Società Medico Chirurgica di Ferrara
BIODISPONIBILITA’ E BIOEQUIVALENZA
DEI FARMACI GENERICI
16 Febbraio 2008
Prof.ssa Tiziana Antonelli
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Sezione di Farmacologia
Universita’ degli Studi di Ferrara
MISURA DELLA BIODISPONIBILITA’ DEI FARMACI
E’ del 1993 la prima definizione di “intercambiabili” che venne
data dall’Organizzazione Mondiale della Sanità
Il termine “generico” può aver contribuito ad influenzare negativamente
la percezione di efficacia di questi medicinali.
Il “generico” è rinominato dall’attuale normativa nazionale
“medicinale equivalente”
CINETICA DI UN FARMACO NELL’ORGANISMO
FARMACOCINETICA
Farmaco nella
forma di dosaggio
Farmaco nella sede
di assorbimento
Farmaco nel
plasma
Metabolismo
Eliminazione
Distribuzione
Biofarmaceutica
Farmaco-disponibilità
BIODISPONIBILITA’ DEI FARMACI
Concetto di biodisponibilità di un farmaco
Ø Quantità di farmaco che passa nella circolazione generale dopo
somministrazione per qualsiasi via
Ø Velocità con cui avviene tale passaggio
Importanza del parametro o frazione F
Frazione della dose che è assorbita e che non subisce un processo di eliminazione
da primo passaggio = biodisponibilità
Importanza della via di somministrazione
Biodisponibilità di un farmaco per via e.v.= 1, il 100 % del farmaco raggiunge il circolo.
Biodisponibilità di un farmaco per via extravasale sarà inferiore es. etidronato
solo il 3% della dose compare in circolo
Goodman & Gilman, 11 Ed; EMEA 26 July 2001
F= 0,03
MISURA DELLA BIODISPONIBILITA’ DEI FARMACI
AUC (area under the curve) è usata come misura della biodisponibilità
es. curva concentrazione- tempo dopo singola dose di farmaco per os
MISURA DELLA BIODISPONIBILITA’ DEI FARMACI
La biodisponibilità di un farmaco (F) può essere : assoluta o relativa
Es. diverse preparazioni di un nuovo farmaco da studiate in gruppi di volontari sani
Formulazione
Dose (mg)
AUC(mcg/ml ora)
Fiala (iv)
Gocce (os)
Compresse (os)
Supposte (rett)
50
100
200
300
37.8
65.3
92.1
95.4
F = AUCexv DOSEev
AUCev DOSEexv
Fgocce = 65.3 x 50 = 0.86
37.8 x 100
F comp = 0.61
F supp = 0.48
Frel = AUCa DOSEb
AUCb DOSEa
F comp/gocce= 0.71
F supp/gocce= 0.56
EMEA 26 July 2001
BIODISPONIBILITA’ DEI FARMACI
La biodisponibilità di un farmaco
varia
a seconda della via di somministrazione
a seconda della forma farmaceutica
Bioequivalenza
BIOEQUIVALENZA DEI FARMACI
"two pharmaceutical products are bioequivalent if they are pharmaceutically equivalent and their bioavailabilities………
“Birkett (2003)
"the absence of a significant difference in the rate and extent to which the active ingredient or active moiety in pharmaceutical
equivalents or pharmaceutical alternatives becomes available………. (FDA, 2003)
Due prodotti si definiscono bioequivalenti se sono equivalenti
farmaceutici e le loro biodisponibilità dopo somministrazione nella
stessa dose molare sono così simili che è improbabile che producano
differenze rilevanti negli effetti di efficacia e sicurezza.
Due prodotti sono equivalenti farmaceutici se contengono la stessa
quantità di principio attivo, hanno la stessa forma farmaceutica (anche
con eccipienti diversi), posseggono standard di qualità identici o
comparabili e sono somministrati attraverso la stessa via di
somministrazione.
www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/140198en.pdf
BIOEQUIVALENZA DEI FARMACI
Bioequivalenza
L’equivalenza dei farmaci “ non di marca” con quelli di marca viene stabilita dalle
Agenzie nazionali dei farmaci (AIFA) sulla base di Linee guida e di procedure definite
da normative uniformi nei Paesi Europei interessati (stesso dossier di bioequivalenza).
Gli studi di bioequivalenza sono basati sul raffronto di parametri farmacocinetici che
caratterizzano la biodisponibilità : Cmax, tmax, AUC.
I produttori di medicinali equivalenti non devono ripetere gli studi di sicurezza ed
efficacia già condotti dal produttore del medicinale originale.
La ditta titolare della specialità medicinale di cui è scaduto il brevetto non è tenuta a
presentare gli studi di bioequivalenza in caso di richiesta di immissione in commercio del
farmaco equivalente.
Anche per i prodotti originali (modifiche nelle modalità di produzione/formulazione) si
applicano le regole che sono richieste per valutare la bioequivalenza di un prodotto non
di marca.
BIOEQUIVALENZA DEI FARMACI
Studi di bioequivalenza
I test di bioequivalenza consistono nel dimostrare che le differenze di
biodisponibilità tra due prodotti essenzialmente simili non superino un certo
range di variabilità ritenuto compatibile con l’equivalenza terapeutica.
Tale intervallo è fissato per convenzione internazionale nel range 0,80-1,25 se si
considera la media dei rapporti tra la AUC (o Cmax..) o nel range ± 20% se si
fa riferimento alla differenza tra parametri normalizzata per il parametro della
formulazione standard.
Secondo le linee-guida dell’EMEA due medicinali sono equivalenti se sia l’intervallo di
confidenza al 90% relativo al rapporto tra le rispettive AUC sia l’intervallo di confidenza
al 90% relativo al rapporto tra le rispettive Cmax cadono nel range 0,80-1,25.
www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/140198en.pdf
BIOEQUIVALENZA DEI FARMACI
Profilo medio delle curve di concentrazione tempo ottenute in seguito alla somministrazione
di dosi singole orali di un medicinale di marca e di un medicinale equivalente.
AIFA 2007
BIOEQUIVALENZA DEI FARMACI
STUDI DI
BIOEQUIVALENZA
equivalente
Due specialità medicinali, per essere perfettamente uguali,
devono essere licenziate dallo stesso impianto di
produzione; avere un'identica composizione in principi
attivi (stessa granulometria) ed in eccipienti; essere state
sottoposte alla stessa lavorazione tecnologica.
Il medicinale definito equivalente (ex generico) non è mai
perfettamente uguale al prodotto imitato, ma "essenzialmente
simile". Tuttavia, le differenze non sono tali da comportare
risultati terapeutici significativamente differenti nella
popolazione.
FARMACI EQUIVALENTI
Alcune considerazioni…
BIOEQUIVALENZA DEI FARMACI
La bioequivalenza non è una proprietà transitiva.
In altre parole se il prodotto A è bioequivalente al prodotto R ed il prodotto
B è bioequivalente al prodotto R, non ne discende necessariamente che il
prodotto A sia bioequivalente a B, in quanto esistono delle tolleranze nelle
differenze fra prodotti a confronto.
“In patients treated with a generic, it is preferable to avoid its substitution
with products (including other generics) from different manufacturers.”
(Perucca E., et al. Epilepsia, 2006)
BIOEQUIVALENZA DEI FARMACI
Importanza del disegno dello studio
Ø Disegno crossover, con randomizzazione e wash out adeguato tra i due periodi di trattamento
Ø A digiuno da 10 ore prima della somministrazione
Ø Somministrazione con quantità standard di liquidi (almeno 150 mL)
Ø Standardizzare l’attività fisica e la postura
Ø Astensione da liquidi per 2 ore e da cibo per 4 ore, l’alimentazione va standardizzata
(evitare alcol, alcuni succi di frutta..)
Ø Prelievi ematici raccolti per almeno 3 emivite dopo la distribuzione
Ø Selezione dei volontari (24-36): preferibilmente non fumatori, ambo i sessi, età (18-55 anni),
BMI normale
www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/140198en.pdf
BIOEQUIVALENZA DEI FARMACI
Variazione dei processi e dei metodi di fabbricazione
Variazione delle apparecchiature usate
Variazione della forma, dimensione, colore e gusto.
I farmaci equivalenti devono corrispondere a requisiti di
legge per quanto riguarda le specifiche delle materie prime
ed i processi di produzione in accordo alle Norme di Buona
Fabbricazione (NBF) certificata in Italia dall’ AIFA.
Profilo di impurezze confrontabile, stabilità per il periodo di validità, dati di
sterilità….
BIOEQUIVALENZA DEI FARMACI
Variazione degli eccipienti
L’eccipiente può influire sulla biodisponibilità,
ma non solo.....
Ø problemi di allergia o di generica intolleranza
Ø patologie che impongono restrizioni alimentari
es. farmaco dolcificato con zucchero in paziente diabetico.
es. compresse e/o capsule aventi l’amido di grano in pazienti affetti da morbo celiaco
BIOEQUIVALENZA DEI FARMACI
Farmaci con stretto margine terapeutico
anticoagulanti orali, antiepilettici, antiaritmici
maggiori problemi di sostituibilità, perchè
piccole variazioni
di biodisponibilità, passando dal farmaco di marchio
al farmaco equivalente
possono comportare sensibili variazioni di
efficacia e/o di tollerabilità.
BIOEQUIVALENZA DEI FARMACI
Farmaci con stretto margine terapeutico ulteriori studi…
Warfarin
Paterson JM, Mamdani M, Juurlink DN, Naglie G, Laupacis A, Stukel TA.
Clinical consequences of generic warfarin substitution: an ecological study. JAMA 2006; 296: 1969-72.
Studio osservazionale condotto su una popolazione di circa 1,4 milioni di persone di età superiore ai 66 anni.
Commento: i risultati indicano che la sostituzione del warfarin con il generico non era associata ad
evidenti cambiamenti nei valori di INR, nei ricoveri in ospedale per importanti emorragie o
tromboembolismo cerebrale.
Alcune limitazioni del nostro studio meritano enfasi. Lo studio è stato focalizzato sui
maggiori eventi clinici in ospedale, ma sono stati esclusi altri importanti outcomes (emorragie del tratto
gastrointestnale , trombosi nenosa profonda..)
Occorrono ulteriori studi…
FARMACI EQUIVALENTI
Farmaci con stretto margine terapeutico ulteriori studi…
Antiepilettici
Perucca E, Albani F, Capovilla G, Bernardina BD, Michelucci R, Zaccara G.
Recommendations of the Italian League against Epilepsy working group on generic products
of antiepileptic drugs. Epilepsia 2006; 47:16-20.
Al momento di iniziare la terapia (monoterapia, o monoterapia alternativa, o terapia addizionale) è consigliabile
informare il paziente della disponibilità del prodotto generico , anche per i vantaggi in termini di costo.
In pazienti che hanno ottenuto una completa remissione degli episodi epilettici
non è consigliabile cambiare il prodotto.
Bialer Meir. Generic Products of Antiepileptic Drugs (AEDs):Is It an Issue?
Epilepsia, 2007; 48(10):1825–1832.
International League Against Epilepsy.
I farmaci generici antiepilettici con documentata bioequivalenza ed approvati dalle autorità regolatorie
come interscambiabili possono rappresentare una scelta utile per i pazienti “naïve”.
Il punto cruciale per i farmaci antiepilettici generici è la loro interscambiabilità nei pazienti
che hanno ottenutio una completa remissione degli episodi epilettici
FARMACI EQUIVALENTI
Farmaci con stretto margine terapeutico ulteriori studi…
Antiaritmici
David G. Benditt. Generic Antiarrhythmic Drugs:What Constitutes Equivalency?
Journal of Interventional Cardiac Electrophysiology 1999;3:145–147
Il soggetto popolazione non è lo specchio dei pazienti che ricevono il farmaco .
I pazienti trattati possono avere un’età è più avanzata (studi su volontari sani massimo 55 anni )
I dosaggi testati possono non riflettere quelli realmente usati
es. Amiodarone …
Guy Amit, MD, Amit Rosen, MD, Avraham B. Wagshal, MD, Dan Y. Bonneh, MD,
Tzvika Liss, MD, Aviva Grosbard, BA, Reuven Ilia, MD, and Amos Katz, MD
Efficacy of Substituting Innovator Propafenone for Its Generic Formulation
in Patients With Atrial Fibrillation
Am J Cardiol 2004;93:1558 –1560
Confronto di outcomes clinici di 114 pazienti con fibrillazione atriale trattati con propafenone e
passati in seguito al generico per contenere i costi.
Il generico era ugualmente sicuro ed efficace rispetto al farmaco di marca (episodi ricorrenti
di fibrillazione atriale, numero di accessi in ospedale e necessità di terapia concomitante.
BIOEQUIVALENZA DEI FARMACI
Problemi ancora aperti…
Ø Problema della interscambiabilità farmaco di marca- farmaco equivalente
( farmaci con margine terapeutico stretto)
Ø Un farmaco "bioequivalente" può dare un risultato terapeutico "mediamente
equivalente" nella popolazione complessiva degli utilizzatori, ma..
esistono differenze nei pazienti? (età
(età, patologie, coco-trattamenti)
Ø Gli intervalli di accettazione della bioequivalenza (90% I.C. intervallo 0,80-1,25)
sono adeguati anche per i farmaci a margine terapeutico stretto ?
Neurol 2007)
( Heaney and Sander. Lancet
FARMACI EQUIVALENTI
La maggior parte dei farmaci equivalenti disponibili
attualmente in Italia è costituita da farmaci ad
ampia “maneggevolezza”
Il farmaco generico, senza interferire negativamente sul
ciclo dell’innovazione e senza entrare in conflitto con
gli interessi del singolo paziente, permette una tangibile
riduzione di spesa con la possibilità di allocare ad altre
destinazioni i risparmi realizzati
