I NUOVI FARMACI
ANTICOAGULANTI ORALI
T ) er prevenire le malattie tromboemboliche, o per l i ±
mitarne le recidive e le complicanze, la ricerca ha
prodotto, da diversi decenni, farmaci anticoagulanti che
hanno dimostrato nella pratica quotidiana la loro efficacia.
I più noti tra questi farmaci sono le eparine e i dicumarolici che, in mani esperte e con la dovuta attenzione per
il loro impiego, hanno svolto e tuttora svolgono
efficacemente la loro azione, riducendo significativamente l'incidenza degli eventi tromboembolici senza
esporre il paziente a significativi rischi emorragici.
Pur essendo ottimi farmaci, le eparine e i dicumarolici
presentano alcuni aspetti che ne rendono non molto agevole l'applicazione: le eparine possono essere impiegate
solo per uso parenterale e quindi richiedono, per la somministrazione, l'iniezione sottocutanea o endovenosa,
rendendone poco praticabile l'uso per tempi prolungati; i
dicumarolici, warfarin e acenocumarolo, pur essendo
somministrabili per bocca, richiedono un monitoraggio
di laboratorio periodico allo scopo di adeguare la dose
terapeutica. Recentemente la ricerca ha prodotto nuovi
farmaci anticoagulanti che, essendo somministrabili per
bocca e non richiedendo esami di laboratorio per
l'adeguamento della dose terapeutica, potranno rappresentare un significativo vantaggio per i pazienti che devono effettuare una terapia anticoagulante cronica.
Questo articolo delinea le principali caratteristiche dei
nuovi farmaci anticoagulanti orali confrontandoli con gli
anticoagulanti attualmente in uso.
L A COAGULAZIONE DEL SANGUE
La coagulazione del sangue avviene con i l concorso di
diverse componenti tra le quali principalmente le piastrine e i fattori plasmatici della coagulazione.
I fattori plasmatici della coagulazione sono costituiti da
proteine che si trovano normalmente nel sangue e sono
prodotte dal fegato, che rappresenta un vero laboratorio
biochimico. Non tutte le proteine della coagulazione
hanno la stessa importanza o la stessa modalità di azione. Alcune hanno funzione strutturale, cioè formano la
struttura del coagulo, altre invece regolano la velocità di
produzione del coagulo, accelerandola. Una volta prodotte e messe in circolo nel sangue, la loro attività dura
pochi giorni.
I fattori della coagulazione, che in condizioni normali
circolano nel sangue in modo inattivo, in presenza di determinati stimoli vengono attivati fino a formare i l coagulo o un trombo. Risulta pertanto evidente che la coagulazione del sangue rappresenta di per sé un meccani-
Professor Ugo Armarti
Professore a contratto di Medicina Interna
dell'Università degli Studi di Genova
Presidente del Comitato Scientifico della FEDER-AIPA
smo di difesa contro le emorragie , impedendo così la
perdita di sangue, elemento essenziale per la vita.
Risulta ugualmente evidente che quando i l processo coagulativo avviene all'interno di un vaso sanguigno genera un trombo che ostacola la circolazione del sangue
causando una carenza di ossigeno ai tessuti irrorati, con
gravi conseguenze (ischemia, infarto, embolia).
I farmaci anticoagulanti e/o antitrombotici hanno pertanto lo scopo di impedire la formazione dei trombi.
I FARMACI ANTICOAGULANTI
ATTUALMENTE IN USO
Sono i dicumarolici e le eparine.
Non tutti i farmaci anticoagulanti hanno lo stesso meccanismo d'azione. I dicumarolici ritardano la formazione
del coagulo riducendo nel sangue la concentrazione di
alcuni fattori della coagulazione. Le eparine, invece, non
influenzano la concentrazione dei fattori della coagulazione, bensì rallentano i l processo inibendo l'attività di
alcuni fattori della coagulazione.
Vìa
Intrinsecia
XI
f
I
1
I
Vìa £sTrins<£c&
1
- Fattone T/ssst/f&te
Warfarin-ET
acenocumarolo
Fibrinogeno
Coagulo di
fibrina
Fig. 1 - Meccanismo d'azione dei dicumaroiici
I dicumarolici (Coumadin e Sintrom) svolgono la loro
azione anticoagulante riducendo la sintesi dei fattori
della coagulazione II, VII, IX, X , con un meccanismo
vitamina K-dipendente.
Via
Intrinseca—i
xa !
Via estrinseca
*~1
r~~ Fattore Tissmtah
lì
vxz
maniera reversibile e competitiva.Viene assorbito dal
tratto gastrointestinale con una biodisponibilità superiore all'80%, in assenza di competizione con gli alimenti.
La massima concentrazione nel sangue è raggiunta in
circa 3 ore dopo la somministrazione. L a sua durata in
circolo è di circa 5-9 ore in soggetti giovani, 11-13 ore
nell'anziano. Circa i l 66% è escreto per via renale, mentre i l rimanente per via fecale. A causa della escrezione
prevalentemente renale deve essere usato con attenzione nei pazienti con insufficienza renale.
Spanna
Fibrinogeno
t
Coagulo di fibrina
Fig. 2 - M e c c a n i s m o d ' a z i o n e d e l l e e p a r i n e
Le eparine svolgono la loro azione anticoagulante inibendo, in modo indiretto (cioè con l'aiuto della Antitrombina III) i l fattore II attivato (trombina) e i l fattore
X attivato.
Via Intrinseca —|
XII
XI
I nuovi farmaci anticoagulanti (Dabigatran, Rivaroxaban e Apixaban) inibiscono direttamente e selettivamente uno specifico fattore della coagulazione (la
Trombina o il Fattore X attivato).
Questo aspetto l i differenzia in modo sostanziale dai dicumarolici e dalle eparine in quanto risulta evidente che
l'attività anticoagulante sia dei dicumarolici che delle
eparine, coinvolgendo diversi fattori della coagulazione, è la risultante di una media dell'inibizione funzionale di diverse proteine coagulative, ciascuna con una
specifica attività e con una diversa importanza nell'ambito del processo coagulativo. I nuovi anticoagulanti,
invece, sono in grado di agire su un unico fattore che si
trova in posizione strategica nel processo coagulativo.
Vie estrinseca
1
Fettere Ttssstttak
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X
K
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Rivaroxaban
Apixaban
Fibrtmgem
Coagulo di fibrine
Fig.
Via
I
I NUOVI ANTICOAGULANTI
Via Intrinseca
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Apixaban
E' un inibitore selettivo e reversibile del fattore Xa. Viene assorbito dal tratto gastrointestinale con una biodisponibilità superiore al 50%, in assenza di competizione con gli alimenti. L a massima concentrazione nel
sangue è raggiunta in circa 3 ore dopo la somministrazione. La durata in circolo è di circa 9-14 ore. Circa i l
25% è escreto per via renale.
3 - Meccanismo d'azione degli inibitori del Fattore Xa
Rivaroxaban
E' un potente e selettivo inibitore del fattore Xa. Si lega
al sito attivo del Fattore X attivato e inibisce l'enzima in
Estrìnseca
Fattore
|
Trsssutaie
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Dabigatran
Frbri/iagetto
l
Coagula bf fibrina
Fig. 4 - Meccanismo d'azione degli inibitori delia Trombina
Dabigatran
Il Dabigatran etexilato è un profarmaco orale che, dopo
assorbimento nel tratto gastrointestinale, viene convertito nel suo metabolita attivo, dabigatran, inibitore diretto e reversibile della trombina. L'assorbimento del
dabigatran etexilato nello stomaco e nell'intestino dipende dal suo contenuto acido. Pertanto i l farmaco viene fornito in capsule contenenti acido tartarico. Poiché
la biodisponibilità è solo del 6% devono essere somministrate dosi relativamente alte del farmaco per assicurare concentrazioni plasmatiche adeguate. La massima
concentrazione nel sangue è raggiunta in circa 2 ore dopo la somministrazione. La durata in circolo è di circa
14-17 ore. L'80% è escreto per via renale. A causa della
escrezione prevalentemente renale deve essere usato
con attenzione nei pazienti con insufficienza renale.
STUDI CLINICI SUI NUOVI
ANTICOAGULANTI
Numerosi studi clinici con diversi protocolli e dosaggi
sono stati effettuati per valutare l'efficacia dei nuovi
farmaci, confrontati con i farmaci utilizzati fino ad oggi
nella profilassi e nella terapia delle malattie tromboemboliche.
Per quanto riguarda i l Rivaroxaban gli studi R E C O R D
(1,2,3 e 4) hanno dimostrato che il Rivaroxaban è significativamente più efficace rispetto ad enoxaparina nella
profilassi del tromboembolismo venoso a seguito di sostituzione totale dell'anca e del ginocchio, con analoga
incidenza di eventi emorragici.
Gli studi ODIXa-TVP e Einstein-TVP hanno dimostrato che i l Rivaroxaban è altrettanto efficace della terapia anticoagulante convenzionale, (eparina e dicumarolici) nella terapia della trombosi venosa profonda.
Molto importante lo studio ROCKET-AF, che ha confrontato, in più di 14.000 pazienti affetti da fibrillazione
atriale, i l Rivaroxaban e i dicumarolici nella prevenzione dell'ictus ischemico. Questo studio ha dimostrato la
stessa efficacia di Rivaroxaban rispetto al Warfarin nella prevenzione dell'ictus ischemico, con un numero inferiore di sanguinamenti totali e di emorragie intracraniche nel gruppo trattato con Rivaroxaban.
Gli studi A D V A N C E hanno dimostrato che anche Apixaban ha la stessa efficacia di enoxaparina nella profilassi del tromboembolismo venoso a seguito di sostituzione totale dell'anca e del ginocchio.
Lo studio AR1STOTLE ha valutato in più di 18.000 pazienti affetti da fibrillazione atriale l'efficacia di Apixaban, dimostrando addirittura un lieve vantaggio di questo farmaco rispetto al Warfarin nella prevenzione dell'ictus ischemico e un minor numero di eventi emorragici maggiori.
Il Dabigatran etexilato è stato utilizzato nella prevenzione del tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica, dimostrando, negli studi R E - M O D E L e RE-NOVATE la stessa efficacia rispetto alla enoxaparina.
Lo studio RELY, disegnato per stabilire la sicurezza e
:
l'efficacia di dabigatran nella prevenzione dell'ictus in
18.113 pazienti con Fibrillazione Atriale, ha dimostrato,
al dosaggio di 110 mg due volte al giorno, la stessa efficacia del Dabigatran rispetto al Warfarin, con un miglior profilo di sicurezza. A dosaggi più elevati (150 mg
due volte al giorno) i l dabigatran si è dimostrato più efficace del warfarin nella riduzione del rischio di ictus,
mantenendo un rischio di sanguinamento maggiore sovrapponibile a quello del warfarin
Complessivamente gli studi clinici hanno dimostrato
che i nuovi anticoagulanti orali hanno almeno la stessa
efficacia delle eparine e dei dicumarolici e, in alcuni casi, un migliore profilo di sicurezza.
CONFRONTO TRA I NUOVI FARMACI
ANTICOAGULANTI
Le caratteristiche e le proprietà dei nuovi farmaci anticoagulanti vengono riportate nella Tabella 1 dalla quale
si possono evidenziare caratteristiche comuni e differenze.
La caratteristica principale comune a tutti è che si possono assumere per via orale a dosi fisse e che la loro
azione inizia molto rapidamente (entro 2-3 ore dall'assunzione). I tre nuovi anticoagulanti differiscono invece
per quanto riguarda la biodisponibilità, molto maggiore
per Rivaroxaban e Apixaban rispetto a Dabigatran, determinando per quest'ultimo la necessità di dosi più elevate. Anche la durata in circolo è diversa, determinando
una differenza nel numero delle somministrazioni quotidiane (da 1 a 2).
Infine una differenza molto importante è rappresentata
dalla percentuale di escrezione per via renale, che è
maggiore per il Dabigatran e per il Rivaroxaban rispetto
all'Apixaban, determinando così la necessità di valutare
attentamente, in particolare per i primi due, la funzionalità renale prima di iniziare la terapia e anche nel corso del trattamento.
C O N F R O N T O TRA 1 NUOVI FARMACI ANTICOAGULANTI
Proprietà
Rivaroxaban
Apixaban
Dabigatran
Target
Fattore Xa
Fattore Xa
Trombina
Somministrazione
Orale a dosi fisse
Orale a dosi fisse
Orale a dosi fisse
Biodisponibiiità
>80%
> 50%
6%
Massima
3 ore
3 ore
2 ore
D u r a t a in c i r c o l o
9 ore
9 - 1 4 ore
14 - 1 7 o r e
F r e q u e n z a delia
U n a v o l t a al dì
D u e v o l t e al d ì
U n a o d u e v o l t e al dì
Escrezione Renaie
66%
25%
80%
Antidoti
No
No
No
concentrazione
somministrazione
M o d i f i c a t o d a : Cross, P L Arteriose e r T h r o m b Vasc Biol. 2008; 28:380-386
CONFRONTO TRA I DICUMAROLICI E I
NUOVI FARMACI ANTICOAGULANTI.
I nuovi farmaci anticoagulanti orali sono profondamente innovativi sia per quanto riguarda i l meccanismo d'azione che per quanto riguarda la pratica clinica. Infatti l'aspetto innovativo principale è rappresentato dalla possibilità di assumerli per bocca in una
dose fissa predeterminata che non richiederà, in linea
di massima, prelievi di sangue ed esami di laboratorio per i l monitoraggio.
Questo aspetto l i differenzia notevolmente dai dicumarolici che, come è noto, richiedono i l periodico
controllo dell'INR per adeguare la dose terapeutica
settimanale.
II vantaggio rappresentato dai nuovi farmaci anticogulanti orali si tramuta così in una migliore qualità di
vita per i pazienti con risparmio di tempo per i l prelievo, evitando altresì le difficoltà del frazionamento
V i è infine un'altro aspetto a favore dei nuovi anticoagulanti e cioè l'assenza di interazioni alimentari,
in quanto non è stata dimostrata alcuna interferenza
tra qualsiasi tipo di alimento e l'assunzione dei nuovi
anticoagulanti orali, vantaggio non da poco ove si
consideri quali e quante incertezze manifestano i pazienti in trattamento con dicumarolici per quanto riguarda gli alimenti concessi e gli alimenti proibiti.
A fronte di questi aspetti nettamente positivi non si
può non ricordare che v i sono altri aspetti, ancora
non chiaramente definiti, che rendono per ora problematico l'impiego esteso dei nuovi anticoagulanti: innanzitutto la non disponibilità di un antidoto per i casi di emorragie gravi da sovradosaggio del farmaco,
secondariamente le limitazioni nell'insufficienza renale, la scarsità di informazioni sulle interferenze con
altri farmaci ed infine i costi diretti elevati del farmaco e le probabili limitazioni alla prescrivibilità.
CONFRONTO TRA t DICUMAROLICI E I NUOVI F A R M A C ANTICOAGULANTI
DICUMAROLICI
x
Somministrazione
os
una
volta
al
NUOVI ANTICOAGULANTI
giorno
a
x os
u n a o d u e v o l t e al g i o r n o a
d o s a g g i o v a r i a b i l e s e c INR
dosaggio fisso
Lenta
Rapida
Antidoto
SI (vit. K)
NO
M o n i t o r a g g i o di l a b o r a t o r i o
N e c e s s a r i o (INR) p e r u n c o r r e t t o
N o n n e c e s s a r i o ( n o n e s i s t o n o , ad
monitoraggio
oggi,
Induzione e regressione
dell'effetto a n t i c o a g u l a n t e
test
validati
per
valutare
l'attività del farmaco)
Interazioni alimentari
SI
NO
Interazioni farmacologiche
SI c o n n u m e r o s i f a r m a c i
SI c o n a l c u n i f a r m a c i
Utilizzo
SI s e n z a l i m i t a z i o n i
N O se insuff. r e n a l e g r a v e
in
caso
di
insufficienza
D o s i r i d o t t e se insuff. r e n a l e l i e v e
renale
Costo
Basso
Attualmente p i ù a l t o
R i m b o r s a b i l t t à SSN
SI
Probabile piano terapeutico
della compressa. Un'altro aspetto che ne differenzia
l'impiego pratico è rappresentato dal fatto che i nuovi
anticoagulanti raggiungono rapidamente l'effetto anticoagulante.
Ne consegue la possibilità di iniziare la terapia anticoagulante immediatamente senza ricorrere alla macchinosa procedura della embricazione con l'eparina
che è indispensabile quando si inizia la terapia con i
dicumarolici.
CONCLUSIONI
La ricerca clinica e gli studi finora condotti indicano che i nuovi farmaci anticoagulanti possono rappresentare un notevole passo avanti nella profilassi e
nella terapia delle malattie tromboemboliche . I futuri
studi clinici potranno definitivamente confermare
l'efficacia di tali farmaci e l'assenza di effetti indesiderati anche nei trattamenti a lungo termine.
