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Universita’ degli Studi di Milano Corso di Laurea Magistrale in Farmacia Aspetti di economia e marketing dei medicinali e medicinali generici - Modulo: Medicinali generici Prof. Andrea Gazzaniga Studi di Bioequivalenza Dott. Enrico Magni Miti, leggende, fiabe e ….. semplice realtà Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 2 Il farmaco generico Cos’è un medicinale generico? È un medicinale terapeuticamente equivalente a una specialità farmaceutica denominata da un marchio di fantasia e il cui brevetto è scaduto Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 3 Definizione medicinale generico Un medicinale che ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma stessa composizione qualitativa farmaceutica del medicinale di riferimento nonché unae bioequivalenza con il medicinale di riferimento quantitativa di sostanze attive dimostrata da studi appropriati di biodisponibilità (D.Lvo. 24 Aprile 2006, n. 219) Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 4 Il medicinale generico …..perché ….. è sicuro ….quali garanzie ….. Principio attivo Qualità AUC Sostituibilità Controlli Disposizioni regolatorie Requisiti scientifici Tollerabilità Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 5 Caratterizzazione del principio attivo Conformità alla monografia di farmacopea Disponibilità del DMF Disponibilità (eventuale) del CEP Disponibilità del certificato GMP Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio (art.54, comma3, d.l. 219/2006) 2014 6 Produzione del medicinale Obiettivo ………….. la costante realizzazione di farmaci con definite caratteristiche di sicurezza, qualità ed efficacia Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 7 Produzione del medicinale Riferimenti DOSSIER REGISTRATIVO LE NORME DI BUONA FABBRICAZIONE ( EU -Pharmaceutical legislation -Vol 4) DECRETI LEGISLATIVI E LINEE GUIDA AIFA EMA Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 8 Norme di buona fabbricazione Il Sistema per la Gestione della Qualità Personale Documentazione Produzione Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 9 Il processo produttivo AZIONI DI MIGLIORAMENTO VERIFICHE ISPETTIVE PRODUZIONE E CONTROLLO CAPITOLATI TECNICI TRASFERIMENTO TECNOLOGIE DI PROCESSO E CONTROLLO CONVALIDA Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 10 Il medicinale generico Sviluppo chimico Prodotto di riferimento Caratteristiche del principio attivo Chimico-fisiche Tecnologiche Organolettiche Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 11 Farmaco generico Valutazione vs. riferimento 100 % dissolta 80 60 40 20 0 0 10 20 30 40 50 60 70 Tempo (min.) Serie1 Serie2 Serie3 Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 12 EQUIVALENZA 70 60 % dissolta 50 40 Serie1 Serie2 30 20 10 0 0 5 10 15 20 25 30 35 Tempo (min.) Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 13 Produzione del farmaco Strumenti Specifiche del prodotto QUALITA’ DEL FARMACO Sistema Qualità del Produttore Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 14 Norme di buona fabbricazione Controllo Qualità Produzione e Controllo presso terzi Reclami e richiami di prodotto Autoispezioni Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 15 Forme farmaceutiche a rilascio modificato Rilascio ritardato o ripetuto Rilascio prolungato Rilascio pulsante Rilascio accelerato (European Pharmacopoeia, 4th ed., 2002) Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 16 Equivalenza Due medicinali si definiscono equivalenti quando sono dimostrate: l’equivalenza farmaceutica la bioequivalenza l’equivalenza terapeutica Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 17 Equivalenza farmaceutica principio attivo concentrazione formulazione dosaggio via di somministrazione Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 18 Bioequivalenza Dalla linea guida europea CPMP/EWP/QWP/1401/98 “Two medicinal products are bioequivalent if they are pharmaceutically equivalent or pharmaceutical alternatives and their bioavailabilities after administration in the same molar dose are similar too such degree that their effects, with respect to both efficacy and safety, will be essentially the same.” Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 19 Bioequivalenza biodisponibilità Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 20 Biodisponibilità Misura la velocità che una sostanza, rilasciata da una formulazione farmaceutica, impiega per raggiungere il circolo sanguigno Misura la quantità di sostanza, rilasciata da una formulazione farmaceutica, che viene assorbita dal circolo sanguigno Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 21 Biodisponibilità La biodisponibilità di un preparato somministrato per e.v. è per definizione uguale a 100 Biodisponibilità assoluta: rapporto tra AUC della via di somministrazione considerata e la somministrazione e.v. (x 100) Biodisponibilità relativa: rapporto tra AUC della via di somministrazione di riferimento, che non sia e.v., e un’altra via di somministrazione (x 100) Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 22 Farmacocinetica e metabolismo Recettori Sito d’azione libero legato Tessuti (reservoir) libero legato Circolazione sistemica Assorbimento Farmaco libero Escrezione metaboliti Metabolismo Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 23 Bioequivalenza Due principi attivi farmaceuticamente equivalenti si definiscono bioequivalenti quando le loro biodisponibilità non sono significativamente diverse Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 24 Equivalenza terapeutica equivalenza farmaceutica bioequivalenza equivalenza terapeutica tollerabilità Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 25 Equivalenza equivalenza farmaceutica bioequivalenza Si No equivalenza terapeutica Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 26 Quando è necessario uno studio di bioequivalenza? Formulazione orale a rilascio immediato Indicata per patologie importanti che richiedono una sicura risposta terapeutica Margine terapeutico ristretto Farmacocinetica complicata (non lineare, eliminazione pre sistemica, assorbimento variabile) Caratteristiche chimico-fisiche sfavorevoli (bassa solubilità, ecc) Rapporto elevato eccipienti/p.a. Problemi di biodisponibilità noti SEMPRE (con alcune eccezioni) Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 27 Quando non è necessario uno studio di bioequivalenza? Fiale per uso sistemico (e.v., i.m.) Farmaci solubili a tre pH:1,0; 4,6; 6,8 Farmaci somministrati in soluzione Dosaggi diversi – studio di BE per una sola dose da definire in rapporto alla linearità, saturazione in assorbimento o in metabolismo Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 28 Quali studi, se non è possibile uno studio di bioequivalenza? Dimostrazione che il preparato non è assorbito per via sistemica Dimostrazione dell’equivalenza terapeutica Studi di farmacodinamica Studi clinici comparativi Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 29 Linee guida Europee III/54/89-EN Investigation of Bioavailability and Bioequivalence CPMP/EWP/239/95 Note for Guidance on the Clinical Requirements for Locally Applied, Locally Acting Products containing Known Constituents CPMP/EWP/280/96 Note for Guidance on Modified Release Oral and Transdermal Dosage Forms:Section II (Pharmacokinetic ana Clinical Evaluation) Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 30 Linee guida Europee CPMP/EWP/QWP/1401/98 Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence EMEA/CHMP/EWP/40326/2006 Questions & Answers on the Bioavailability and Bioequivalence Guideline CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1 Guideline on the investigation of bioequivalence Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 31 Linee guida US FDA September 1997 Extended Release Oral Dosage Forma:Development, Evaluation and Application of in Vitro/In Vivo Correlations January 1999 Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Containing Certain Active Moieties/Active Ingredients Based on Biopharmaceutics Classification System December 2002 Food Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies March 2003 Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products – General Considerations Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 32 Scopo dello studio di Bioequivalenza Dimostrare l’equivalenza delle biodisponibilità dei medicinali oggetto dello studio Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 33 Bioequivalenza (BE) Medicinali somministrati per via orale Formulazioni a rilascio immediato e filmati (film-coated) BE dose singola a digiuno (nel caso di t1/2 elevato BE in condizioni di steady state) Formulazioni gastroprotette (enteric coated) BE dose singola a digiuno BE dose singola dopo il pasto Cessione temporizzata (extended release) BE dose singola a digiuno BE dose singola dopo il pasto BE in condizioni di steady state Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 34 Bioequivalenza (BE) Medicinali topici Attivi per via sistemica (es. cerotti di nitroglicerina) BE dose singola a digiuno BE dose ripetuta volontario sano Tollerabilità e adesività Attivi topicamente Equivalenza terapeutica (efficacia e tollerabilità con il criterio della non inferiorità) nella popolazione di pazienti che utilizzano il farmaco Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 35 Disegni sperimentali Crossover Lo stesso soggetto assume i due medicinali in studio in sequenza: Periodo 1 TEST Periodo 1 REFERENCE WASH OUT Periodo 2 REFERENCE Periodo 2 WASH OUT TEST Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 36 Disegni sperimentali Gruppi paralleli Due gruppi di trattamento. Ciascun gruppo assume il farmaco Test oppure il farmaco Reference Gruppo 2 Gruppo 1 REFERENCE TEST Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 37 Disegni sperimentali Bioequivalenza individuale (disegno replicato) Da adottare nel caso di variabilità interindividuale >30% REFERENCE TEST REFERENCE TEST Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 38 Carry Over Effect L’effetto coda tra il primo e il secondo periodo di trattamento è da evitare. Le Linee Guida EU suggeriscono un “wash-out period” pari a 5 volte t1/2 . Una decisione prudente, adottata da molti laboratori, prevede un “wash-out period” pari a 7-10 volte t1/2 Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 39 Bioequivalenza Scelta del farmaco di riferimento Prodotto innovatore o originatore le cui caratteristiche di qualità, efficacia e sicurezza sono note oppure Prodotto leader di mercato, fatte salve le caratteristiche descritte Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 40 Requisiti per la Bioequivalenza Intervallo di confidenza al 90% (90% CI) dei parametri farmacocinetici all’interno dell’intervallo 0,80 – 1,25 Parametri farmacocinetici utilizzati per lo studio della bioequivalenza: Cmax AUCt Tmax PTF (Peak Trough Fluctuation) Cmin AUCparziale AUCss,t Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 41 concentrazione plasmatica (mcg/ml) Parametri di farmacocinetica Dose singola 3,50 C max 3,00 Cmax Tmax AUCt AUC∞ 2,50 2,00 1,50 1,00 0,50 T max 0,00 0 Ct 2 4 6 8 10 12 14 tempo (ore) Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 42 Parametri di farmacocinetica Dose ripetuta Cmax Cmin PTF=CmaxCmin/Caverage AUCss,t Somm n Somm n+1 Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 43 Bioequivalenza Biodisponibilità Concentrazione (ng/ml) 400 Cmax 350 300 Cmax 250 200 150 100 50 0 0 4 8 12 16 20 24 28 tempo (ore) Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 44 Bioequivalenza, probabilità …….ma siamo sicuri? Analisi biometrica Biodisponibilità AUC Limiti fiduciali …compreso tra 80 e 125% ???? ….probabilità, Inferenza ???? Cmax Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 45 La statistica Dalli conti che se fanno, risulta che ce tocca 'n pollo a testa. Ma si nun centra nelle spese tue, c'entra nella statistica lo stesso perché c'è 'nartro che ne magna due. Carlo Alberto Salustri detto Trilussa(1871 - 1950) Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 46 Pierre de Fermat (1601 – 1665) n a + n b = n c (n>2) Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 47 Statistica descrittiva Obiettivo della statistica descrittiva è quello di ricavare da un insieme di dati raccolti, troppo numerosi per poter essere esaminati singolarmente, informazioni significative per il problema studiato. Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 48 Il campionamento Obiettivo di un campionamento è quello di raccogliere dati che consentiranno di generalizzare all'intera popolazione i risultati ottenuti dal campione. Questo processo di generalizzazione si definisce come INFERENZA. Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 49 Errore di campionamento La differenza tra i risultati ricavati dal campione e la vera caratteristica della popolazione che vogliamo stimare è definito come errore di campionamento . Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 50 Il controllo delle variabili L’errore di campionamento può essere contenuto e stimato adottando: appropriati metodi di campionamento; specifici metodi statistici per determinare i limiti probabili della sua entità. Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 51 Validità del test I risultati ottenuti ci permettono di trarre conclusioni corrette per gli individui che compongono il campione? Il campione rappresenta bene la popolazione da cui è stato estratto? Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 52 Validità interna ed esterna validità interna i risultati sperimentali sono corretti rispetto al campione di individui oggetto dello studio? validità esterna le conclusioni tratte da uno studio possono essere estese alla popolazione studiata? Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 53 Errore di valutazione Il campione sperimentale viene estratto casualmente dalla popolazione. Le conclusioni che possiamo trarre da un campione possono essere Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 54 Inferenza statistica Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 55 La stima La procedura di stima (identificare il valore incognito di certi parametri) può essere condotta secondo due modalità: Stima puntuale (stima del valore) Stima intervallare (stima dell’intervallo) Stimatore=metodo di calcolo impiegato per eseguire una stima Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 56 Proprietà di uno stimatore corretto CORRETTEZZA - il suo valore atteso coincide con il parametro CONSISTENZA - la sua dispersione attorno al parametro si riduce all’aumentare di n EFFICIENZA - è sempre relativa ad un altro stimatore ed è espressa dal rapporto tra le due varianze ROBUSTEZZA - uno stimatore è robusto se non è sensibilmente alterato dalla violazione di un assunto Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 57 Significato di una stima Una stima costituisce una valutazione approssimativa: per definizione, non può essere esatta. Se il campione è stato selezionato con una metodica corretta (randomizzazione), ne potremo stabilire la variabilità, ossia i limiti probabili di variazione. Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 58 Deviazione Per valutare l'incertezza da associare a una stima, consideriamo una prima quantità chiamata scarto o deviazione: deviazione = singolo dato - media Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 59 La deviazione informa? La media dei singoli scarti è uguale a zero. Eleviamo al quadrato le singole deviazioni per ottenere tutte quantità positive, sommabili tra di loro senza produrre in un risultato nullo. Calcoliamo la media degli scarti estraendone la radice quadrata, in modo da ottenere una grandezza compatibile, a livello di unità di misura, con quella di partenza. La grandezza così ottenuta è detta DEVIAZIONE STANDARD. Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 60 La deviazione standard Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 61 Deviazione standard Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 62 Errore standard Per stimare i limiti dell’errore di campionamento, si calcola la Deviazione Standard. Deviazione Standard Errore = Standard √n Per avere un indice della variabilità della nostra misura, utilizzando la Deviazione Standard si calcola l‘Errore Standard. Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 63 Errore standard – Un esempio Se somministriamo un farmaco ad un campione randomizzato di 20 individui ed osserviamo che in 12 soggetti il farmaco ha dato risultati soddisfacenti, indicando con p(t +) la precentuale di positività del campione, si ha: la varianza del campione è calcolata come segue: l'errore standard è: Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 64 Errore standard della stima Correggendo la precedente, la stima per la popolazione, P(T+), fornisce: P(T+) = p(t+) + σ = 0,6 ± 0,1 Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 65 Errore standard della stima Valore calcolato 40% Limite inferiore 60% 30% Limite superiore Positività campione 50% 70% Stima positività popolazione Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 50% Stima positività popolazione 66 Deviazione standard ed errore standard La deviazione standard indica la variabilità di una misura. L’errore standard indica la variabilità di un valore statistico (es. una percentuale, una media ecc.). Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 67 L’errore standard L'errore standard è un numero che è direttamente correlato alla variabilità della misura ottenuta: tanto più piccolo è l'errore standard, tanto minore è la variabilità della misura e quindi tanto più attendibile è l’inferenza statistica. Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 68 Errore standard e limiti fiduciali L'errore standard è il parametro fondamentale impiegato per il calcolo dei limiti fiduciali L’intervallo compreso tra i due limiti (inferiore e superiore) è l'intervallo di confidenza. Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 69 Intervallo di confidenza o fiduciale L’intervallo di confidenza di un parametro, p.es. la media, della popolazione è delimitato da due limiti Linf (limite inferiore) ed Lsup (limite superiore) ed ha una definita probabilità (1- alfa) di contenere il vero parametro della popolazione: p(Linf < Q < Lsup) = 1-alfa 1- alfa = grado di confidenza alfa = probabilità di errore Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 70 Variabilità dell’intervallo di confidenza L’intervallo di confidenza diminuisce se: aumenta la numerosità del campione(da n=4 a n=36 a n=100) diminuisce il livello di confidenza (1alfa)(dal 99% al 95% al 90%) diminuisce la variabilità nella popolazione(da s=4 a s=36 a s=100) Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 71 Limite fiduciale e livello di probabilità Il limite fiduciale può essere fissato al livello di probabilità desiderato; comunemente si utilizza un limite fiduciale pari a 0,95 o 0,99, che espressi in termini di probabilità percentuale, corrispondono a "limite fiduciale 95%" o "limite fiduciale 99%". Le espressioni "intervallo di confidenza 95%" o "limite fiduciale 95%" implicano che vi é una probabilità del 95% che l'intervallo trovato includa la vera caratteristica della popolazione. Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 72 Calcolo del limite fiduciale Il limite fiduciale 95% di una popolazione può essere stimato con la seguente formula, in cui p è la positività - espressa in percentuale - osservata ed n è il numero di unità del campione. Abbiamo una probabilità del 95% che la percentuale di positività nella popolazione sia compresa fra 38 [(0,60-0,22)·100] e 82. Poiché il campione era composto soltanto da 20 individui, questa stima può non essere del tutto attendibile. Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 73 Dal campione ai limiti fiduciali CAMPIONE STIMA PER QUELLA POPOLAZIO NE calcolo dell'errore standard POSITIVITÀ DELLA STIMA Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 calcolo dei limiti fiduciali PROBABILITÀ CHE LA STIMA SIA CORRETTA 74 Interpretazione del limite di confidenza Ciò che varia errata è solo l’intervallo Interpretazione di confidenza,mentre µ è fisso, “C’è il 95% di probabilità che anche noi all’interno non lo conosciamo la mediase µ cada dell’intervallo di confidenza” Interpretazione corretta “C’è il 95% di probabiltà che l’intervallo di confidenza contenga la media µ” Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 75 Iside svelata o il mistero della cabala Verifica della probabilità della stima con i limiti fiduciali Limiti entro i quali la probabilità della stima può oscillare Il “mistero” dei limiti 0,8 – 1,2 del test T/R Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 76 Calcolo Campione sperimentale Il risultato dipende da: Variabilità T/R L’errore residuo ANOVA per studi in crossover permette di calcolare il CV% intrasoggetti, depurato dell’effetto sequenza . CV%intrasoggetti= √ eerr.residuo -1 x 100 Il CV%intrasoggetti permette di calcolare la dimensione del campione per studi comparativi: N=15,68 x (CV2/0,202) = 392 x CV2 Questo calcolo è valido per T/R=1 Per altri valori di T/R la previsione peggiora. Normalmente T/R dovrebbe essere compreso tra 0,95 e 1,05 Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 77 Calcolo Campione sperimentale 24 soggetti trattati con T e R in crossover CV% intersoggetti = 36,3 Errore residuo ANOVA = 0,04578 CV%intrasoggetto = √ eerr.residuo -1 x100 CV% intrasoggetti = 21,6% n= 0,2162 X 392 = 18 per T/R =1 ovvero Per T/R=0,97 o 1,03 ------> n = 20 - 22 Per T/R=0,94 o 1,06 ------> n = 26 - 30 Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 78 Calcolo Campione sperimentale (Diletti et al. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 29(1):1-8 (1991)) Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 79 Bioequivalenza CI 90% 133,0 125,0 Cmax AUCt 107,03 AUC∞ 106,68 106,13 100,19 100,0 98,95 99,49 91,48 93,27 94,09 80,0 75,0 ln Cmax ln AUC0-t ln AUC0-INF lower limit T/R upper limit 91,48 98,95 107,03 93,27 99,49 106,13 94,09 100,19 106,68 Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 80 Esempi di BE mediante CI 90% Variabilità bassa (circa 10%) Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 81 Esempi di BE mediante CI 90% Variabilità media (circa 18%) Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 82 Esempi di BE mediante CI 90% Variabilità alta (ca 25%) Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 83 Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 84
