FIGLI DI MADRE CON DISFUNZIONE TIROIDEA

17/07/2012
FIGLI DI MADRE CON DISFUNZIONE TIROIDEA
AUTOIMMUNE IN GRAVIDANZA
Giovanna Weber
Centro di Endocrinologia dell’Infanzia e dell’Adolescenza
Università Vita-Salute San Raffaele, Milano
Fisiologia tiroidea materna in gravidanza
Aumento dimensionale della ghiandola tiroidea del 10-20%
Aumentata richiesta di iodio
Aumentata tolleranza immunologica
Modificazioni fisiologiche:
Aumento complessivo del 50% della sintesi degli ormoni tiroidei
Aumento hCG nella prima fase della gravidanza (picco 10 S);
si lega a TSHr con aumento della
produzione ormonale e riduzione del TSH. Da 10-20 SG riduzione progressiva hCG e aumento reciproco
TSH
Valori di riferimento del TSH TRIMESTRE – specifici :
I trimestre
II trimestre
III trimestre
0,1-2,5 mIU/L
0,2-3 mIU/L
0,3-3 mIU/L
Thyroid 2011, 21(10): 1081-1125
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17/07/2012
Fisiologia tiroidea fetale in gravidanza
L’abbozzo tiroideo raggiunge la sua sede intorno alla 7 SG
Tessuto tiroideo fetale documentabile a 10 SG
Il sistema ipotalamo-ipofisario fetale funzionante a 20 SG,
Prima di della 20 SG il feto è dipendente dal passaggio transplacentare
di ormoni tiroidei materni (T4)
Inizio della produzione di TSH alla fine del 1 trimestre,
Progressivo aumento della T4 fino alla 36 SG
Dal 3° trimestre gli ormoni tiroidei sono prevalentemente di
origine fetale
Passaggio transplacentare:
Iodio, farmaci anti tiroidei, anticorpi materni (più pronunciato seconda
metà della gestazione) es. Trabs (>20 SG)
Thyroid 2011, 21(10): 1081-1125
Fisiologia tiroidea in gravidanza
Patel J et al. Trends Endocrinol Metab. 2011 May;22(5):164-70
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SCREENING TSH in GRAVIDANZA
Dosaggio TSH nel I trimestre
Non universalmente raccomandato
Da valutare nella categorie ad alto rischio
Pregressa tireopatia
Sintomi di distiroidismo
Gozzo
Anticorpi positivi
Infertilità, Aborti ripetuti
Familiarità per tireopatie
Terapia con amiodarone, litio o recente esposizione a mdc iodati
BMI >40 Kg/m2
Thyroid 2011, 21(10): 1081-1125
Outcome ostetrici e neonatali
Gravidanza
•
•
•
•
•
Abortività
Ipertensione materna
Distacco di placenta
Morte intrauterina
Parto pretermine
Complicanze
ipotiroidismo
• Disfunzione tiroidea
• Positività anticorpi
anti tiroide
•
•
•
•
Abortività, parto pretermine
Ipertensione materna
IUGR
Tireotossicosi
Complicanze
ipertiroidismo
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Ipotiroidismo in gravidanza e SNC
Autore
Campione
Risultati
Pop et al.2003
(Haddow et al.)
n=58
n=62
Se ipotiroidismo materno non trattato IQ medio: -7
punti rispetto ai controlli
Se ipotiroidismo materno trattato IQ sovrapponibile ai
controlli
Yuanbin Li. 2010
n=1268
Ipotiroidismo subclinico, ipotiroxinemia o eutiroidismo con
elevati livelli AbTPO predittivi di compormissione dello
sviluppo motorio e intellettivo a 25-30 mesi
Henrichs J. 2010
n=3659
Ipotiroxinemia materna severa associata a ritardo di
espressione verbale e cognitivo non verbale a 18-30 mesi
Wendy Y. 2012
n=198
Ipotiroxinemia isolata nel secondo trimestre non associata
ad un deficit cognitivo, di linguaggio o motorio a 2 anni
Ghassabian A. 2012
n=3139
Elevati titoli di AbTPO materni aumentano il rischio di
problemi di Deficit di Attenzione/Iperattività a 3 anni
Ipotiroidismo in gravidanza e SNC
• Lo sviluppo del SNC nel 2° trimestre dipende quasi esclusivamente dall’apporto di
ormoni tiroidei materni (neurogenesi, migrazione e differenziazione neuronale, crescita assonale
e dendritica, sinaptogenesi)
• Studi su animali: bassi livelli circolanti di FT4 materni nelle prime fasi della gravidanza
sono associati ad alterato sviluppo embrionale dell’encefalo con alterazioni
citoarchitetturali (ippocampo e della corteccia somatosensoriale)
• ( Lavado-Autric R et al. J Clin Invest. 2003 Apr;111(7):1073-82)
Ipotiroidismo nella
prima metà della
gestazione
Rischio di
alterato sviluppo
del SNC del feto
Ipotiroidismo nella
seconda metà di
gestazione
Rischio di
alterata
maturazione
cerebrale
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Patologie tiroidee in gravidanza
IPOTIROIDISMO
IPERTIROIDISMO
Prevalenza: TSH aumentato nel 2-3
% delle gravidanze
Prevalenza: 0,1-0,4% in gravidanza
Causa principale: morbo di
Basedow
• 0,3-0,5 % Franco
• 2-2,5 % Subclinico
Causa principale: tiroidite
autoimmune
DD con Tireotossicosi transitoria gestazionale
(prevalenza 2-3%): secondaria all’hCG (TRAb
negativi).
- Risoluzione spontanea entro 20° s.g.
- Non richiede trattamento
Ipotiroidismo in gravidanza
Ipotiroidismo
FRANCO (IF)
Ipotiroidismo
SUBCLINICO (IS)
Ipotiroxinemia isolata
TSH
FT4
>2,5 mUI/L
>10 mUI/L
Ridotto
Qualsiasi
2,5-10 mUI/L
Normale
Normale
Ridotto
Più frequente causa di ipotiroidismo in gravidanza
Tiroidite autoimmune
J Med Screen 2000 7:127-130
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Ipotiroidismo in gravidanza-trattamento
Trattamento con LT4
Quando
Ipotiroidismo
FRANCO (IF)
Sì
Sempre
Ipotiroidismo
SUBCLINICO (IS)
+/-
Valutare se AbTPO +
No
Ipotiroxinemia isolata
Necessari incrementi significativi della dose di l-tiroxina in pazienti già in
trattamento
(50-100% nei casi di atireosi; 30-60% nelle tiroiditi autoimmuni)
TARGET RANGE TSH tra 0.5 - 2.5 mU/L
Thyroid 2011, 21(10): 1081-1125
… nel neonato
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Disfunzioni tiroidee – fattori eziologici
Unità materno –
feto-placentare
Prematurità
Stato di malattia
Iodio (deficienza
o eccesso)
Resistenza
centrale
Alterato
sviluppo
embriogenetico
Fattori genetici
Peter F et al. Pediatr Clin North Am. 2011 Oct;58(5):1099-115, ix
Valori di riferimento
Gruters A, Diagnostics of endocrine function in children and adolescents; Karger
2003
Età
TSH (mU/L)
< 1 mese
0.5
8.7
1 mese – 1 anno
0.4
6.3
> 1 anno
0.5
5.8
De Boer and LaFranchi J, Ped Endocrinol Metab 2008; 21, 753-761
Età
TSH (mU/L)
< 2 anni
<8.2
> 2 anni
<5.7
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Valori di riferimento
Verburg FA et al. Horm Metab Res 2011; 43: 422-426
Valori di riferimento
Take home messages
• Necessità di utilizzo di valori di
riferimento per TSH, FT4, FT3 etàcorrelati soprattutto in epoca
neonatale e nei primi anni di vita
• Campione dello studio ampio (n=
656)
• TSH molto elevato nei primi 3 giorni
di vita
• Ampia variabilità dei valori di TSH,
FT4, FT3 fino ai 4 anni di vita
• Dai 4 anni riduzione progressiva dei
valori di TSH, FT4, FT3 fino al
raggiungimento dei valori dell’età
adulta a circa 18 anni
• Non differenze tra i due sessi rilevate
Verburg FA et al. Horm Metab Res 2011; 43: 422-426
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Figli di madre con tiroidite autoimmune
Studio longitudinale prospettico HSR (Aprile 2003-Maggio 2006)
Pazienti e metodi:
N=129 (61 F, 68 M) neonati nati da madri con tiroidite autoimmune
Valutazione della funzionalità tiroidea materna durante la gravidanza e della terapia con l-tiroxina
(nessuna con FT4 inferiore ai limiti di norma in corso di gravidanza)
Screening neonatale per IC effettuato in 3-4 giornata di vita
Dosaggio su siero di TSH, FT4,TPOAb secondo il seguente schema di follow up:
3-4 gg • TSH
di vita • FT4
• TSH
15 gg • Ft4
di vita
• TPOAb
3e6
mesi
30 gg • TSH
di vita • FT4
• TSH
• FT4
• TPOAb
a 6 ms
Se TPOAb + o
alterazioni TSH, FT4
Se necessità di tp con l-tiroxina ulteriori indagini con ecografia tiroidea, dosaggio AbTSHr e ioduria
+ valutazione sviluppo neuropsicologico (scala Griffith) tra i 6-12 mesi
Rovelli R,Weber G. Ital J Pediatr 2010. Mar 10; 36:24
FIGLI DI MADRE CON TIROIDITE AUTOIMMUNE
Studio longitudinale prospettico HSR
• Presenza di lievi alterazioni del TSH nel primo mese di vita
• Spontanea normalizzazione nella maggior parte dei casi
• Necessità di trattamento in una piccola percentuale di casi (2.2%)
• Non relazione tra presenza TPOAb e alterazione del TSH
• Non relazione con posologia terapia materna con L-Tiroxina in gravidanza
Rovelli R,Weber G. Ital J Pediatr 2010
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Figli di madre con tiroidite autoimmune
FOLLOW-UP consigliato:
Screening neonatale in 3°giornata e in 14 - 15° giornata di vita
+
Se screening pos. // TSH > 8 su siero:
Se nella norma:
non ulteriori controlli nel neonato
-TSH ed FT4 su siero a breve
- dosare Ab anti TG, TPO e rTSH
- eventuale ecotiroide e invio a Centro di
Riferimento
- TSH ed FT4 su siero a 1 mese
Figli di madre con disfunzione tiroidea
DATI ANAMNESTICI DA INDAGARE – madre con tiroidite
Storia ostetrica precedente (aborti spontanei, parto pretermine, ipertensione…)
Prematurità, gemellarità, fecondazione assistita
Consanguineità
Funzionalità tiroidea durante la gravidanza
Positività degli anticorpi anti tiroide e titolo
Terapia con l-tiroxina e dosaggio
Tipo di parto
Uso di sostanze iodate
Farmaci (metilxantine, cortisonici, anticomiziali, trasfusioni….)
Malattie intercorrenti ( sepsi, distress respiratorio
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Figlio di madre ipertiroidea
Ipertiroidismo in gravidanza-trattamento
Effetti collaterali
Propiltiuracile
(PTU)
Insufficienza epatica materna e fetale
Metimazolo
(MMI)
Malformazioni cutanee ( 1 su 4,000-10,000 gravidanze)
(aplasia cutis) e atresia coane ( rischio x 17 vv) e
esofagea (dubbia associazione con farmaco o stato
ipertiroidismo)
ß Bloccanti
IUGR
Se utilizzati durante fase più avanzata della
gravidanza possibile ipoglicemia neonatale
transitoria, apnea, e bradicardia
Quando
Primo trimestre
Dal secondo
trimestre e
allattamento
Uso limitato a
poche settimane
PER I FARMACI ANTITIROIDEI UTILIZZARE IL DOSAGGIO MINIMO
EFFICACE
Rivkees SA. Horm Res Paediatr. 2011;76 Suppl 1:91-6
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17/07/2012
Ipertiroidismo in gravidanza-trattamento
• Con il progredire della gravidanza possibile riduzione del dosaggio dei
farmaci antitiroidei con possibile sospensione nel 30% dei casi (ma
possibile aumentato rischio di recidiva nel post partum)
• Se Trattamento riduzione del rischio di malformazioni neonatali (6%) e
ritardo di crescita (>20%) associato a ipertiroidismo attivo in gravidanza
Rivkees SA. Horm Res Paediatr. 2011;76 Suppl 1:91-6
Figli di madre con disfunzione tiroidea
DATI ANAMNESTICI DA INDAGARE – madre con ipertiroidismo
Storia ostetrica precedente (aborti spontanei, parto pretermine, ipertensione…)
Pregressa storia di morbo di Graves, terapia chirurgica e terapia con radioiodio
Funzionalità tiroidea durante la gravidanza
Positività degli anticorpi anti tiroide e titolo
Terapia con farmaci anti tiroidei e dosaggio
Sospetto di ipertiroidismo neonatale (FC, crescita, movimenti fetali, crescita
ossea)
Manifestazioni analoghe nei fratelli
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Ipertiroidismo in gravidanza-trattamento
Monitoraggio
• Dosaggio funzionalità tiroidea mensile e titolo TRAbs (rischio di ipertiroidismo
fetale se x 2-4 vv)
Ipertiroidismo fetale:
• monitoraggio fetale di FC (>160 bpm dopo 20 SG),
• crescita (accelerazione maturazione nucleo di ossificazione femorale)
• dimensioni tiroide (comparsa di gozzo)
• idrope e aumento dei movimenti fetali, insufficienza cardiaca
Rivkees SA. Horm Res Paediatr. 2011;76 Suppl 1:91-6
Figli di madre con morbo di Basedow
Ampio spettro di manifestazioni
Fattori determinanti: presenza di anticorpi anti rTSH (soprattutto III trimestre) e titolo,
dose di farmaci antitiroidei, funzionalità tiroidea materna
Ipertiroidismo neonatale
• Per passaggio transplacentare di TRAb (x 500 vn)
Ipotiroidismo primario
• Transitorio per passaggio transplacentare di farmaci
antitiroidei (7-10 giorni) o TRAb inibenti (3-6 mesi)
• Persistente per disgenesia tiroidea (insufficiente TSH
inibisce la crescita tiroidea)
Ipotiroidismo
ipotalamico-ipofisario
• passaggio transplacentare di ormoni tiroidei che
interferiscono con la maturazione dell’asse tiroideo
(remissioneverso all’8° mese )
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17/07/2012
Ipertiroidismo neonatale
Si manifesta nell’1-2% dei casi dei figli di madre con Basedow
Presentazione clinica:
Nei casi più severi:
• tachicardia
• ittero
• ipereccitabilità
• trombocitopenia
• scarso incremento ponderale
• epatosplenomegalia
• esoftalmo
• craniostenosi
• gozzo
• insufficienza cardiaca
Ipertiroidismo neonatale
Epoca di comparsa (settimane di vita) delle manifestazioni cliniche
Settimane di vita
1
Madre NON in tp
2
3
+/- Tp con Remissione entro 1-4 mesi
con clerance TRAb
Madre in tp
Attento monitoraggio per possibili
gravi complicanze neonatali
Kratzsch J, Pulzer F. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2008 Feb;22(1):57-75.
.
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Figli di madre con
ipertiroidismo autoimmune
FOLLOW-UP ( suggerimenti )
In 3° gg screening neonatale + dosaggio serico TSH, FT3, FT4,
(Ab anti rTSH, anti TG e anti TPO )
Se esami normali:
•Controllo clinico a 7- 10 giorni di vita (FC,
peso, tremori, irritabilità…) eventuale dosaggio
Se esami alterati
TSH, FT3 ed FT4
•Inizio della terapia anti-tiroidea
•Screening spot TSH a 14 giorni di vita + clinica
(FC, peso, tremori, irritabilità…) ed eventuale
Visita cardiologica ed ECG
dosaggio TSH, FT3 ed FT4
•Controllo clinico a 20-30 giorni
• Monitoraggio di FC e PA
Ipertiroidismo neonatale - prognosi
•
Se terapia precoce buona prognosi
•
Fattori determinanti: gravità ipertiroidismo fetale, titolo TRAb alla
nascita e tasso di clearance neonatale
•
Alcuni pazienti possono presentare un QI inferiore alla media in
età scolare
•
Possibili sequele a lungo termine descritte in letteratura:
• Ritardo di crescita
• Craniostenosi e accelerazione maturazione scheletrica
• Iperattività
• Disturbi comportamentali e di sviluppo
•
•
Una condizione di ipertiroidismo fetale o neonatale può associarsi ad un
alterato sviluppo del SNC
Poco chiara la correlazione tra sequele a lungo termine e adeguatezza del
trattamento
Daneman D et al. J Pediatr 1980 Aug;97(2):257-9.
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