – Un esempio
Se somministriamo un farmaco ad un campione randomizzato di 20 individui
ed osserviamo che in 12 soggetti il farmaco ha dato risultati soddisfacenti,
indicando con p(t +) la precentuale di positività del campione, si ha:
la varianza del campione è calcolata come segue:
l'errore standard è:
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64
Errore standard della stima
Correggendo la precedente, la stima per la popolazione, P(T+), fornisce:
P(T+) = p(t+) + σ = 0,6 ± 0,1
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65
Errore standard della stima
Valore calcolato
40%
Limite inferiore
60%
30%
Limite superiore
Positività campione
50%
70%
Stima positività
popolazione
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50%
Stima positività
popolazione
66
Deviazione standard ed errore standard
La deviazione standard
indica la variabilità di una
misura.
L’errore standard indica
la variabilità di un valore
statistico (es. una
percentuale, una media
ecc.).
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67
L’errore standard
L'errore standard è un
numero che è
direttamente correlato
alla variabilità della
misura ottenuta: tanto
più piccolo è l'errore
standard, tanto minore è
la variabilità della misura
e quindi tanto più
attendibile è l’inferenza
statistica.
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68
Errore standard e limiti fiduciali
L'errore standard è il
parametro fondamentale
impiegato per il calcolo dei
limiti fiduciali
L’intervallo compreso tra i due
limiti (inferiore e superiore) è
l'intervallo di confidenza.
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69
Intervallo di confidenza o fiduciale
L’intervallo di confidenza di un
parametro, p.es. la media, della
popolazione è delimitato da due limiti
Linf (limite inferiore) ed Lsup (limite
superiore) ed ha una definita
probabilità (1- alfa) di contenere il
vero parametro della popolazione:
p(Linf < Q < Lsup) = 1-alfa
1- alfa = grado di confidenza
alfa
= probabilità di errore
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70
Variabilità dell’intervallo di confidenza
L’intervallo di confidenza diminuisce
se:
aumenta la numerosità del campione(da
n=4 a n=36 a n=100)
diminuisce il livello di confidenza (1alfa)(dal 99% al 95% al 90%)
diminuisce la variabilità nella
popolazione(da s=4 a s=36 a s=100)
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71
Limite fiduciale e livello di probabilità
Il limite fiduciale può essere fissato al livello di
probabilità desiderato; comunemente si utilizza
un limite fiduciale pari a 0,95 o 0,99, che
espressi in termini di probabilità percentuale,
corrispondono a "limite fiduciale 95%" o "limite
fiduciale 99%".
Le espressioni "intervallo di confidenza 95%" o
"limite fiduciale 95%" implicano che vi é una
probabilità del 95% che l'intervallo trovato
includa la vera caratteristica della popolazione.
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72
Calcolo del limite fiduciale
Il limite fiduciale 95% di una popolazione può essere stimato con la seguente
formula, in cui p è la positività - espressa in percentuale - osservata ed n è il
numero di unità del campione.
Abbiamo una probabilità del 95%
che la percentuale di positività
nella popolazione sia compresa
fra 38 [(0,60-0,22)·100] e 82.
Poiché il campione era composto
soltanto da 20 individui, questa
stima può non essere del tutto
attendibile.
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73
Dal campione ai limiti fiduciali
CAMPIONE
STIMA PER
QUELLA
POPOLAZIO
NE
calcolo
dell'errore
standard
POSITIVITÀ
DELLA
STIMA
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calcolo dei
limiti
fiduciali
PROBABILITÀ
CHE LA
STIMA SIA
CORRETTA
74
Interpretazione del limite di confidenza
Ciò
che varia errata
è solo l’intervallo
Interpretazione
di
confidenza,mentre
µ è fisso,
“C’è
il 95% di probabilità che
anche
noi all’interno
non lo conosciamo
la mediase
µ cada
dell’intervallo di confidenza”
Interpretazione corretta
“C’è il 95% di probabiltà che
l’intervallo di confidenza
contenga la media µ”
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75
Iside svelata o il mistero della cabala
Verifica della probabilità
della stima con i limiti
fiduciali
Limiti entro i quali la
probabilità della stima può
oscillare
Il “mistero” dei limiti 0,8 –
1,2 del test T/R
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76
Calcolo Campione sperimentale
Il risultato dipende da:
Variabilità
T/R
L’errore residuo ANOVA per studi in crossover
permette di calcolare il CV% intrasoggetti, depurato
dell’effetto sequenza .
CV%intrasoggetti= √ eerr.residuo -1 x 100
Il CV%intrasoggetti permette di calcolare la dimensione
del campione per studi comparativi:
N=15,68 x (CV2/0,202) = 392 x CV2
Questo calcolo è valido per T/R=1
Per altri valori di T/R la previsione peggiora.
Normalmente T/R dovrebbe essere compreso tra 0,95 e
1,05
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77
Calcolo Campione sperimentale
24 soggetti trattati con T e R in crossover
CV% intersoggetti = 36,3
Errore residuo ANOVA = 0,04578
CV%intrasoggetto = √ eerr.residuo -1 x100
CV% intrasoggetti = 21,6%
n= 0,2162 X 392 = 18 per T/R =1
ovvero
Per T/R=0,97 o 1,03 ------> n = 20 - 22
Per T/R=0,94 o 1,06 ------> n = 26 - 30
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78
Calcolo Campione sperimentale
(Diletti et al. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 29(1):1-8 (1991))
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79
Bioequivalenza CI 90%
133,0
125,0
Cmax
AUCt
107,03
AUC∞
106,68
106,13
100,19
100,0
98,95
99,49
91,48
93,27
94,09
80,0
75,0
ln Cmax
ln AUC0-t
ln AUC0-INF
lower limit
T/R
upper limit
91,48
98,95
107,03
93,27
99,49
106,13
94,09
100,19
106,68
Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio
2014
80
Esempi di BE mediante CI 90%
Variabilità bassa (circa 10%)
Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio
2014
81
Esempi di BE mediante CI 90%
Variabilità media (circa 18%)
Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio
2014
82
Esempi di BE mediante CI 90%
Variabilità alta (ca 25%)
Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio
2014
83
Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio
2014
84
