Ospedale Fatebenefratelli “S. Giovanni Calibita” Isola Tiberina” Piazza Fatebenefratelli 1 00186 Roma Ambulatorio per lo studio ed il follow up delle amiloidosi sistemiche e delle gammapatie monoclonali Presidio di riferimento regionale per le Malattie rare D.G. Regione Lazio n 655 del 19 settembre 2008 ai sensi dell’art. 5 comma 1, lettera b) del Decreto legislativo 29 aprile 1998, n. 124” ed ai requisiti previsti all’art. 2, comma 2 , e art. 5, commi 1,2,3,4 del Decreto Ministero Sanità 18 maggio 2001, n. 279- Terapia delle amiloidosi sistemiche Come si è già detto, le amiloidosi (= “simile all’amido”con le colorazioni istologiche n.d.r.) sono un gruppo di malattie causate dal deposito in vari tessuti di proteine anomale in forma di fibrille. La diversità delle proteine che causano ciascun tipo di amiloidosi di cui se ne sono individuate più di venti tipi (Tabella 1) determina differenti scelte terapeutiche e differenti risultati a distanza, dal momento che la produzione delle fibrille è dovuta a cause e sedi molto differenti. Ciò vale soprattutto per le tre forme più frequenti (AL, AA, TTR) L’amiloidosi AL, causata da un eccesso di produzione di catene leggere (Light) delle immunoglobuline da parte di un particolare tipo cellule del midollo osseo (le plasmacellule) L’amiloidosi AA, causata da un eccesso di produzione di una proteina della fase acuta “infiammatoria” SAA , nel corso di processi infettivi o infiammatori cronici, da parte di cellule del fegato o dai monociti/macrofagi circolanti. L’amiloidosi TTR, causata da una mutazione genetica della struttura di una proteina normalmente presente nell’organismo, la transtiretina (prodotta principalmente dalle cellule del fegato) con funzioni di trasporto della Vitamina A e della tiroxina. La mutazione determina il deposito irreversibile della proteina strutturalmente alterata nei tessuti Si potrà pertanto ottenere il massimo beneficio terapeutico solo utilizzando la scelta più corretta riconoscendo con certezza il tipo di amiloidosi che il paziente presenta. E’ quindi prima di tutto fondamentale conoscere l’esatta natura delle fibrille di amiloide presenti nei tessuti (se si tratti cioè di un’amiloidosi AL, AA, TTR o un altro tipo più raro). Successivamente, una volta stabilito il tipo di fibrille di amiloide presenti nei depositi tessutali, si potrà decidere la strategia terapeutica più opportuna tenendo conto di altri fattori (età del paziente, organi coinvolti, condizioni cliniche). Tabella 1 - Classificazione delle Amiloidosi Proteina Precursore Amiloide Sistemica (S) o Sindrome o tessuto coinvolto Organi coinvolti Localizzata (L) AL Catena leggera delle immunoglobuline S, L Primaria Associata a mieloma Rene, cuore, SNP, SNA ATTR Aβ2M AA Transtiretina S S S Sistemica senile SNP, Cuore, SNA Emodialisi cronica Articolazioni, ossa AApoA-I AApoA-II AGel ALys AFib Apolipoproteina A-I ACys ABri ADan β2-microglobulina (Apo)AA sierica S Apolipoproteina A-II S Gelsolina S Lisozima S Catena-α del S fibrinogeno Cistatina C ABriPP ADanPP S L L fegato, Secondaria, reattiva a flogosi Rene, fegato, SNA cronica Familiare Fegato, rene, cuore, testicolo Familiare Rene, cuore Familiare SNP, nervi cranici, cute Familiare Rene, fegato e milza Familiare Rene Familiare SNC Demenza familiare SNC Demenza familiare SNC Aβ AprP ACal AIAPP AANF Apro Proteina precursore Aβ (AβPP) Proteina prionica L L L amyloid L Malattia di Alzheimer, senilità, SNC angiopatia cerebrale amiloide Encefalopatia spongiforme SNC (Pro)calcitonina Tumori della tiroide a cellule C Tiroide Islet polypeptide Fattore natriuretico atriale Prolattina Isole di Langerhans, Insulinomi Atri cardiaci Pancreas Invecchiamento ipofisario, Prolattinoma Iatrogena Ipofisi L L Cuore Insulina Sedi di iniezione AIns L Lactaderina Senile aortica, media Aorta Amed L Cherato-epitelina Cornea; Familiare Cornea Aker L da denominare Tumori di Pindborg A(tbn) L Lattoferrina Cornea; Familiare Cornea ALac L SNA, sistema nervoso autonomo; SNP, sistema nervoso periferico; SNC, sistema nervoso centrale. Terapia dell’amiloidosi AL Dal momento che la causa dell’amiloidosi AL risiede in un’alterata attività di cellule del midollo (le plasmacellule) che producono un eccesso di catene leggere delle immunoglobuline (Light Chains) i farmaci hanno l’obiettivo di ridurre rapidamente la loro concentrazione nel sangue tramite la soppressione dell’attività di queste cellule del midollo osseo. Lo schema terapeutico viene deciso in base a diversi parametri clinici basandosi anche sulla possibilità (se il paziente è giovane) di proporre l’autotrapianto o ASCT (Autologous Stem Cell Transplant ) di cellule staminali. La risposta ematologica all'autotrapianto varia tra il 50 ed il 60%, con remissione completa in circa un terzo dei pazienti. Questa procedura non è esente da rischi, in particolare in pazienti con disfunzione cardiaca e coinvolgimento di più organi. Se si decide di procedere a ASCT si deve salvaguardare il midollo dagli effetti tossici dello schema classico MDex (Melphalan e Desametasone), terapia standard per l'amiloidosi AL e utilizzato se non vi sono le condizioni cliniche per l’ASCT. Senza entrare merito alla complessa materia della strategia terapeutica si può senz’altro dire che i progressi nella biologia molecolare e nell'immunologia hanno approfondito le nostre conoscenze sull'amiloidosi AL, migliorandone i benefici terapeutici e la prognosi. La disponibilità di nuovi marcatori biologici (troponine ed NT-proBNP) permette di definire la disfunzione cardiaca e la prognosi, rendendo più facile adattare la terapia ai singoli pazienti. La quantificazione seriata delle catene leggere libere sieriche (FLC) sta inoltre facilitando la determinazione della risposta ematologica alla terapia. Infine, negli ultimi anni, nuovi farmaci (Thalidomide, Lenalidomide, Bortezomib, Revlimid,) stanno modificando radicalmente, con successo, l’approccio e i risultati terapeutici delle amiloidosi sistemiche, soprattutto in pazienti con malattia rapidamente progressiva. Queste acquisizioni hanno quindi reso l'amiloidosi AL una malattia curabile, anche se è ancora necessario diffondere ed approfondire tra i medici la conoscenza delle caratteristiche cliniche della malattia, allo scopo di raggiungere una diagnosi precoce e corretta. Terapia dell’amiloidosi AA L’amiloidosi AA (“reattiva”) è causata dalla persistente elevata concentrazione di una proteina della fase acuta, la siero amiloide A (SAA), il cui frammenti si depositano in vari organi sottoforma di fibrille amiloidi. La sintesi e secrezione epatica di SAA è mediata da alcune sostanze (IL-1, IL-6 e TNFα) dette “citochine pro-infiammatorie” prodotte nel processo infiammatorio di uno stato flogistico cronico, quali le malattie autoimmuni, le febbri periodiche ereditarie, le infezioni croniche e alcune neoplasie (tabella 2) Tabella 2 Condizioni associate all'amiloidosi AA Malattie infiammatorie croniche Infezioni Croniche Neoplasie Artrite reumatoide Osteomielite tubercolare Epatoma Artrite psoriasiaca Bronchiectasie Carcinoma renale Artrite cronica giovanile Lebbra Malattia di Castleman Spondilite anchilosante Pielonefrite Malattia di Hodgkin Sindrome di Behcet Ulcere da decubito Leucemia a cellule capellute dell'adulto Sindrome di Reiter Malattia di Whipple Macroglobulinemia di Waldenström Malattia di Still dell'adulto Acne conglobata Malattie infiammatorie intestinali Immunodeficienza comune variabile Febbri ereditarie periodiche Ipo-/agammaglobulinemia (FMF, TRAPS, HIDS, FCU, MWS) Fibrosi cistica FMF - Febbre Mediterranea Familiare; TRAPS - sindrome periodica associata al recettore del Tumor Necrosis Factor; HIDS - Sindrome iperimmunoglobulinemia-D con febbre periodica; FCU - orticaria familiare da freddo; MWS Sindrome di Muckle-Wells La ricerca della patologia alla base dello stato infiammatorio cronico può risultare particolarmente difficile. L’amiloidosi AA può essere reversibile e la funzione degli organi recuperata se la diagnosi è precoce ed il trattamento efficace. L'obiettivo della terapia è il controllo dello stato flogistico con riduzione della concentrazione della SAA sierica al di sotto dei 10 mg/L. Dal momento che l'abbassamento della concentrazione della SAA sotto i 10 mg/L si associa a regressione dei depositi di amiloide, è di fondamentale importanza giungere rapidamente alla individuazione della causa dello stato flogistico cronico. Ad esempio, in caso di febbre mediterranea familiare, condizione ereditaria non infrequente in Italia, gli attacchi della malattia possono essere completamente controllati e la concentrazione della SAA sierica riportata a livelli di sicurezza grazie alla somministrazione di colchicina. Il trattamento con questo farmaco è in grado di prevenire completamente l'insorgere di amiloidosi, ed inoltre di indurre la regressione dei depositi e dell'iniziale danno funzionale renale. Inoltre, attraverso la comprensione dei meccanismi del processo infiammatorio, si sono andate sviluppando nuove terapie "biologiche" anti-citochine molto efficaci che stanno aprendo promettenti prospettive per il trattamento di alcune delle patologie associate all'amiloidi reattiva La terapia delle amiloidosi sistemiche ereditarie Le amiloidosi sistemiche ereditarie sono un gruppo di malattie a trasmissione autosomica dominante e ad esordio in età adulta causate da mutazioni in specifiche proteine plasmatiche: la transtiretina (TTR), l'apolipoproteina A-I, l'apolipoproteina A-II, il lisozima, la catena α del fibrinogeno e la gelsolina. Le alterazioni strutturali indotte dalla mutazione attribuiscono alla proteina mutata la propensità ad aggregarsi nei tessuti formando fibrille di amiloide. Questo processo di aggregazione e di deposizione tessutale della proteina mutata avviene lentamente nel tempo e conduce all'insorgenza della malattia in età adulta. La penetranza di queste mutazioni è tuttavia molto elevata, mentre l'età di esordio può variare significativamente in relazione al tipo di mutazione in causa. Le amiloidosi ereditarie sono malattie molto rare. Tuttavia, negli ultimi anni la disponibilità di test diagnostici molecolari ha favorito il riconoscimento di queste patologie, conducendo all'identificazione di un numero crescente ed inatteso di famiglie italiane affette da amiloidosi ereditaria e suggerendo che la prevalenza di queste forme sia ancora probabilmente sottostimata. La amiloidosi da transtiretina (ATTR, MIM 176300) è la forma di amiloidosi ereditaria più frequente e la prima ad essere stata identificata. La transtiretina è sintetizzata principalmente dal fegato e fisiologicamente deputata al trasporto della tiroxina e della proteina legante il retinolo (RBP). Sono attualmente note oltre 80 mutazioni in questo gene che si associano allo sviluppo della malattia. Alcune di esse sono significativamente ricorrenti in alcune regioni geografiche italiane, ad esempio la variante Glu89Gln è prevalente in Sicilia nel territorio di Noto e Avola mentre la mutazione Val30Met è presente in un cluster di famiglie della provincia di Cuneo. Il quadro clinico è generalmente dominato dal coinvolgimento del sistema nervoso periferico e del sistema nervoso autonomo. Le possibilità terapeutiche per le amiloidosi geneticamente determinate sono oggi ancora limitate, nonostante il notevole miglioramento delle conoscenze sulle basi molecolari della malattia, Attualmente questi pazienti sono prevalentemente candidati al trapianto di fegato, allo scopo di bloccare la sintesi del precursore amiloidogenico. A questo si può associare, se coinvolto dalla malattia infiltrativa, il trapianto selettivo del cuore e/o del rene). La scelta migliore in questo difficile settore non può essere oggetto di considerazioni di poche righe in questo breve sommario ma richiede un approfondita disamina tra i medici e, il paziente e i familiari. Da segnalare che da pochi mesi un nuovo farmaco, (tafamidis) entrato di recente in commercio sembra determinare, in stadi di malattia non avanzati, in pazienti selezionati in base alla situazione clinica, un beneficio sulla progressione della neuropatia periferica. L’amiloidosi da apolipoproteina A-I (AApoAI, MIM 107680) è una rara forma di amiloidosi sistemica caratterizzata dalla progessiva deposizione di fibrille di amiloide prevalentemente costituite da frammenti N-terminali di questa proteina. I depositi di amiloide interessano prevalentemente i reni, il cuore e il fegato, causando nefropatia, cardiomiopatia ed epatopatia. Il quadro clinico è caratterizzato dalla lenta progressione della malattia amiloidotica con un andamento benigno, indicato anche dalla assenza di una significativa morbidità dovuta ad amiloidosi nelle generazioni precedenti a quelle osservate. La malattia tende ad esordire con ipogonadismo, conseguente alla localizzazione testicolare dei depositi di amiloide e/o con un innalzamento asintomatico degli indici epatici di colestasi. In molti di questi pazienti si manifesta inoltre una insufficienza renale cronica lentamente progressiva, in assenza di proteinuria. Le amiloidosi da apolipoproteina A-II, da fibrinogeno e da lisozima, sono estremamente rare nel nostro paese. La malattia tende ad interessare prevalentemente il rene e si manifesta in età adulta con proteinuria glomerulare associata a progressiva insufficienza renale cronica. Note: Una diagnosi corretta è il presupposto per poter instaurare una terapia adeguata ed efficace. Essa si basa sul riconoscimento clinico, sulla caratterizzazione immunoistochimica delle fibrille di amiloide e, in ultima istanza, sulla identificazione del gene mutato. La presenza di una componente monoclonale sierica e/o urinaria e la assenza di familiarità per la malattia non sono criteri sufficienti per escludere una forma familiare di amiloidosi e non devono pertanto indurre a priori ad escludere questa possibilità Consulenza genetica: La dissociazione tra le possibilità diagnostiche e il limitato potenziale terapeutico richiede di porre estrema attenzione nella modalità di comunicazione della diagnosi ai pazienti e alle loro famiglie. Come per tutte le malattie ereditarie ad esordio tardivo, inoltre, situazioni di grave difficoltà si osservano spesso a partire dalla richiesta di esecuzione del test presintomatico da parte dei familiari sani con rischio genetico per la malattia. L'esecuzione del test predittivo (da considerare utilizzabile in questo tipo di patologia solitamente al di sopra dei 18 anni di età) richiede infatti un'accurata comprensione del problema da parte del probando e la consapevolezza dell'operatore sanitario dell'impatto che tale comunicazione potrà avere per la persona, per la famiglia e per la loro qualità di vita. Prospettive future Nuove strategie terapeutiche sono in via di ricerca e sviluppo, anche se ancora sperimentali, alla ricerca di differenti modalità di azione sulla struttura delle fibrille stesse, sui meccanismi che ne causano la produzione, sui processi di deposito, sulle attività di catabolismo. Ne segnaliamo alcune: Studi che sono diretti a ridurre la concentrazione della catena leggera amiloidogenica interferendo sul gene (terapia genica) con oligonucleotidi “antisense” o con frazioni di piccolo dimensioni di RNA . Studi su un’azione “stabilizzatrice” della proteina nativa della transtiretina, riducendone la tendenza a formare fibrille insolubili. Studi che valutano un’azione diretta di alcuni farmaci sui depositi di amiloide modificandone l’architettura fibrillare. Tra queste molecole ve ne sono alcune (es. un'antraciclina iodiate, la 4'iodo-4'-deoxydoxorubicin) che dimostrano una capacità di eliminare un importante componente strutturale dell’amiloide, la SAP o di inibire la sua interazione con i glicosaminoglicani (GAG). Studi che indagano la possibilità di provocare un’immunizzazione verso le proteine fibrillari per aumentare la clearance dei depositi tessutali. Questa strategia, peraltro molto complessa e gravata ancora da effetti indesiderati, sembra utilizzabile nel futuro nella malattia da prioni e nell’amiloidosi AL. L’aumento delle conoscenze nella struttura e sulle anomalie del metabolismo delle proteine coinvolte nell’amiloidosi fanno ben sperare che un’efficace terapia con strategie integrate potrebbe essere tra breve una realtà.