Società Medico Chirurgica di Ferrara BIODISPONIBILITA’ E BIOEQUIVALENZA DEI FARMACI GENERICI 16 Febbraio 2008 Prof.ssa Tiziana Antonelli Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Sezione di Farmacologia Universita’ degli Studi di Ferrara MISURA DELLA BIODISPONIBILITA’ DEI FARMACI E’ del 1993 la prima definizione di “intercambiabili” che venne data dall’Organizzazione Mondiale della Sanità Il termine “generico” può aver contribuito ad influenzare negativamente la percezione di efficacia di questi medicinali. Il “generico” è rinominato dall’attuale normativa nazionale “medicinale equivalente” CINETICA DI UN FARMACO NELL’ORGANISMO FARMACOCINETICA Farmaco nella forma di dosaggio Farmaco nella sede di assorbimento Farmaco nel plasma Metabolismo Eliminazione Distribuzione Biofarmaceutica Farmaco-disponibilità BIODISPONIBILITA’ DEI FARMACI Concetto di biodisponibilità di un farmaco Ø Quantità di farmaco che passa nella circolazione generale dopo somministrazione per qualsiasi via Ø Velocità con cui avviene tale passaggio Importanza del parametro o frazione F Frazione della dose che è assorbita e che non subisce un processo di eliminazione da primo passaggio = biodisponibilità Importanza della via di somministrazione Biodisponibilità di un farmaco per via e.v.= 1, il 100 % del farmaco raggiunge il circolo. Biodisponibilità di un farmaco per via extravasale sarà inferiore es. etidronato solo il 3% della dose compare in circolo Goodman & Gilman, 11 Ed; EMEA 26 July 2001 F= 0,03 MISURA DELLA BIODISPONIBILITA’ DEI FARMACI AUC (area under the curve) è usata come misura della biodisponibilità es. curva concentrazione- tempo dopo singola dose di farmaco per os MISURA DELLA BIODISPONIBILITA’ DEI FARMACI La biodisponibilità di un farmaco (F) può essere : assoluta o relativa Es. diverse preparazioni di un nuovo farmaco da studiate in gruppi di volontari sani Formulazione Dose (mg) AUC(mcg/ml ora) Fiala (iv) Gocce (os) Compresse (os) Supposte (rett) 50 100 200 300 37.8 65.3 92.1 95.4 F = AUCexv DOSEev AUCev DOSEexv Fgocce = 65.3 x 50 = 0.86 37.8 x 100 F comp = 0.61 F supp = 0.48 Frel = AUCa DOSEb AUCb DOSEa F comp/gocce= 0.71 F supp/gocce= 0.56 EMEA 26 July 2001 BIODISPONIBILITA’ DEI FARMACI La biodisponibilità di un farmaco varia a seconda della via di somministrazione a seconda della forma farmaceutica Bioequivalenza BIOEQUIVALENZA DEI FARMACI "two pharmaceutical products are bioequivalent if they are pharmaceutically equivalent and their bioavailabilities……… “Birkett (2003) "the absence of a significant difference in the rate and extent to which the active ingredient or active moiety in pharmaceutical equivalents or pharmaceutical alternatives becomes available………. (FDA, 2003) Due prodotti si definiscono bioequivalenti se sono equivalenti farmaceutici e le loro biodisponibilità dopo somministrazione nella stessa dose molare sono così simili che è improbabile che producano differenze rilevanti negli effetti di efficacia e sicurezza. Due prodotti sono equivalenti farmaceutici se contengono la stessa quantità di principio attivo, hanno la stessa forma farmaceutica (anche con eccipienti diversi), posseggono standard di qualità identici o comparabili e sono somministrati attraverso la stessa via di somministrazione. www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/140198en.pdf BIOEQUIVALENZA DEI FARMACI Bioequivalenza L’equivalenza dei farmaci “ non di marca” con quelli di marca viene stabilita dalle Agenzie nazionali dei farmaci (AIFA) sulla base di Linee guida e di procedure definite da normative uniformi nei Paesi Europei interessati (stesso dossier di bioequivalenza). Gli studi di bioequivalenza sono basati sul raffronto di parametri farmacocinetici che caratterizzano la biodisponibilità : Cmax, tmax, AUC. I produttori di medicinali equivalenti non devono ripetere gli studi di sicurezza ed efficacia già condotti dal produttore del medicinale originale. La ditta titolare della specialità medicinale di cui è scaduto il brevetto non è tenuta a presentare gli studi di bioequivalenza in caso di richiesta di immissione in commercio del farmaco equivalente. Anche per i prodotti originali (modifiche nelle modalità di produzione/formulazione) si applicano le regole che sono richieste per valutare la bioequivalenza di un prodotto non di marca. BIOEQUIVALENZA DEI FARMACI Studi di bioequivalenza I test di bioequivalenza consistono nel dimostrare che le differenze di biodisponibilità tra due prodotti essenzialmente simili non superino un certo range di variabilità ritenuto compatibile con l’equivalenza terapeutica. Tale intervallo è fissato per convenzione internazionale nel range 0,80-1,25 se si considera la media dei rapporti tra la AUC (o Cmax..) o nel range ± 20% se si fa riferimento alla differenza tra parametri normalizzata per il parametro della formulazione standard. Secondo le linee-guida dell’EMEA due medicinali sono equivalenti se sia l’intervallo di confidenza al 90% relativo al rapporto tra le rispettive AUC sia l’intervallo di confidenza al 90% relativo al rapporto tra le rispettive Cmax cadono nel range 0,80-1,25. www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/140198en.pdf BIOEQUIVALENZA DEI FARMACI Profilo medio delle curve di concentrazione tempo ottenute in seguito alla somministrazione di dosi singole orali di un medicinale di marca e di un medicinale equivalente. AIFA 2007 BIOEQUIVALENZA DEI FARMACI STUDI DI BIOEQUIVALENZA equivalente Due specialità medicinali, per essere perfettamente uguali, devono essere licenziate dallo stesso impianto di produzione; avere un'identica composizione in principi attivi (stessa granulometria) ed in eccipienti; essere state sottoposte alla stessa lavorazione tecnologica. Il medicinale definito equivalente (ex generico) non è mai perfettamente uguale al prodotto imitato, ma "essenzialmente simile". Tuttavia, le differenze non sono tali da comportare risultati terapeutici significativamente differenti nella popolazione. FARMACI EQUIVALENTI Alcune considerazioni… BIOEQUIVALENZA DEI FARMACI La bioequivalenza non è una proprietà transitiva. In altre parole se il prodotto A è bioequivalente al prodotto R ed il prodotto B è bioequivalente al prodotto R, non ne discende necessariamente che il prodotto A sia bioequivalente a B, in quanto esistono delle tolleranze nelle differenze fra prodotti a confronto. “In patients treated with a generic, it is preferable to avoid its substitution with products (including other generics) from different manufacturers.” (Perucca E., et al. Epilepsia, 2006) BIOEQUIVALENZA DEI FARMACI Importanza del disegno dello studio Ø Disegno crossover, con randomizzazione e wash out adeguato tra i due periodi di trattamento Ø A digiuno da 10 ore prima della somministrazione Ø Somministrazione con quantità standard di liquidi (almeno 150 mL) Ø Standardizzare l’attività fisica e la postura Ø Astensione da liquidi per 2 ore e da cibo per 4 ore, l’alimentazione va standardizzata (evitare alcol, alcuni succi di frutta..) Ø Prelievi ematici raccolti per almeno 3 emivite dopo la distribuzione Ø Selezione dei volontari (24-36): preferibilmente non fumatori, ambo i sessi, età (18-55 anni), BMI normale www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/140198en.pdf BIOEQUIVALENZA DEI FARMACI Variazione dei processi e dei metodi di fabbricazione Variazione delle apparecchiature usate Variazione della forma, dimensione, colore e gusto. I farmaci equivalenti devono corrispondere a requisiti di legge per quanto riguarda le specifiche delle materie prime ed i processi di produzione in accordo alle Norme di Buona Fabbricazione (NBF) certificata in Italia dall’ AIFA. Profilo di impurezze confrontabile, stabilità per il periodo di validità, dati di sterilità…. BIOEQUIVALENZA DEI FARMACI Variazione degli eccipienti L’eccipiente può influire sulla biodisponibilità, ma non solo..... Ø problemi di allergia o di generica intolleranza Ø patologie che impongono restrizioni alimentari es. farmaco dolcificato con zucchero in paziente diabetico. es. compresse e/o capsule aventi l’amido di grano in pazienti affetti da morbo celiaco BIOEQUIVALENZA DEI FARMACI Farmaci con stretto margine terapeutico anticoagulanti orali, antiepilettici, antiaritmici maggiori problemi di sostituibilità, perchè piccole variazioni di biodisponibilità, passando dal farmaco di marchio al farmaco equivalente possono comportare sensibili variazioni di efficacia e/o di tollerabilità. BIOEQUIVALENZA DEI FARMACI Farmaci con stretto margine terapeutico ulteriori studi… Warfarin Paterson JM, Mamdani M, Juurlink DN, Naglie G, Laupacis A, Stukel TA. Clinical consequences of generic warfarin substitution: an ecological study. JAMA 2006; 296: 1969-72. Studio osservazionale condotto su una popolazione di circa 1,4 milioni di persone di età superiore ai 66 anni. Commento: i risultati indicano che la sostituzione del warfarin con il generico non era associata ad evidenti cambiamenti nei valori di INR, nei ricoveri in ospedale per importanti emorragie o tromboembolismo cerebrale. Alcune limitazioni del nostro studio meritano enfasi. Lo studio è stato focalizzato sui maggiori eventi clinici in ospedale, ma sono stati esclusi altri importanti outcomes (emorragie del tratto gastrointestnale , trombosi nenosa profonda..) Occorrono ulteriori studi… FARMACI EQUIVALENTI Farmaci con stretto margine terapeutico ulteriori studi… Antiepilettici Perucca E, Albani F, Capovilla G, Bernardina BD, Michelucci R, Zaccara G. Recommendations of the Italian League against Epilepsy working group on generic products of antiepileptic drugs. Epilepsia 2006; 47:16-20. Al momento di iniziare la terapia (monoterapia, o monoterapia alternativa, o terapia addizionale) è consigliabile informare il paziente della disponibilità del prodotto generico , anche per i vantaggi in termini di costo. In pazienti che hanno ottenuto una completa remissione degli episodi epilettici non è consigliabile cambiare il prodotto. Bialer Meir. Generic Products of Antiepileptic Drugs (AEDs):Is It an Issue? Epilepsia, 2007; 48(10):1825–1832. International League Against Epilepsy. I farmaci generici antiepilettici con documentata bioequivalenza ed approvati dalle autorità regolatorie come interscambiabili possono rappresentare una scelta utile per i pazienti “naïve”. Il punto cruciale per i farmaci antiepilettici generici è la loro interscambiabilità nei pazienti che hanno ottenutio una completa remissione degli episodi epilettici FARMACI EQUIVALENTI Farmaci con stretto margine terapeutico ulteriori studi… Antiaritmici David G. Benditt. Generic Antiarrhythmic Drugs:What Constitutes Equivalency? Journal of Interventional Cardiac Electrophysiology 1999;3:145–147 Il soggetto popolazione non è lo specchio dei pazienti che ricevono il farmaco . I pazienti trattati possono avere un’età è più avanzata (studi su volontari sani massimo 55 anni ) I dosaggi testati possono non riflettere quelli realmente usati es. Amiodarone … Guy Amit, MD, Amit Rosen, MD, Avraham B. Wagshal, MD, Dan Y. Bonneh, MD, Tzvika Liss, MD, Aviva Grosbard, BA, Reuven Ilia, MD, and Amos Katz, MD Efficacy of Substituting Innovator Propafenone for Its Generic Formulation in Patients With Atrial Fibrillation Am J Cardiol 2004;93:1558 –1560 Confronto di outcomes clinici di 114 pazienti con fibrillazione atriale trattati con propafenone e passati in seguito al generico per contenere i costi. Il generico era ugualmente sicuro ed efficace rispetto al farmaco di marca (episodi ricorrenti di fibrillazione atriale, numero di accessi in ospedale e necessità di terapia concomitante. BIOEQUIVALENZA DEI FARMACI Problemi ancora aperti… Ø Problema della interscambiabilità farmaco di marca- farmaco equivalente ( farmaci con margine terapeutico stretto) Ø Un farmaco "bioequivalente" può dare un risultato terapeutico "mediamente equivalente" nella popolazione complessiva degli utilizzatori, ma.. esistono differenze nei pazienti? (età (età, patologie, coco-trattamenti) Ø Gli intervalli di accettazione della bioequivalenza (90% I.C. intervallo 0,80-1,25) sono adeguati anche per i farmaci a margine terapeutico stretto ? Neurol 2007) ( Heaney and Sander. Lancet FARMACI EQUIVALENTI La maggior parte dei farmaci equivalenti disponibili attualmente in Italia è costituita da farmaci ad ampia “maneggevolezza” Il farmaco generico, senza interferire negativamente sul ciclo dell’innovazione e senza entrare in conflitto con gli interessi del singolo paziente, permette una tangibile riduzione di spesa con la possibilità di allocare ad altre destinazioni i risparmi realizzati