Farmaci cardiovascolari e gravidanza

Convegno
“Cuore e Gravidanza”
27 ottobre 2012
Farmaci Cardiovascolari e Gravidanza
Dott. Maurizio Rinaldo
Ostetrico-Ginecologo
Ulss 17 Monselice
Erri De Luca: In nome della madre; 2006
Farmaci e Gravidanza
Nel 1941 N.M. Gregg osservò che la Rosolia contratta
nel primo trimestre di gravidanza era associata alla
comparsa di malformazioni nel nascituro: fino ad allora
era opinione comune che il feto in utero fosse protetto
da una barriera invalicabile.
Nel 1948 venne introdotta nella pratica clinica la terapia,
pur non validata, della minaccia d’aborto con il
Dietilstilbestrolo (DES): ventitre anni dopo divenne
chiara l’associazione tra questa terapia e il rischio di
adenocarcinoma della vagina nelle giovani donne.
Nel 1962 si verificò la tragedia della Talidomide.
Farmaci e Gravidanza
Il concetto di Barriera Placentare deve essere
considerato erroneo.
Qualunque farmaco somministrato alla gravida attraversa
la placenta a meno che non sia distrutto o modificato
durante il passaggio, oppure il suo peso molecolare o la
scarsa liposolubilità ne limitino il passaggio
transplacentare.
Farmaci e Gravidanza
Il trasporto placentare dalla madre al feto e dal feto alla
madre si instaura a partire dalla 5.a settimana di
gestazione. Le sostanze a basso peso molecolare
diffondono liberamente, principalmente per gradiente di
concentrazione.
Importante è se tale trasporto determini una
concentrazione significativa nel feto.
Variazioni farmacocinetiche in gravidanza
• Lo stato gravidico può modificare l’assorbimento, l’escrezione e l’effettiva concentrazione
plasmatica dei farmaci.
• L’aumento del volume plasmatico può richiedere un aumento della dose del farmaco
• L’assorbimento gastrointestinale può essere alterato a causa delle variazioni della secrezione
gastrica e della motilità intestinale.
• L’aumento del flusso renale e l’incremento del metabolismo epatico indotto dal
progesterone possono aumentare la clearance del farmaco.
• Può variare il legame proteico dei farmaci.
LE VARIAZIONI DELLA CINETICA DEI FARMACI IN GRAVIDANZA NON SONO
COMPLETAMENTE NOTE NELLA SPECIE UMANA.
A causa della grande variabilità individuale dei fattori suddetti, il dosaggio dei farmaci
dovrebbe modificarsi sulla base della risposta clinica.
•ALLATTAMENTO — il passaggio nel latte materno è favorito dalle seguenti caratteristiche
: non ionizzazione; scarso legame proteico; basso peso molecolare; elevata liposolubilità;
elevato pH. Inoltre l’effetto sul lattante è influenzato dalle sue capacità metaboliche epatiche e
di eliminazione renale che possono determinare se un farmaco e/o un suo metabolita
determinino un effetto farmacologico o tossico sul neonato.
Farmacoterapia delle Aritmie in Gravidanza
• I principi di terapia sono analoghi alla condizione extragravidica tuttavia a causa degli effetti
farmacologici sul feto, la terapia richiede prudenza.
• Non sono disponibili dati certi sulla sicurezza di impiego degli antiaritmici in gravidanza e
la maggior parte dei dati provengono da ricerche su animali, da case-report, da studi
osservazionali o dalla pratica clinica.
IN GRAVIDANZA SONO FREQUENTI LE EXTRASISTOLI ATRIALI E
VENTRICOLARI.
TUTTAVIA LA GRAVIDANZA PREDISPONE ALLA TACHICARDIA
SOPRAVENTRICOLARE, ALLA FIBRILLAZIONE ATRIALE E, PIÙ RARAMENTE A
TACHICARDIA VENTRICOLARE (Hameed; Sklansky, 2007).
Fattori ormonali ed emotivi, l’aumento di catecolamine circolanti, l’aumento del volume
plasmatico (circa 40%) e del preload cardiaco contribuiscono a rendere più frequenti o a
determinare l’esordio di aritmie durante la gravidanza.
Aritmie preesistenti possono interferire con il flusso utero-placentare se determinano
alterazioni emodinamiche nella gravida.
Farmacoterapia delle Aritmie in Gravidanza
LE ARITMIE CARDIACHE SONO FREQUENTEMENTE ASSOCIATE AD ANOMALIE
STRUTTURALI DEL CUORE.
La più frequente aritmia in una gravida con cuore normale è la
TACHICARDIA PAROSSISTICA SOPRAVENTRICOLARE (sia da rientro che
giunzionale)
Meno frequenti la FIBRILLAZIONE ATRIALE e il FLUTTER ATRIALE
Possono essere presenti in cuori normali ma più frequentemente sono associati a cardiopatie.
Utile ricordare l’associazione con alterazioni metaboliche, abuso di alcool e con
l’ipertiroidismo.
Oltre alle alterazioni emodinamiche eventuali, la gravida risulta più esposta al
rischio tromboembolico
Nelle gravide la strategia di cura si orienta verso il controllo del ritmo (ripristino del
ritmo sinusale) piuttosto che sul controllo della frequenza ventricolare (I trials di
riferimento per queste strategie riguardano per lo più anziani). I farmaci che riducono la
conduzione A-V sono controindicati nelle sindromi da preeccitazione perchè possono
favorire la conduzione attraverso fasci accessori favorendo tachiaritmie ventricolari.
Rara è la TACHICARDIA ATRIALE (focale) episodica o persistente. A volte scompare
dopo la gravidanza. È resistente a manovre vagali, adenosina, cardioversione.
Farmacoterapia delle Aritmie in Gravidanza
Linee Guida ACC/AHA/ESC 2006 e ESC 2011:
• La CARDIOVERSIONE è raccomandata in tutte le gravide emodinamicamente instabili
( può essere effettuata in tutti i trimestri di gravidanza; non compromette il flusso uteroplacentare; il cuore fetale è più refrattario e comunque è raggiunto da basse frequenze;
rari casi di TC di emergenza per aritmia fetale: monitoraggio continuo; nel terzo trimestre
in AG e intubazione per rischio di sindrome da aspirazione?). In rari casi si è effettuata
l’ablazione con catetere a radiofrequenza durante la gravidanza.
• La DIGOXINA; un BETA-BLOCCANTE ; un CALCIO-ANTAGONISTA (Verapamile)
sono raccomandati per il controllo della frequenza ventricolare (controindicati in caso di
vie accessorie).
• La PROFILASSI ANTITROMBOTICA è raccomandata a tutte le epoche di gravidanza. La
scelta della terapia va posta su base individuale. In genere le gravide hanno basso score di
rischio e l’ASPIRINA a basse dosi è una scelta efficace. L’Eparina a basso peso è utilizzabile
in gravidanza. La warfarina è controindicata (classe D-X). Il dabigatran (Pradaxa:
antitrombinico diretto è controindicato in gravidanza per fetotossicità ESC; 2011)
Farmacoterapia delle Aritmie in Gravidanza
ARITMIE VENTRICOLARI :
• EXTRASISTOLI VENTRICOLARI: se sintomatiche e se il Cardiologo decide di trattarle, in
gravidanza il farmaco di scelta è un Beta Bloccante, il METOPROLOLO è il farmaco di
prima scelta.
• TACHIARITMIE VENTRICOLARI sono frequentemente associate a cardiopatie congenite o
acquisite sebbene in alcuni casi la tachicardia ventricolare monomorfa sia idiopatica ed abbia in
genere una buona prognosi. Il trattamento di scelta è un BETA-BLOCCANTE e il
VERAPAMILE.
La terapia dell’episodio acuto è analoga a quella effettuata in condizioni extragravidiche. La
cardioversione elettrica è ben tollerata e i farmaci di scelta sono PROCAINAMIDE,
AMIODARONE e LIDOCAINA.
Le gravide cardiopatiche a rischio di Aritmia Ventricolare richiedono una terapia
profilattica. Le linee guida ACC/AHA/ESC 2006 e ESC 2003 suggeriscono l’utilizzo in
gravidanza di BETA-BLOCCANTE (ß-1 selettivo) e/o AMIODARONE.
La gravidanza ha un decorso pressocchè normale nelle donne con defibrillatore-cardiovertore
impiantabile (ICD). L’ablazione a radiofrequenza è un’opzione preferibilmente pregravidica.
Si tratta di una condizione congenita con molte varianti genetiche (LQT1-LQT12) e talora
associata a sindromi (sordità neurosensoriale; sindattilia…), nota in Medicina Perinatale per il
rischio di morte improvvisa del neonato.
La gravidanza sembra esercitare un effetto relativamente protettivo sulla madre a causa
dell’aumento di frequenza cardiaca. Il rischio di aritmia ventricolare si presenta un po’ più
frequentemente in gravidanza rispetto alla condizione extragravidica ma specialmente nel
postpartum (40 settimane) forse anche a causa dello stress e delle necessità di cura del neonato.
Linee guida ACC/AHA/ESC 2006: le gravide con precedenti sintomi attribuiti a LQTS devono
essere trattate con BETA-BLOCCANTE se non assolutamente controindicato (rischio ridotto da
1/50 a 1/2500).
Farmacoterapia delle Aritmie in Gravidanza
AMIODARONE (D): associato a effetti collaterali seri. In particolare al rischio di
gozzo/ipotiroidismo e ipertiroidismo fetale. Altro rischio potenziale: allungamento QT
nel neonato. Non indicato in allattamento per il rischio di complicanze tiroidee nel
neonato.
BETA-BLOCCANTI (C-D): non teratogeni. L’atenololo ( (D) ha il peggior profilo
farmacologico essendo associato al rischio di IUGR per l’uso prolungato nel secondo e
terzo trimestre di gravidanza. Presso il termine l’utilizzo può associarsi a bradicardia e
ipoglicemia. L’atenololo tende ad accumularsi nel latte materno. Il metoprololo (C)
ha minori effetti sfavorevoli e si accumula meno nel latte materno.
SOTALOLO (B): ha un’azione antiaritmica (classe III) oltre che beta-bloccante non
selettiva. Non teratogeno e raramente associato a IUGR. Considerato compatibile con
l’allattamento (AAP) sebbene si concentri nel latte e possa dare effetti beta-bloccanti
nel neonato.
Farmacoterapia delle Aritmie in Gravidanza
ADENOSINA (C): utilizzata per la terapia acuta delle aritmie sopraventricolari per via
ev, ha brevissima durata d’azione(<10 sec) e quindi non sembra avere implicazioni per
la gravidanza. Non noto il passaggio nel latte ma non pobabili effetti dannosi.
DIGOXINA (C) : non teratogena. Passa la placenta ed è stata utilizzata per la terapia
della SVT fetale. Farmaco di prima scelta in gravidanza per il controllo del ritmo.
Compatibile con l’allattamento.
VERAPAMILE (C) : non teratogeno. Non evidenza di effetti avversi feto-neonatali.
Passa nel latte ma considerato compatibile con l’allattamento.
PROCAINAMIDE (C) : non evidenza di teratogenicità o di effetti avversi fetoneonatali. Sindrome lupoide? Passa la placenta. Passa nel latte ma compatibile.
CHINIDINA (C) : praticamente non più utilizzata. A dosi elevate potrebbe avere
effetto ossitocico.
FLECAINIDE (C) : studi animali hanno dimostrato tossicità fetale. Rischio basso .
Prima scelta per il trattamento in utero di aritmie fetali. Compatibile con allattamento.
Terapia dell’Ipertensione Arteriosa in
Gravidanza
L’indicazione principale alla terapia farmacologica della Preeclampsia riguarda la prevenzione
degli eventi cerebrovascolari materni e delle conseguenze dell’elevazione pressoria severa.
La terapia antipertensiva NON modifica il decorso della Preeclampsia poiché il meccanismo
fisiopatologico non è l’Ipertensione Arteriosa bensì una disfunzione placentare vascolare che
causa ipoperfusione utero-placentare cui consegue la produzione di sostanze che alterano la
funzione endoteliale a livello sistemico.
Se ridurre la pressione arteriosa è generalmente sicuro per la gravida, esiste la possibilità che la
riduzione della pressione causi una diminuzione del flusso utero-placentare che potrebbe
determinare un peggioramento del benessere fetale:
• Una metanalisi sugli effetti materni e fetali della terapia dell’ipertensione media/moderata
(140-169/90-109 mmHg) da qualsiasi causa, non ha evidenziato né benefici né effetti dannosi
della terapia sul feto. La terapia riduce del 50-75% il rischio di ipts severa e del 75% circa la
necessità di aggiungere altri farmaci.
• Un’altra metanalisi ha evidenziato che una riduzione di 10 mmHg della PA media era
associata ad una riduzione del peso fetale di 176 g, indipendentemente dal tipo di ipertensione
e di farmaco impiegato.
Terapia dell’Ipertensione Arteriosa in
Gravidanza
LA PREVENZIONE DELL’ICTUS È L’INDICAZIONE
PRINCIPALE ALLA TERAPIA FARMACOLOGICA DELLA
PREECLAMPSIA
Molti dati indicano che la PA sistolica è un indicatore più forte del rischio di ictus rispetto alla
diastolica.
La soglia di trattamento è di solito indicata a 160 mmHg di PA sistolica e a 105-110 mmHg di PA
diastolica. Molti Autori (August; 2012) ritengono che tale soglia sia elevata e iniziano la terapia a
valori > 150/95-100 mmHg e considerano addirittura una soglia più bassa se ci sono sintomi
attribuibili all’ipertensione e nelle donne giovani la cui PA abituale sia bassa (<90/75 mmHg).
Sebbene manchi un’evidenza da trial clinici, l’opinione corrente è che l’obiettivo sia il
mantenimento di valori di PA di 130-150/80-100 mmHg.
Negli individui ipertesi, l’autoregolazione del flusso è adattata ad un più elevato livello pressorio. La
riduzione della PA ad un livello normale può di fatto peggiorare l’autoregolazione del flusso durante
l’ictus e causare un maggior declino del flusso cerebrale.
Terapia dell’Ipertensione Arteriosa in
Gravidanza
RISCHI OSTETRICI nell’IPERTENSIONE ARTERIOSA PREGRAVIDICA:
PRECLAMPSIA
(3-5% nella
popolazione generale)
ABRUPTIO PLACENTAE
(≤ 1% popol. generale)
lieve
severa
10-25%
50%
0,7-1,5%
5-10%
RITARDO di CRESCITA
FETALE
(10% popol. generale)
8-16%
31-40%
PARTO PRETERMINE
12-34%
62-70%
Terapia Farmacologica
AceAce-Inibitori e Sartanici (C 1.o trim; D 2.o-3.o trim):
sospendere alla prima valutazione. Controindicati in tutti i
trimestri di gravidanza.
Β-bloccanti (atenololo
(atenololo)
atenololo (C-D) : non di prima scelta. Associati al
rischio di IUGR. Non teratogeni.
Alfametildopa (B-C): Farmaco storico; dispone del più ampio
follow-up in gravidanza. Controindicato nelle Epatopatie.
Effetti collaterali: sonnolenza e secchezza delle fauci.
Dosaggio: 250 mg x 2-3 die fino a 500 mg x 4
Terapia Farmacologica
Labetalolo (C): prima scelta secondo molti . Non altera il
flusso utero-placentare. Può essere utilizzato anche per
via ev. consentendo in situazioni cliniche diverse l’impiego
di uno stesso farmaco. Può essere associato a Nifedipina
(nell’ipertensione cronica molti pazienti richiedono più di
un farmaco per ottenere un adeguato effetto). Dose 100
mg x2 fino a 1200 x 2.
CalcioCalcio-antagonisti : Nifedipina (C): dose 10 mg x 2 fino a
120 mg/die. A lento rilascio ( es. Adalat crono) la dose,
una volta al giorno, è di 30 mg fino a 120 mg/die.
Attenzione all’associazione con Solfato di Mg. Estrema
cautela con la via sublinguale (controindicata ?). Cefalea
forse meno frequente in gravidanza. Possibile comparsa di
edemi. Ha effetto tocolitico.
Diuretici (B) non controindicati. Inibiscono l’espansione del
volume plasmatico nel primo trimestre senza effetti significativi
in gravidanza. Usare con cautela. La furosemide alla dose di 20
mg/die per 5 giorni sembra accelerare la normalizzazione della
PA postpartum nella PE severa (non nella lieve).
L’utilizzo di farmaci antipertensivi sembra in aumento verosimilmente a causa della prevalenza di sovrappeso e
della età delle gravide.
E’ preoccupante tuttavia che molte donne ricevano farmaci considerati non appropriati in gravidanza.
In particolare preoccupante è l’impiego degli ACE-Inibitori/Bloccanti del recettore dell’angiotensina a causa dei
loro effetti dannosi in tutte le fasi della gravidanza. (Bateman; Hypertension, 2012).
L’esposizione nel primo trimestre agli ACE-inibitori (e forse agli ARB) aumenta il
rischio di anomalie cardiovascolari e del SNC.
Nel secondo e terzo trimestre, questi farmaci possono interferire con l’emodinamica
fetale renale con caduta della filtrazione glomerulare. L’oligoidramnios causato dalla
ridotta produzione di urina può causare ipoplasia polmonare, deformità posturali e
aumentare la mortalità in utero.
Dopo la nascita può verificarsi insufficienza renale del neonato, reversibile nel
tempo sebbene non siano disponibili dati sugli esiti a distanza (August; Uptodate, 2012).
“Se una donna assume uno di questi farmaci antipertensivi ed ha una gravidanza o la pianifica,
dovrebbe discutere con il suo medico la terapia di scelta in gravidanza” (Bateman; 2012).
Se non è opportuno sospendere questi farmaci a causa di proteinuria o di microalbuminuria diabetica, si
suggerisce di mantenere un elevato indice di sospetto per la gravidanza eseguendo un test di gravidanza
(dosaggio del beta Hcg) dopo 2 giorni di ritardo mestruale (GRADO 1C).
IN GRAVIDANZA È OPPORTUNO EVITARE L’IMPIEGO DI ACE-INIBITORI , DI INIBITORI DEL
RECETTORE DELL’ANGIOTENSINA E DELL’INIBITORE DELLA RENINA (Aliskiren)
GRAZIE PER L’ATTENZIONE
illustrazione di Charles Vess in “BLUEBERRY GIRL”