Terapia delle amiloidosi - FatebeneFratelli

Ospedale Fatebenefratelli “S. Giovanni Calibita”
Isola Tiberina” Piazza Fatebenefratelli 1 00186 Roma
Ambulatorio per lo studio ed il follow up
delle amiloidosi sistemiche e delle gammapatie monoclonali
Presidio di riferimento regionale per le Malattie rare D.G. Regione Lazio n 655 del 19 settembre 2008 ai sensi dell’art. 5 comma 1,
lettera b) del Decreto legislativo 29 aprile 1998, n. 124” ed ai requisiti previsti all’art. 2, comma 2 , e art. 5, commi 1,2,3,4 del Decreto
Ministero Sanità 18 maggio 2001, n. 279-
Terapia delle amiloidosi sistemiche
Come si è già detto, le amiloidosi (= “simile all’amido”con le colorazioni istologiche n.d.r.) sono un
gruppo di malattie causate dal deposito in vari tessuti di proteine anomale in forma di fibrille. La
diversità delle proteine che causano ciascun tipo di amiloidosi di cui se ne sono individuate più di
venti tipi (Tabella 1) determina differenti scelte terapeutiche e differenti risultati a distanza, dal
momento che la produzione delle fibrille è dovuta a cause e sedi molto differenti. Ciò vale
soprattutto per le tre forme più frequenti (AL, AA, TTR)
 L’amiloidosi AL, causata da un eccesso di produzione di catene leggere (Light) delle
immunoglobuline da parte di un particolare tipo cellule del midollo osseo (le plasmacellule)
 L’amiloidosi AA, causata da un eccesso di produzione di una proteina della fase acuta
“infiammatoria” SAA , nel corso di processi infettivi o infiammatori cronici, da parte di cellule del
fegato o dai monociti/macrofagi circolanti.
 L’amiloidosi TTR, causata da una mutazione genetica della struttura di una proteina
normalmente presente nell’organismo, la transtiretina (prodotta principalmente dalle cellule del
fegato) con funzioni di trasporto della Vitamina A e della tiroxina. La mutazione determina il
deposito irreversibile della proteina strutturalmente alterata nei tessuti
Si potrà pertanto ottenere il massimo beneficio terapeutico solo utilizzando la scelta più corretta
riconoscendo con certezza il tipo di amiloidosi che il paziente presenta. E’ quindi prima di tutto
fondamentale conoscere l’esatta natura delle fibrille di amiloide presenti nei tessuti (se si tratti cioè
di un’amiloidosi AL, AA, TTR o un altro tipo più raro). Successivamente, una volta stabilito il tipo di
fibrille di amiloide presenti nei depositi tessutali, si potrà decidere la strategia terapeutica più
opportuna tenendo conto di altri fattori (età del paziente, organi coinvolti, condizioni cliniche).
Tabella 1 - Classificazione delle Amiloidosi
Proteina
Precursore
Amiloide
Sistemica (S) o
Sindrome o tessuto coinvolto
Organi coinvolti
Localizzata (L)
AL
Catena leggera delle
immunoglobuline
S, L
Primaria
Associata a mieloma
Rene, cuore,
SNP, SNA
ATTR
Aβ2M
AA
Transtiretina
S
S
S
Sistemica senile
SNP, Cuore, SNA
Emodialisi cronica
Articolazioni, ossa
AApoA-I
AApoA-II
AGel
ALys
AFib
Apolipoproteina A-I
ACys
ABri
ADan
β2-microglobulina
(Apo)AA sierica
S
Apolipoproteina A-II S
Gelsolina
S
Lisozima
S
Catena-α
del S
fibrinogeno
Cistatina C
ABriPP
ADanPP
S
L
L
fegato,
Secondaria, reattiva a flogosi Rene, fegato, SNA
cronica
Familiare
Fegato, rene, cuore, testicolo
Familiare
Rene, cuore
Familiare
SNP, nervi cranici, cute
Familiare
Rene, fegato e milza
Familiare
Rene
Familiare
SNC
Demenza familiare
SNC
Demenza familiare
SNC
Aβ
AprP
ACal
AIAPP
AANF
Apro
Proteina precursore
Aβ (AβPP)
Proteina prionica
L
L
L
amyloid L
Malattia di Alzheimer, senilità, SNC
angiopatia cerebrale amiloide
Encefalopatia spongiforme
SNC
(Pro)calcitonina
Tumori della tiroide a cellule C
Tiroide
Islet
polypeptide
Fattore
natriuretico
atriale
Prolattina
Isole di Langerhans,
Insulinomi
Atri cardiaci
Pancreas
Invecchiamento ipofisario,
Prolattinoma
Iatrogena
Ipofisi
L
L
Cuore
Insulina
Sedi di iniezione
AIns
L
Lactaderina
Senile aortica, media
Aorta
Amed
L
Cherato-epitelina
Cornea; Familiare
Cornea
Aker
L
da denominare
Tumori di Pindborg
A(tbn)
L
Lattoferrina
Cornea; Familiare
Cornea
ALac
L
SNA, sistema nervoso autonomo; SNP, sistema nervoso periferico; SNC, sistema nervoso centrale.
Terapia dell’amiloidosi AL
Dal momento che la causa dell’amiloidosi AL risiede in un’alterata attività di cellule del midollo (le
plasmacellule) che producono un eccesso di catene leggere delle immunoglobuline (Light Chains) i
farmaci hanno l’obiettivo di ridurre rapidamente la loro concentrazione nel sangue tramite la
soppressione dell’attività di queste cellule del midollo osseo. Lo schema terapeutico viene deciso
in base a diversi parametri clinici basandosi anche sulla possibilità (se il paziente è giovane) di
proporre l’autotrapianto o ASCT (Autologous Stem Cell Transplant ) di cellule staminali.
La risposta ematologica all'autotrapianto varia tra il 50 ed il 60%, con remissione completa in circa
un terzo dei pazienti. Questa procedura non è esente da rischi, in particolare in pazienti con
disfunzione cardiaca e coinvolgimento di più organi. Se si decide di procedere a ASCT si deve
salvaguardare il midollo dagli effetti tossici dello schema classico MDex (Melphalan e
Desametasone), terapia standard per l'amiloidosi AL e utilizzato se non vi sono le condizioni
cliniche per l’ASCT.
Senza entrare merito alla complessa materia della strategia terapeutica si può senz’altro dire che i
progressi nella biologia molecolare e nell'immunologia hanno approfondito le nostre conoscenze
sull'amiloidosi AL, migliorandone i benefici terapeutici e la prognosi.
La disponibilità di nuovi marcatori biologici (troponine ed NT-proBNP) permette di definire la
disfunzione cardiaca e la prognosi, rendendo più facile adattare la terapia ai singoli pazienti. La
quantificazione seriata delle catene leggere libere sieriche (FLC) sta inoltre facilitando la
determinazione della risposta ematologica alla terapia. Infine, negli ultimi anni, nuovi farmaci
(Thalidomide, Lenalidomide, Bortezomib, Revlimid,) stanno modificando radicalmente, con
successo, l’approccio e i risultati terapeutici delle amiloidosi sistemiche, soprattutto in pazienti con
malattia rapidamente progressiva.
Queste acquisizioni hanno quindi reso l'amiloidosi AL una malattia curabile, anche se è
ancora necessario diffondere ed approfondire tra i medici la conoscenza delle
caratteristiche cliniche della malattia, allo scopo di raggiungere una diagnosi precoce e
corretta.
Terapia dell’amiloidosi AA
L’amiloidosi AA (“reattiva”) è causata dalla persistente elevata concentrazione di una proteina della
fase acuta, la siero amiloide A (SAA), il cui frammenti si depositano in vari organi sottoforma di
fibrille amiloidi. La sintesi e secrezione epatica di SAA è mediata da alcune sostanze (IL-1, IL-6 e
TNFα) dette “citochine pro-infiammatorie” prodotte nel processo infiammatorio di uno stato
flogistico cronico, quali le malattie autoimmuni, le febbri periodiche ereditarie, le infezioni croniche
e alcune neoplasie (tabella 2)
Tabella 2 Condizioni associate all'amiloidosi AA
Malattie infiammatorie croniche Infezioni Croniche
Neoplasie
Artrite reumatoide
Osteomielite tubercolare
Epatoma
Artrite psoriasiaca
Bronchiectasie
Carcinoma renale
Artrite cronica giovanile
Lebbra
Malattia di Castleman
Spondilite anchilosante
Pielonefrite
Malattia di Hodgkin
Sindrome di Behcet
Ulcere da decubito
Leucemia a cellule capellute dell'adulto
Sindrome di Reiter
Malattia di Whipple
Macroglobulinemia di Waldenström
Malattia di Still dell'adulto
Acne conglobata
Malattie infiammatorie intestinali
Immunodeficienza comune variabile
Febbri
ereditarie
periodiche
Ipo-/agammaglobulinemia
(FMF, TRAPS, HIDS, FCU, MWS)
Fibrosi cistica
FMF - Febbre Mediterranea Familiare; TRAPS - sindrome periodica associata al recettore del Tumor Necrosis Factor;
HIDS - Sindrome iperimmunoglobulinemia-D con febbre periodica; FCU - orticaria familiare da freddo; MWS Sindrome di Muckle-Wells
La ricerca della patologia alla base dello stato infiammatorio cronico può risultare particolarmente
difficile. L’amiloidosi AA può essere reversibile e la funzione degli organi recuperata se la diagnosi
è precoce ed il trattamento efficace. L'obiettivo della terapia è il controllo dello stato flogistico con
riduzione della concentrazione della SAA sierica al di sotto dei 10 mg/L. Dal momento che
l'abbassamento della concentrazione della SAA sotto i 10 mg/L si associa a regressione dei
depositi di amiloide, è di fondamentale importanza giungere rapidamente alla individuazione della
causa dello stato flogistico cronico. Ad esempio, in caso di febbre mediterranea familiare,
condizione ereditaria non infrequente in Italia, gli attacchi della malattia possono essere
completamente controllati e la concentrazione della SAA sierica riportata a livelli di sicurezza
grazie alla somministrazione di colchicina. Il trattamento con questo farmaco è in grado di
prevenire completamente l'insorgere di amiloidosi, ed inoltre di indurre la regressione dei depositi e
dell'iniziale danno funzionale renale. Inoltre, attraverso la comprensione dei meccanismi del
processo infiammatorio, si sono andate sviluppando nuove terapie "biologiche" anti-citochine molto
efficaci che stanno aprendo promettenti prospettive per il trattamento di alcune delle patologie
associate all'amiloidi reattiva
La terapia delle amiloidosi sistemiche ereditarie
Le amiloidosi sistemiche ereditarie sono un gruppo di malattie a trasmissione autosomica
dominante e ad esordio in età adulta causate da mutazioni in specifiche proteine plasmatiche: la
transtiretina (TTR), l'apolipoproteina A-I, l'apolipoproteina A-II, il lisozima, la catena α del
fibrinogeno e la gelsolina.
Le alterazioni strutturali indotte dalla mutazione attribuiscono alla proteina mutata la propensità ad
aggregarsi nei tessuti formando fibrille di amiloide. Questo processo di aggregazione e di
deposizione tessutale della proteina mutata avviene lentamente nel tempo e conduce
all'insorgenza della malattia in età adulta. La penetranza di queste mutazioni è tuttavia molto
elevata, mentre l'età di esordio può variare significativamente in relazione al tipo di mutazione in
causa. Le amiloidosi ereditarie sono malattie molto rare. Tuttavia, negli ultimi anni la disponibilità di
test diagnostici molecolari ha favorito il riconoscimento di queste patologie, conducendo
all'identificazione di un numero crescente ed inatteso di famiglie italiane affette da amiloidosi
ereditaria e suggerendo che la prevalenza di queste forme sia ancora probabilmente sottostimata.
 La amiloidosi da transtiretina (ATTR, MIM 176300) è la forma di amiloidosi ereditaria più
frequente e la prima ad essere stata identificata. La transtiretina è sintetizzata principalmente
dal fegato e fisiologicamente deputata al trasporto della tiroxina e della proteina legante il
retinolo (RBP). Sono attualmente note oltre 80 mutazioni in questo gene che si associano allo
sviluppo della malattia. Alcune di esse sono significativamente ricorrenti in alcune regioni
geografiche italiane, ad esempio la variante Glu89Gln è prevalente in Sicilia nel territorio di
Noto e Avola mentre la mutazione Val30Met è presente in un cluster di famiglie della provincia
di Cuneo. Il quadro clinico è generalmente dominato dal coinvolgimento del sistema nervoso
periferico e del sistema nervoso autonomo.
Le possibilità terapeutiche per le amiloidosi geneticamente determinate sono oggi ancora
limitate, nonostante il notevole miglioramento delle conoscenze sulle basi molecolari della
malattia, Attualmente questi pazienti sono prevalentemente candidati al trapianto di fegato, allo
scopo di bloccare la sintesi del precursore amiloidogenico. A questo si può associare, se
coinvolto dalla malattia infiltrativa, il trapianto selettivo del cuore e/o del rene). La scelta
migliore in questo difficile settore non può essere oggetto di considerazioni di poche righe in
questo breve sommario ma richiede un approfondita disamina tra i medici e, il paziente e i
familiari.
Da segnalare che da pochi mesi un nuovo farmaco, (tafamidis) entrato di recente in commercio
sembra determinare, in stadi di malattia non avanzati, in pazienti selezionati in base alla
situazione clinica, un beneficio sulla progressione della neuropatia periferica.
 L’amiloidosi da apolipoproteina A-I (AApoAI, MIM 107680) è una rara forma di amiloidosi
sistemica caratterizzata dalla progessiva deposizione di fibrille di amiloide prevalentemente
costituite da frammenti N-terminali di questa proteina. I depositi di amiloide interessano
prevalentemente i reni, il cuore e il fegato, causando nefropatia, cardiomiopatia ed epatopatia.
Il quadro clinico è caratterizzato dalla lenta progressione della malattia amiloidotica con un
andamento benigno, indicato anche dalla assenza di una significativa morbidità dovuta ad
amiloidosi nelle generazioni precedenti a quelle osservate. La malattia tende ad esordire con
ipogonadismo, conseguente alla localizzazione testicolare dei depositi di amiloide e/o con un
innalzamento asintomatico degli indici epatici di colestasi. In molti di questi pazienti si
manifesta inoltre una insufficienza renale cronica lentamente progressiva, in assenza di
proteinuria.
 Le amiloidosi da apolipoproteina A-II, da fibrinogeno e da lisozima, sono estremamente
rare nel nostro paese. La malattia tende ad interessare prevalentemente il rene e si manifesta
in età adulta con proteinuria glomerulare associata a progressiva insufficienza renale cronica.
Note:
Una diagnosi corretta è il presupposto per poter instaurare una terapia adeguata ed efficace. Essa
si basa sul riconoscimento clinico, sulla caratterizzazione immunoistochimica delle fibrille di
amiloide e, in ultima istanza, sulla identificazione del gene mutato. La presenza di una componente
monoclonale sierica e/o urinaria e la assenza di familiarità per la malattia non sono criteri sufficienti
per escludere una forma familiare di amiloidosi e non devono pertanto indurre a priori ad escludere
questa possibilità
Consulenza genetica: La dissociazione tra le possibilità diagnostiche e il limitato potenziale
terapeutico richiede di porre estrema attenzione nella modalità di comunicazione della
diagnosi ai pazienti e alle loro famiglie. Come per tutte le malattie ereditarie ad esordio
tardivo, inoltre, situazioni di grave difficoltà si osservano spesso a partire dalla richiesta di
esecuzione del test presintomatico da parte dei familiari sani con rischio genetico per la
malattia. L'esecuzione del test predittivo (da considerare utilizzabile in questo tipo di
patologia solitamente al di sopra dei 18 anni di età) richiede infatti un'accurata
comprensione del problema da parte del probando e la consapevolezza dell'operatore
sanitario dell'impatto che tale comunicazione potrà avere per la persona, per la famiglia e
per la loro qualità di vita.
Prospettive future
Nuove strategie terapeutiche sono in via di ricerca e sviluppo, anche se ancora sperimentali, alla
ricerca di differenti modalità di azione sulla struttura delle fibrille stesse, sui meccanismi che ne
causano la produzione, sui processi di deposito, sulle attività di catabolismo.
Ne segnaliamo alcune:
 Studi che sono diretti a ridurre la concentrazione della catena leggera amiloidogenica
interferendo sul gene (terapia genica) con oligonucleotidi “antisense” o con frazioni di piccolo
dimensioni di RNA .
 Studi su un’azione “stabilizzatrice” della proteina nativa della transtiretina, riducendone la
tendenza a formare fibrille insolubili.
 Studi che valutano un’azione diretta di alcuni farmaci sui depositi di amiloide modificandone
l’architettura fibrillare. Tra queste molecole ve ne sono alcune (es. un'antraciclina iodiate, la 4'iodo-4'-deoxydoxorubicin) che dimostrano una capacità di eliminare un importante componente
strutturale dell’amiloide, la SAP o di inibire la sua interazione con i glicosaminoglicani (GAG).
 Studi che indagano la possibilità di provocare un’immunizzazione verso le proteine fibrillari per
aumentare la clearance dei depositi tessutali. Questa strategia, peraltro molto complessa e
gravata ancora da effetti indesiderati, sembra utilizzabile nel futuro nella malattia da prioni e
nell’amiloidosi AL.
L’aumento delle conoscenze nella struttura e sulle anomalie del metabolismo delle proteine
coinvolte nell’amiloidosi fanno ben sperare che un’efficace terapia con strategie integrate potrebbe
essere tra breve una realtà.