Trabectedina e indolo-3-carbinolo del trattamento

SINTESI DELLO STUDIO DI RICERCA
TRABECTEDINA E INDOLO-3-CARBINOLO NEL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA
MAMMARIO METASTATICO: STUDIO CLINICO SPERIMENTALE DI FASE PRECOCE
Il carcinoma mammario risulta la più frequente neoplasia per incidenza e la prima per causa di
morte nelle donne di tutto il mondo, compresa l’Italia. Solo il 23% delle pazienti con malattia
metastatica sopravvive 5 anni. Da questo dato risulta evidente come il trattamento sistemico
della malattia avanzata, sebbene si avvalga di farmaci molto attivi e di molteplici linee
terapeutiche, attualmente non produca risultati soddisfacenti in termini di sopravvivenza. La
regressione della malattia si accompagna a un buon controllo dei sintomi ma l’allungamento della
vita indotto dalla chemioterapia è ancora limitato. Da queste premesse si evince l’importanza
dell’identificazione di nuovi chemioterapici in grado di aumentare la sopravvivenza delle pazienti
in stadio avanzato, ma dotati altresì di una buona tollerabilità, di modo da garantire un’accettabile
qualità di vita a tali pazienti.
La trabectidina (ecteinascidina, ET-743, Yondelis) è un alcaloide tetraidrossichinolone, isolato dal
tunicato marino Ecteinascidia turbinata e possiede una potente attività antitumorale.
Attualmente, in Europa, essa è indicata nel trattamento del carcinoma ovarico metastatico e del
sarcoma ed è in fase 2-3 di sperimentazione in una varietà di tumori solidi, tra cui il cancro della
prostata, il cancro della mammella, il cancro del pancreas ed il mesotelioma.
E’ stato dimostrato in clinica che la trabectedina presenta un buon profilo di sicurezza. Nella
maggior parte dei pazienti essa è stata somministrata senza tossicità maggiore, essendo la
mielosoppressione il principale effetto collaterale, dose-limitante. Inoltre, nella pratica clinica si è
osservato frequentemente epatotossicità, come testimoniato dalle transaminiti reversibili e dalla
colangite subclinica, caratterizzata da un aumento della fosfatasi alcalina (ALP) e/o della bilirubina.
E' stato dimostrato in modelli preclinici che il desametasone ad alte dosi protegge
dall’epatotossicità indotta dalla trabectedina, senza compromettere la sua attività antitumorale.
Tuttavia, il potenziale uso di desametasone ad alte dosi come epatoprotettore negli esseri umani
può determinare effetti indesiderati, tra cui diabete mellito, ipertensione, aritmie, ipopotassiemia,
psicosi, ulcera peptica e suscettibilità alle infezioni.
L’Indolo-3-carbinolo (I3C) è l'aglicone di glucobrassicina, un microcostituente delle crucifere come
broccoli e cavolini di Bruxelles. I3C è un potente induttore degli enzimi del citocromo P450, tra cui
CYP1A1. Ampi ed importanti dati preclinici hanno evidenziato la capacità dell’I3C di controllare la
tossicità epatica indotta dalla trabectedina nel ratto. Inoltre nell’uomo, studi clinici di fase precoce
in popolazione di soggetti sani, hanno già testato con efficacia le caratteristiche PK/PD di I3C e ne
hanno definito il profilo di sicurezza.
In base a quanto detto, è stato ipotizzato che l’I3C potesse avere proprietà farmacologiche e
caratteristiche cliniche tali da renderlo un buon candidato come epatoprotettore nei pazienti
oncologici. Pertanto, in questo studio si è testata l'ipotesi che l’I3C fosse in grado di proteggere il
fegato dai danni indotti dalla trabectedina, senza tuttavia mostrare gli effetti collaterali negativi
propri del desametasone ad alte dosi. Inoltre, grazie al potenziale effetto antitumorale attraverso
il pathway ER, I3C è stato suggerito anche come un promettente agente nella prevenzione e nel
trattamento del carcinoma mammario ER-positivo. In sostanza questo studio è stato progettato
per esplorare la fattibilità clinica di un nuova strategia, e cioè che I3C potesse fungere da antidoto
contro la epatotossicità di trabectedina, con potenziale attività antitumorale.
Considerando che questo è uno studio di fase I (valutazione di sicurezza e tollerabilità), sono stati
definiti un obiettivo primario e due obiettivi secondari.
Obiettivo primario:
 Determinare la sicurezza e la tollerabilità dell’I3C quando somministrato per via orale a
pazienti che ricevono trabectedina per un carcinoma mammario metastatico refrattario
ER-positivo, concentrandosi sulla potenziale modulazione dell’epatotossicità indotta dalla
trabectedina.
Obiettivi secondari:
 confrontare i parametri di farmacocinetica della trabectedina quando somministrata in
associazione con I3C a diverse dosi;
 eseguire una valutazione preliminare dell’attività anti-tumorale della combinazione
trabectedina e I3C nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico ER-positivo.
Secondo il protocollo iniziale (lo studio è ancora in corso) coorti di 4-6 pazienti avrebbero dovuto
ricevere trabectedina a dose fissa e I3C a dosi crescenti di 200, 400 e 600 mg. In una valutazione in
doppio cieco con placebo, i pazienti avrebbero dovuto essere randomizzati a ricevere o meno I3C
in combinazione con trabectedina, durante il primo oppure il secondo ciclo di trabectedina (studio
clinico con cross over). Dopo i primi 2 cicli, i farmaci sarebbero stati regolarmente somministrati in
combinazione.
Fino ad ora 11 pazienti complessive hanno ricevuto trabectedina alla dose di 1,3mg/mq2. 4
pazienti sono state inserite nella coorte con I3C al dosaggio di 200 mg vs placebo, 4 pazienti in
quella di I3C al dosaggio di 400 mg vs placebo e 3 pazienti in quella di I3C al dosaggio di 600 mg vs
placebo.
Al termine dello studio ci si aspetta di avere 12 pazienti arruolate nella fase di incremento della
dose, più 4 della fase di espansione.
L’analisi preliminare dei risultati si è concentrata su due obiettivi:
 valutazione della tossicità ematologica ed epatica in seguito a somministrazione di
trabectedina (associata a valutazioni comparative di farmacocinetica);
 valutazione della risposta al trattamento chemioterapico in termini di attività della
combinazione trabectedina/indolo-3-carbinolo (response rate).
Per quanto riguarda la tossicità, tutte le pazienti sono andate incontro, sia al primo sia al secondo
ciclo, ad importanti episodi di transaminite, tuttavia non vi sono stati casi di transaminite associata
a impegno colestatico e tutte le alterazioni nei livelli delle transaminasi si sono risolte con il
termine dei cicli. L’aumento degli enzimi epatici è quindi risultato reversibile e strettamente
associato all’uso del farmaco, confermando l’epatotossicità intrinseca propria della trabectedina.
Per quanto riguarda invece la tossicità ematologica si è osservato che la trabectedina presenta
un’ampia variabilità intra e inter individuale. La maggior parte delle pazienti ha subito un calo
reversibile della conta leucocitaria con nadir in quindicesima giornata. Nonostante due casi di
tossicità maggiore, che hanno richiesto la riduzione della dose di farmaco, la trabectedina è
risultata ben tollerata alle dosi somministrate. L’andamento dei valori dei granulociti neutrofili ha
di fatto rispecchiato l’andamento dei leucociti totali, salvo poche eccezioni.
Considerazioni a parte meritano i monociti. Recenti studi indicano una tossicità precoce selettiva a
carico della linea monocitaria in seguito all’uso della trabectedina. I dati emersi in questo studio
sembrano confermare questa tesi, considerando che a 96 ore dalla somministrazione del farmaco
le pazienti hanno subito una riduzione media della conta monocitaria superiore al 70% rispetto al
valore iniziale. Questo dato può indirizzare a ritenere la trabectedina anche un promettente
agente nel trattamento delle patologie con proliferazione selettiva della linea monocitaria.
Importante sottolineare infine che le valutazioni del profilo farmacocinetico della trabectedina
non hanno indicato una diminuzione della biodisponibilità della trabectedina nei pazienti
sottoposti a trattamento con I3C. I dati, per quanto non definitivi, indicano pertanto che l’I3C non
interferisce con il metabolismo della trabectedina e il suo eventuale ruolo epatoprotettore non si
scontra quindi con una diminuzione di efficacia della combinazione antitumorale.
In conclusione, dai dati preliminari ora disponibili è emerso che la combinazione
trabectedina/indolo-3-carbinolo è stata globalmente ben tollerata da tutte le pazienti. Per quanto
riguarda invece l’attività antitumorale di tale combinazione e l’attività epatoprotettiva dell’indolo3-carbinolo, non si è attualmente in grado di fornire una valutazione di efficacia, a causa del
campione limitato di pazienti e dell’analisi troppo precoce: in questo senso si potrà giungere a
risultati dirimenti al termine di questo studio e con ulteriori studi di fase II.