farmaci antidepressivi

FARMACI ANTIDEPRESSIVI
Depressione maggiore
E’ una patologia cronica disabilitante, che si manifesta in
maniera periodica ricorrente. E’ caratterizzata da:
• Sintomi della sfera emotivo-affettiva (anedonia,
malinconia, senso di colpa, etc.)
• Disturbi vegetativi (disturbi del sonno)
• Alterata attività psicomotoria
• Alterata capacità di concentrazione e memoria
alterata
Disturbo bipolare
E’ caratterizzato da alternanza di fasi di depressione ed
accessi maniacali (con esaltazione, senso di sicurezza,
idee di grandezza).
Alla depressione possono contribuire cause genetiche, ma
la depressione può esser generata da infezioni virali e
traumi. Allo stress viene riconosciuto un ruolo molto
importante nella eziopatogenesi della depressione.
Ipotesi monoaminergica
Le storiche osservazioni fatte con l’antiipertensivo
reserpina
(che
inibisce
l’immagazzinamento
intravescicolare di monoamine ed induce depressione) ha
portato a formulare l’ipotesi monoaminergica della
depressione. Secondo questa ipotesi la depressione
scaturisce da un ridotto funzionamento della
3 FARMACI DEL SISTEMA NERVOSO
Fig. 3.7. – La figura illustra le principali vie serotoninergiche.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
EDIZIONI MINERVA MEDICA
3 FARMACI DEL SISTEMA NERVOSO
Fig. 3.8. – La figura illustra le principali vie noradrenergiche.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
EDIZIONI MINERVA MEDICA
neurotrasmissione serotonergica, noradrenergica e, in
minor misura, dopaminergica.
Però la ipotesi monoaminergica presenta dei problemi:
• Alcuni farmaci dotati di attività antidepressiva non
modificano i livelli sinaptici di monoamine
• Alcuni farmaci che modificano le monoamine non
sempre sono antidepressivi
• l’effetto
antidepressivo
compare
dopo
2-3
settimane, mentre il blocco del reuptake si osserva
alle prime somministrazioni di farmaco.
E’ stato proposto che il ritardo nella comparsa
dell’effetto sia dovuto a risposte adattative a lento
sviluppo, quali:
• desensitizzazione degli autorecettori presinaptici per
le monoamine
• graduale aumento dei livelli cerebrali del fattore
neurotrofico BDNF (Brain Derived Neutropic Factor)
nell’ippocampo. Il BDNF viene ridotto dallo stress.
Il trattamento cronico (ma non quello acuto) con
antidepressivi aumenta i livelli di BDNF.
• Comparsa di altri effetti molecolari indotti da
farmaci antidepressivi come:
-diminuita espressione di tirosinchinasi,
-diminuita espressione di recettori beta adrenergici,
-modificata espressione dei fattori di trascrizione
CREB ed ARC,
-aumentata neurogenesi
3 FARMACI DEL SISTEMA NERVOSO
Fig. 3.9. – Effetto della somministrazione cronica dei farmaci antidepressivi sulla trascrizione
genica mediata da CREB.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
EDIZIONI MINERVA MEDICA
Il modello sperimentale del “Chronic mild stress” sembra
quello maggiormente predittivo per gli effetti di un
potenziale farmaco antidepressivo nell’uomo. In questo
modello i ratti sono esposti a diversi tipi di stress non
prevedibili (inversione del ciclo giorno-notte, rimozione
temporanea di cibo o acqua, etc); dopo 5-6 settimane
manifestano ridotta assunzione di saccarosio al 10%
(anedonia), che farmaci antidepressivi possono revertire.
CLASSI DI FARMACI ANTIDEPRESSIVI
ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI
Sono
derivati
della
dibenzazepina,
del
dibenzocicloeptadiene e strutture simili.
Appartengono a questa classe di farmaci imipramina,
desipramina, amitriptilina, clomipramina, etc.
FARMACODINAMIA
Aumentano i livelli sinaptici di serotonina e noradrenalina
attraverso un blocco della loro ricaptazione neuronale.
Hanno scarso effetto sulla ricaptazione di dopamina
(come invece fa la cocaina).
• L’effetto antidepressivo si istaura dopo 2-3
settimane di trattamento.
• Gli antidepressivi triciclici possono essere utili
nell’insonnia di pazienti depressi, però fanno
aumentare la fase 4 e riducono la durata del sonno
REM. Non è consigliato il loro uso come ipnotici in
soggetti non depressi.
• Inizialmente gli antidepressivi triciclici fanno
diminuire il turnover della noradrenalina e la scarica
dei neuroni noradrenergici (forse per stimolazione
autorecettori).
• Successivamente il turnover della noradrenalina
torna alla norma (forse per desensibilizzazione
autorecettori) ed aumenta la disponibilità sinaptica
di noradrenalina e di 5-HT.
SNA
I triciclici hanno azione antagonista sui recettori
muscarinici, α 1 adrenergici, H1, H2 per l’istamina.
Sistema cardiovascolare
Inducono tachicardia per blocco della ricaptazione di
noradrenalina e azione antimuscarinica.
Respirazione:
A dosi tossiche evocano depressione respiratoria.
FARMACOCINETICA
• Buon assorbimento per somministrazione orale.
• In genere si ricorre ad unica somministrazione
giornaliera al momento di coricarsi.
• Si cerca di limitare la dose a valori minimi per non
creare problemi di assorbimento dovuti ad azioni
anticolinergiche.
• Si distribuiscono nel SNC essendo molto liofili.
Grandi volumi di distribuzione (20-50 litri). Si
legano fortemente alle proteine plasmatiche.
Gli antidepressivi triciclici
enzimi microsomiali epatici.
sono
metaboilizzati
dagli
TOSSICITA’
a) Effetti antimuscarinici: secchezza della bocca,
offuscamento della visione, ritenzione urinaria, stipsi,
tachicardia.
b) Effetti centrali: debolezza ed affaticamento.
Passaggio dalla depressione alla psicosi maniacodepressiva bipolare.
c) Confusione e delirio.
d) Aumentato rischio di accessi convulsivi tonico-clonici.
e) Problemi cardiovascolari: pericolo di ipotensione
ortostatica per blocco α adrenergico (la desipramina
ha scarsa attività α bloccante). Per effetti sul
cuore, i triciclici non vanno usati in soggetti con
patologie cardiache.
f) Problemi vari: ittero, agranulocitosi, impotenza
orgasmica. Evitare in gravidanza.
Intossicazione acuta.
Soggetti con tendenze suicide possono assumere dosi
tossiche di antidepressivi triciclici.
Mai dare al paziente quantitativi per più di 1 settimana
di terapia.
Trattamento:
Lavanda gastrica, fisostigmina provvedimenti atti a
mantenere le funzioni vitali. Può essere indicata la
fenitoina per la sua azione antiaritmica e per ridurre
l’incidenza di accessi convulsivi.
INTERAZIONE CON ALTRI FARMACI
• Potenziano gli effetti di alcol e di sedativi
• Interagiscono con farmaci anticolinergici
• Potenziano l’attività di amine biogene ad azione
indiretta.
• Insieme agli inibitori della MAO: rischio di
iperpiressia, convulsioni, coma.
• Interazioni farmacocinetiche con fenotiazine e
aspirina che ne riducono il legame proteico.
• Interazioni con altri farmaci dal momento che i
triciclici inbiscono varie isoforme di enzimi del
citocromo P450.
USI TERAPEUTICI
• Gli antidepressivi triciclici sono farmaci ancora
ampiamente usati. Il loro costo è decisamente
inferiore a quello di antidepressivi più recenti.
• Oltre che nella depressione maggiore sono usati per:
- Sindromi ansiose con reazioni paniche
- Sindrome ansiose che richiedono trattamento a
lungo termine
- Disturbo ossessivo-compulsivo
- Dolore neurogeno (amitriptilina)
INIBITORI SELETTIVI DELLA RICAPTAZIONE
DELLA SEROTONINA (SSRI)
Appartengono a questa classe fluoxetina, paroxetina,
sertralina, fluvoxamina, citalopram, escitalopram
FARMACODINAMIA
• Hanno azione selettiva su reuptake di serotonina.
Influenzano meno reuptake di NA e DA.
• L’intensità dell’effetto antidepressivo è simile a
quello dei triciclici
• Minori effetti sedativi
• Minori effetti antimuscarinici e antiadrenergici
• Minori effetti cardiovascolari
FARMACOCINETICA
Sono somministrati per os
Inibiscono il CYP2D6 generando così possibili interazioni.
TOSSICITA’
-Nausea e diarrea
-Disturbi sessuali
-Aumentato rischio di convulsioni in soggetti epilettici
-Sindrome
serotonergica
con
tremore,
rigidità
muscolare, cambiamenti dell’umore. Questa sindrome può
esser causata da iperdosaggio o da interazione con
antiMAO.
USI TERAPEUTICI
-Depressione maggiore
-Alcolismo
-Disturbi ossessivo-compulsivi
FARMACI ANTIDEPRESSIVI ATIPICI
FARMACI CHE INTERAGISCONO CON LA
TRASMISSIONE SEROTONERGICA E
NORADRENERGICA (SNRI)
• Esponenti di questa classe sono venlafaxina e
duloxetina.
• L’azione sui trasportatori di noradrenalina e
serotonina conferisce elevata efficacia a questi
composti.
• Minori effetti antimuscarinici
• Minori effetti antiadrenergici
• Minori effetti cardiovascolari
• Minori disturbi della sfera sessuale rispetto agli
SSRI
INIBITORI SELETTIVI DELLA RICAPTAZIONE
DELLA NORADRENALINA (NARI)
• Esponente della classe è la reboxetina
• Influenza selettivamente solo la ricaptazione
noradrenalina
• Ha bassa incidenza di effetti antimuscarinici
• scarsi effetti antiadrenergici
di
ANTIDEPRESSIVI SEROTONERGICI SPECIFICI
E NORADRENERGICI (NASSA)
• Esponente di questa classe è la mirtazapina.
• Blocca i recettori α 2 che controllano il rilascio di
noradrenalina (autorecettori) e di serotonina
(eterocettori)
• E’ antagonista dei recettori 5HT2 e 5HT3, per cui
l’azione della serotonina si esplica principalmente su
recettori 5HT1
• Presenta effetti indesiderati antimuscarinici
ANTIDEPRESSIVI CHE INTERAGISCONO CON
LA TRASMISSIONE SEROTONERGICA
Sono esponenti della classe nefazodone e trazodone
• Aumentano la trasmissione serotonergica bloccandone
il reuptake, e per di più
• Inibiscono il recettore 5HT2A
• Danno bassa incidenza di effetti antimuscarinici e
di effetti antiadrenergici
ANTIDEPRESSIVI CHE INTERAGISCONO CON
LA TRASMISSIONE DOPAMINERGICA
• Esponente della classe è l’amisulpiride
• Aumenta il rilascio di dopamina, bloccando i recettori
D2 presinaptici.
• A dosi più elevate blocca i D2 postsinaptici e funge
da antipsicotico
INIBITORI DELLE MONOAMINOOSSIDASI
• Inibendo la MAO, bloccano
la deaminazione
ossidativa delle monoamine naturali, anche se questa
attività
non
spiega
tutte
le
loro
azioni
farmacologiche.
• Sono
inibitori
irreversibili
delle
MAO:
tranilcipromina, fenelzina ed isocarbossazide.
• E’ inibitore reversibile la moclobemide (RIMA)
FARMACODINAMIA
a) Hanno azione antidepressiva che sembra correlata ad
aumentata disponibilità di monoamine sul SNC.
b) Correggono i disturbi del sonno legati a depressione.
Sono però potenti soppressori del sonno REM.
c) Potenziano gli effetti di altri deprimenti del SNC
MECCANISMO DI AZIONE
1) Le MAO sono enzimi contenenti flavina localizzati
sulle membrane mitocondriali del tessuto nervoso, del
fegato e di altri organi.
Regolano la degradazione metabolica di serotonina,
dopamina, noradrenalina, adrenalina e della tiramina
proveniente dall’intestino e assorbita nella circolazione
portale.
Esistono due forme di MAO, entrambi presenti nel SNC:
a) MAO-A: sensibile alla clorgilina e che ha come
substrato preferenziale la 5-HT.
b) MAO-B: sensibile al deprenile e con feniletilamina
come substrato elettivo.
Sospeso l’uso di anti-MAO, sono necessarie 2-3
settimane perché il metabolismo delle amine torni
normale (sintesi di nuove molecole di enzima).
FARMACOCINETICA
• Ottimo assorbimento per via orale.
• Si ritiene che la isocarbossazide sia innanzitutto
scissa ad idrazina.
• L’eliminazione di questi farmaci avviene soprattutto
per acetilazione (attenzione agli “acetilatori lenti”).
Questi soggetti presentano marcata risposta ai MAO
inibitori.
TOSSICITA’
• Reazioni da sovradosaggio: agitazione, ipertermia,
ipo- o ipertensione, convulsioni.
• Epatossicità. I composti idrazinici provocano gravi
danni del parenchima epatico.
• Ipotensione ortostatica.
• Stipsi e difficoltà della minzione, inibizione della
eiaculazione.
La moclobemide
ipertensive
presenta
scarso
rischio
di
INTERAZIONE CON ALTRI FARMACI
1) Precursori di amine biologiche: levodopa o
idrossitriptofano
+
antiMAO
danno
segni
eccitazione centrale.
crisi
5di
2)
Amine simpaticomimetiche. Si hanno effetti più
marcati su amine ad azione indiretta, con rischio di
crisi ipertensiva ed emorragie. Pericoloso assumere
formaggi ad alto contenuto di tiramina, oppure di
alimenti ricchi di lievito.
3) Interazione con antidepressivi triciclici (convulsioni,
delirio, talvolta ipertensione)
4) Gli antiMAO riducono la detossificazione di numerosi
farmaci: anestetici generali, sedativi, analgesici,
antistaminici, anticolinergici.
La moclobemide presenta scarso rischio di interazioni con
la tiramina della dieta.
USI TERAPEUTICI
1) Terapia della depressione: i MAO inibitori in genere
danno risultati inferiori rispetto agli inibitori del
reuptake. Si usano antiMAO quando questi ultimi non
hanno dato buoni risultati.
2) Forme nevrotiche caratterizzate da fobie ed ansia
3) Terapia della bulimia
4) Disturbi ossessivo-compulsivi
5) Narcolessia
La
loro
tossicità
ed
il
rischio
di
interazioni
farmacologiche con numerosi altri farmaci, ne consigliano
l’uso solo quando altri farmaci si siano rivelati inattivi.
Meccanismi di
antidepressivi
azione
delle
varie
classi
di
farmaci
3 FARMACI DEL SISTEMA NERVOSO
Fig. 3.10. – Siti d’azione a livello neuronale delle principali classi di farmaci antidepressivi.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
EDIZIONI MINERVA MEDICA
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DEL
DISTURBO BIPOLARE
Sali di litio
Risale al 1949 l’osservazione che i sali di litio avevano
effetto specifico nel trattamento della mania.
FARMACODINAMIA
• Soggetto normale: non esercita effetti psicotropi:
non dà né euforia, né depressione e non è sedativo.
• Soggetti maniacali: forte effetto stabilizzante
dell’umore. Inoltre se il soggetto soffre di insonnia
il litio corregge il disturbo del sonno. E’
documentata marcata riduzione del sonno REM.
MECCANISMO DI AZIONE
Si formulano varie ipotesi:
1) Ha un gradiente di distribuzione ai due lati della
membrana decisamente piccolo. Non è trasportato in
misura rilevante dalla pompa del sodio.
2) Il litio inibisce la liberazione di dopamina, mentre
inibisce la ricaptazione della serotonina nelle
terminazioni nervose.
3) Lo ione litio fa diminuire il contenuto di
fosfatidilinositidi nei neuroni del SNC.
4) Recentemente è stato dimostrato che il litio aumenta
l’espressione di bcl-2 nella corteccia frontale. La
bcl-2 protegge il neurone da agenti neurotossici.
5) Il litio aumenta il BDNF e riduce la proteina p53, che
ha azione proapoptotica.
FARMACOCINETICA
Buon assorbimento gastrointestinale.
Il carbonato di litio a lenta cessione dà livelli ematici più
costanti, ma più frequenti disturbi gastrointestinali.
E’
distribuito
in
maniera
piuttosto
nell’organismo.
Attraversa bene la barriera emato-encefalica.
uniforme
Il 95% è eliminato con le urine. L’eliminazione è lenta
perché l’89% del litio filtrato viene riassorbito dal
tubulo. Una deplezione di sodio riduce l’eliminazione del
Li (attenzione all’uso concomitante di diuretici).
Nel sudore si elimina il 5% circa di litio.
TOSSICITA’
• Dopo 3-5 giorni di terapia si può osservare edema,
dovuto ad aumentata secrezione di aldosterone.
• Il Litio inibisce l’attivazione della adenilatociclasi da
TSH. Si ha ipertrofia benigna della tiroide come
reazione alla compromissione funzionale.
• Poliuria e polidipsia. Forse blocco degli effetti renali
dell’ADH per inibizione della adenilatociclasi renale
ADH sensibile.
• Manifestazioni allergiche.
Intossicazione acuta
• Si manifesta con vomito, diarrea, tremore, coma,
convulsioni. Si possono avere aritmie cardiache.
• L’intossicazione viene trattata ricorrendo a diuresi
osmotica, a somministrazione di bicarbonato di sodio
per accelerare eliminazione del litio
• Attenzione: basso indice terapeutico; monitoraggio
dei livelli plasmatici
USO TERAPEUTICO
• Trattamento della mania acuta in soggetti adulti o
adolescenti, non affetti da malattie cardiache o
renali. Per attacchi maniacali gravi iniziare con
antipsicotici. Il Litio va usato dopo 5-10 giorni.
• Prevenzione delle ricorrenze della psicosi maniacodepressiva bipolare.
• Può anche essere usato come alternativa agli
antidepressivi
triciclici
nella
terapia
della
depressione ricorrente grave.
• Coadiuvante nella terapia delle depressione maggiore
acuta.
• Disturbi dell’umore nell’infanzia.
STABILIZZANTI DELL’UMORE
Sono farmaci antiepilettici che possono rappresentare
una valida alternativa all’utilizzo dei sali di litio
Carbamazepina
• La
sua
azione
stabilizzante
è
dovuta
a
prolungamento della fase di inattivazione del canale
per il Na+ voltaggio dipendente
• Il farmaco migliora il tono dell’umore e i processi
cognitivi
• Soggetti che non rispondono al litio, possono
rispondere alla carbamazepina
• Come effetti indesiderati ha sedazione, nausea,
atassia, aumento poderale
• E’ un forte induttore di enzimi microsomiali epatici,
per cui presenta interazioni farmacocinetiche.
• La oxcarbazepina viene meglio tollerata e non
presenta interazioni farmacocinetiche.
Acido valproico
• La sua azione stabilizzante è dovuta ad aumento
della trasmissione GABAergica, ma anche ad
inibizione dei canali per il Na+, il K+ ed il Ca++.
• Aumenta l’espressione di bcl-2, come fa il litio.
• Come
effetti
indesiderati
ha
disturbi
gastrointestinali, sedazione, tremori alle mani,
perdita di capelli, teratogenicità
• Non è induttore enzimatico
Lamotrigina
• E’ efficace soprattutto nella fase depressiva,
piuttosto che su quella maniacale del disturbo
bipolare.
• Ha azione stabilizzante sul neurone per inibizione dei
canali per il Na+ e per il Ca++
• Ha come seguenti effetti indesiderati mal di testa,
insonnia, tremori, diarrea.