Il trattamento orale nella Sclerosi Multipla
Sintesi
Negli ultimi anni sta aumentando sempre più l’offerta farmacologica per il trattamento della SM
recidivante-remittente (RRMS). In particolar modo, i farmaci orali non solo hanno dimostrato dei
benefici ma stanno generando molto interesse a causa della vantaggiosa modalità di
somministrazione. Recenti sviluppi positivi sono stati riportati in studi di fase 3 per i cinque nuovi
farmaci orali per la RRMS: fingolimod, cladribina, teriflunomide, laquinimod e dimetil fumarato.
Tuttavia, la disponibilità di comodi farmaci orali non si tradurrà necessariamente in una efficacia
clinica e in una maggiore sicurezza. Quest’articolo, pubblicato su Lancet Neurology da Joep
Killestein e colleghi, non solo fornisce una relazione dettagliata sui risultati dei meccanismi di
azione, efficacia e sicurezza per i cinque nuovi farmaci orali (segnalati a partire dal gennaio 2010)
ma richiama inoltre l'attenzione sulle problematiche che i neurologi e i pazienti incontrano quando
si considera l'uso dei nuovi farmaci per via orale. Infatti, i trattamenti emergenti per via orale stanno
inaugurando una nuova era nel trattamento della sclerosi multipla, fornendo non solo nuovi opzioni
di trattamento ma anche nuove sfide. Poiché i dati di alcuni dei nuovi farmaci non sono stati ancora
riportati in riviste peer reviewed e i profili di sicurezza non sono ancora completamente sviluppati, i
pareri circa l'uso di questi nuovi farmaci orali sono preliminari e provvisori. La pratica e
l'esperienza che si acquisirà con il tempo permetterà di accumulare tutte le informazioni necessarie.
Di importanza notevole saranno sia i risultati ottenuti delle prove di confronto sia da studi a lungo
termine sul profilo di sicurezza che i risultati atti a valutare i potenziali effetti neuro-protettivi dei
nuovi farmaci.
Introduzione
L’offerta farmacologica per il trattamento della sclerosi multipla (MS) sta rapidamente aumentando.
I risultati positivi sono stati segnalati per i farmaci nuovi in studi di fase 3, due di questi farmaci
sono stati esaminati dalle agenzie di regolamentazione e gli altri tre saranno riesaminati entro il
prossimo anno. Pertanto, alcuni nuovi farmaci orali possono essere disponibili per i pazienti con
sclerosi multipla recidivante-remittente (RRSM). Questo sviluppo porterà non solo nuove e
sorprendenti opzioni per i pazienti ma a nuove opportunità e sfide per il trattamento della SM.
La necessità di avere farmaci per via orale per i pazienti con SM è ovvia, basti pensare che prima
dell'approvazione del primo farmaco orale per l’ SM nel mese di Settembre 2010, tutti i trattamenti
approvati modificanti la malattia (DMT) richiedevano la somministrazione per via iniettiva o per
infusione endovenosa. Infatti, i farmaci più utilizzati in prima linea per la SM sono stati
l’interferone beta-1a (somministrato per via intramuscolare, Avonex, Biogen Idec, Weston,
MA,USA), l'interferone beta-1a (somministrato per via sottocutanea; Rebif, Merck Serono,
Ginevra, Svizzera), l'interferone beta-1b (somministrato per via sottocutanea, Betaferon,
BayerSchering, Leverkusen, Germania) e il glatiramer acetato (Somministrato per via sottocutanea,
Copaxone, Teva, PetahTiqva, Israele). Altri farmaci più efficaci ma gravati da una maggiore
tossicità come per esempio il Natalizumab (Tysabri, Biogen Idec) e il Mitoxantrone (Novantrone,
EMD Serono, Rockland, MA, USA), somministrati per infusione endovenosa, sono stati utilizzati in
gran parte come trattamenti di seconda linea per i pazienti che non hanno risposto in maniera
soddisfacente ai farmaci di prima linea o che non tollerano le iniezioni. Anche se i farmaci di prima
linea DMT iniettabili hanno dimostrato un eccellente profilo di sicurezza la loro efficacia è bassa
poiché determinano una riduzione di circa il 30% delle recidive annuali (ARR), inoltre la loro
compliance è bassa in molti pazienti a causa della bassa efficacia e delle frequenti iniezioni. Anche
se si pensa che i trattamenti di seconda linea abbiano una maggiore efficacia, ci sono molte
preoccupazioni riguardo al profilo di sicurezza. Risultati di studi di fase 3 sono stati riportati per la
cladribina e il fingolimod (FTY720). Il fingolimod è stato approvato per la RR-SM dalla US Food
and Drug Administration (FDA) nel Settembre 2010 e dal Comitato per i medicinali per uso umano
(CHMP) dell'Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) nel mese di Gennaio 2011. La cladribina ha
invece ricevuto un parere negativo dall’ EMA e dal FDA per tale motivo lo sponsor darà l'arresto
allo sviluppo della cladribina orale per la SM. Studi di fase 3 per la teriflunomide, il laquinimod e il
dimetil fumarato (BG-12) sono stati completati e risultati positivi sono stati riportati in congressi e
sono in fase di pubblicazione per la teriflunomide e il laquinimod. Nonostante le informazioni in
continua evoluzione sui nuovi farmaci MS, è possibile ipotizzare che i dati riportati in tale articolo
siano adeguati a fornire una panoramica sui più recenti sviluppi dei cinque farmaci orali che si sono
dimostrati efficaci negli studi di fase 3. Questi nuovi farmaci rappresentano non solo una nuova e
complessa sfida ma suggeriscono la necessità di ulteriori ricerche al fine di poter colmare le lacune
della nostra conoscenza. Di qui in seguito si riporta una breve rassegna del profilo d’azione di
ciascun nuovo farmaco (clicca qui per ulteriori approfondimenti).
Le sfide nel trattamento della Sclerosi Multipla
In meno di 20 anni, il numero di farmaci approvati per il trattamento della Sclerosi Multipla è
aumentato notevolmente e passato da zero a otto e questo numero probabilmente continuerà ad
aumentare nei prossimi anni. Questo scenario rappresenta non solo un ventaglio di nuove
opportunità e opzioni ma anche una vera e propria sfida anche per il trattamento. Probabilmente la
sfida più importante è comprendere se i farmaci DMT attuali, da soli o in combinazione, sono in
grado di arrestare completamente il processo degenerativo. Con i farmaci più potenti, come ad
esempio natalizumab o alemtuzumab (ancora in fase di sviluppo), sta emergendo il concetto di
“indenne da malattia” e sulla scorta di ciò i DMT sono ora confrontati in termini di capacità di
inibire l’attività clinica e radiologica di malattia. Tuttavia, nessuno dei farmaci esistenti o emergenti
si è dimostrato in modo convincente rallentare la progressione dei processi di neuro-degenerazione,
anche se sono incoraggianti i risultati che hanno dimostrano una riduzione dell’atrofia cerebrale nei
pazienti con RR-SM. Altre sfide riguardano diversi aspetti: la durata dell’uso dei nuovi farmaci
rispetto ai farmaci iniettabili; se i vecchi farmaci DMT debbano essere usati in sequenza o se i DMT
devono essere utilizzati dopo l'induzione iniziale come potenti agenti immunosoppressori o ancora
se i farmaci dovrebbero essere usati in combinazione. Le risposte a queste sfide deriveranno dalla
descrizione completa dei risultati degli studi in peer-reviewed, dai dati accumulati dall'esperienza
clinica e dai risultati di studi di ricerca futuri. Rimangono tuttavia delle domande insolute: come
scegliere i trattamenti? Quali strategie stabilire per definire quali pazienti devono essere trattati con
farmaci orali? Per rispondere a tali domande sarà necessario ottenere dei biomarcatori affidabili che
possano essere usati per predire come ciascun paziente con SM risponda ad un particolare farmaco.
E’ probabile che diminuisca gradualmente l'uso dei farmaci iniettabili e ci sia un aumento dell'uso
dei farmaci orali. Infatti, per motivi di convenienza e preferenza, i nuovi farmaci orali sono
un'alternativa attraente soprattutto per i pazienti che in passato hanno usato DMT, ma che hanno
interrotto la terapia a causa di effetti avversi, o per i pazienti che non utilizzano un DMT perché
hanno una forma lieve di malattia. Tuttavia, con l'eccezione di dimetil fumarato e teriflunomide
(datiderivate dall'esperienza con leflunomide), i dati relativi a ai profili di sicurezza a lungo termine
sono piuttosto carenti. Come strategia generale, i nuovi farmaci orali potrebbe essere un trattamento
attraente in molte situazioni, ma il passaggio a un nuovo farmaco orale per comodità dovrebbe
generalmente non essere raccomandato in questa fase, in assenza di dati completi e più a lungo
termine di dati di sicurezza.
Bibliografia
Oral treatment for multiple sclerosis: a rapid review Joep Killestein, Richard A Rudick, Chris H Polman
Lancet Neurology 2011;10:1026–32
