Martedi Salute
2016
Reazioni avverse a farmaci
Torino, 12 aprile 2016
Gianni Cadario
S.C. Allergologia e Immunologia Clinica
A.O.U. Città della Salute e della Scienza di Torino (Molinette)
O.M.S./W.H.O.
L’O.M.S. definisce come reazione avversa o
indesiderata qualsiasi risposta ad un farmaco
che sia dannosa e inattesa e che sopravvenga
alle dosi comunemente usate nell’uomo a scopo
di
profilassi, diagnosi o terapia
Epidemiologia
ü Difficoltà nello stabilire un sicuro rapporto di causa-effetto
tra assunzione farmacologica e manifestazione clinica
ü Difficoltà nel discriminare tra sintomi attribuibili alla
malattia in atto e sintomi conseguenti all’assunzione dei
farmaci
ü Reale impossibilità pratica di avere segnalazione di tutte le
ADR
ü Scarsa sensibilità della classe medica e delle
organizzazioni sanitarie
Epidemiologia
ü Decessi per manifestazioni cliniche correlate ad ADR:
0.01% in ambito chirurgico
0.1% in ambito medico
ü Incidenza di pazienti ricoverati per ADR:
2-6%
ü Prevalenza di ADR in pazienti ospedalizzati:
dal 15 al 30%
ü Anafilassi in corso di anestesia:
1/5000
Inquadramento del problema
La diagnostica delle reazioni avverse a farmaci rappresenta
un problema molto complesso e indipendente nell’ambito
della diagnostica allergologica soprattutto in relazione alle
scarse conoscenze relative a tutti i meccanismi patogenetici
ed ai vari metaboliti attivi
La grande varietà di manifestazioni cliniche condiziona un
necessario rigore nel procedimento diagnostico
Iter del paziente
Assunzione
del farmaco
Medico
di base
Reazion
e
avversa
Specialista
d’organo
Altre
figure
sanitarie
Specialista
in
Allergologia
Iter del paziente
ü Esperienza
ü Buon senso
ü Regole acquisite
ü Consenso informato (rapporto medico-paziente)
Anamnesi
ü Nome del farmaco, forma farmaceutica, dosi, tempi e vie di
somministrazione, motivo e durata della terapia, terapie
concomitanti, ecc.
ü Correlazione temporale credibile tra assunzione del
farmaco e comparsa delle manifestazioni cliniche
ü Caratteristiche precise delle manifestazioni cliniche
(alcuni farmaci determinano più facilmente alcuni tipi di
reazione: SOA - ASA, EF - pirazolonici, SJS - sulfamidici,
ecc.)
ü Precedenti terapie, eventuali pregresse reazioni, ecc.
Fattori di rischio
ü Favorenti
età: 15-40 anni (rare nei bambini)
sesso: femminile
atopia: non correlazione - valutare l’iperreattività d’organo
ü Aggravanti
betabloccanti
ACE inibitori
ADR/Tipo A:
prevedibili
alta morbilità (80%)
bassa mortalità
dose dipendenti
correlate all’azione farmacologica e si possono
verificare in tutti gli individui
1.
Tossiche
2.
Effetti collaterali
3.
Effetti secondari
4.
Interazioni farmacologiche
ADR/Tipo B:
imprevedibili
bassa morbilità (20%)
alta mortalità
dose indipendenti
non correlate all’azione ma dipendenti dalla
reattività individuale di soggetti predisposti
1.
Idiosincrasiche
2.
Intolleranza
3.
Allergia
4.
Pseudoallergia
ADR/Tipo A:
prevedibili
alta morbilità (80%)
bassa mortalità
dose dipendenti
correlate all’azione farmacologica e si possono
verificare in tutti gli individui
1.
Tossiche
2.
Effetti collaterali
3.
Effetti secondari
4.
Interazioni farmacologiche
ADR/Tipo A
Tossiche
Ogni farmaco possiede un proprio effetto tossico caratteristico
che è prevedibile, in base a prove sperimentali, qualora
vengano superati limiti ben definiti.
Il sovradosaggio può essere accidentale o dipendente dalla
variabilità individuale quale risultato di anomalie di
metabolismo o dell’escrezione del prodotto (es. morfina ed
epatopatie, aminoglicosidici ed I.R.) oppure può essere relativo
per aumento della sensibilità recettoriale con comparsa di
effetti tossici a dosaggi usualmente tollerati (es. eccessiva
risposta all’anticoagulante warfarin nell’anziano).
ADR/Tipo A:
prevedibili
alta morbilità (80%)
bassa mortalità
dose dipendenti
correlate all’azione farmacologica e si possono
verificare in tutti gli individui
1.
Tossiche
2.
Effetti collaterali
3.
Effetti secondari
4.
Interazioni farmacologiche
ADR/Tipo A
Effetti collaterali
Molti farmaci associano all’azione desiderata altri effetti
non desiderati, inevitabili in quanto rappresentano
un’azione farmacologica collegata all’azione principale
e il loro manifestarsi dipende dalla grande variabilità
della tolleranza individuale (es. sonnolenza da antiH1,
cardiostimolazione da simpaticomimetici, ecc.)
ADR/Tipo A:
prevedibili
alta morbilità (80%)
bassa mortalità
dose dipendenti
correlate all’azione farmacologica e si possono
verificare in tutti gli individui
1.
Tossiche
2.
Effetti collaterali
3.
Effetti secondari
4.
Interazioni farmacologiche
ADR/Tipo A
Effetti secondari
Sono conseguenza indiretta della principale azione
farmacologica della sostanza e possono talora
determinare la comparsa di una nuova patologia
sovrapposta
(es. enterocolopatia in corso di antibioticoterapia o
candidosi orale da steroidi per via inalatoria, ecc.)
ADR/Tipo A:
prevedibili
alta morbilità (80%)
bassa mortalità
dose dipendenti
correlate all’azione farmacologica e si possono
verificare in tutti gli individui
1.
Tossiche
2.
Effetti collaterali
3.
Effetti secondari
4.
Interazioni farmacologiche
ADR/Tipo A
Interazioni farmacologiche
Trattamenti concomitanti possono modificare la
farmacocinetica e la farmacodinamica di altri farmaci;
più farmaci somministrati insieme possono
intensificare o ridurre la risposta attesa od originare
una reazione non desiderata (es. effetto additivo,
interferenze nell’assorbimento intestinale,
competizione con il legame con le proteine
plasmatiche, interferenza nel metabolismo di un
farmaco,ecc.)
ADR/Tipo B:
imprevedibili
bassa morbilità (20%)
alta mortalità
dose indipendenti
non correlate all’azione ma dipendenti dalla
reattività individuale di soggetti predisposti
1.
Idiosincrasiche
2.
Intolleranza
3.
Allergia
4.
Pseudoallergia
ADR/Tipo B
Idiosincrasiche
Reazioni qualitativamente abnormi indipendenti dal
normale effetto farmacologico caratteristiche di
soggetti con difetti metabolici o deficienze enzimatiche
geneticamente determinate, non manifeste in
condizioni normali ma che si evidenziano dopo
l’assunzione di particolari farmaci (es. deficit di G6PD,
neuropatia periferica da isoniazide, ecc.)
ADR/Tipo B:
imprevedibili
bassa morbilità (20%)
alta mortalità
dose indipendenti
non correlate all’azione ma dipendenti dalla
reattività individuale di soggetti predisposti
1.
Idiosincrasiche
2.
Intolleranza
3.
Allergia
4.
Pseudoallergia
ADR/Tipo B
Intolleranza
Conseguenza di un abbassamento della soglia alla
normale tolleranza nei confronti del farmaco con
effetto quantitativamente aumentato (es. tinnitus da
piccole dose di di chinino o salicilati)
ADR/Tipo B:
imprevedibili
bassa morbilità (20%)
alta mortalità
dose indipendenti
non correlate all’azione ma dipendenti dalla
reattività individuale di soggetti predisposti
1.
Idiosincrasiche
2.
Intolleranza
3.
Allergia
4.
Pseudoallergia
ADR/Tipo B
Allergia
Reazione imprevedibile, qualitativamente abnorme,
non correlata all’azione farmacologica, in cui è
dimostrabile un meccanismo di tipo immunologico.
E’ il risultato della risposta ad una precedente
esposizione, anche occulta, allo stesso farmaco o a
sostanze ad esso correlate immunochimicamente con
formazione di anticorpi specifici e/o di linfociti
sensibilizzati.
ADR/Tipo B:
imprevedibili
bassa morbilità (20%)
alta mortalità
dose indipendenti
non correlate all’azione ma dipendenti dalla
reattività individuale di soggetti predisposti
1.
Idiosincrasiche
2.
Intolleranza
3.
Allergia
4.
Pseudoallergia
ADR/Tipo B
Pseudoallergia
Reazione che mima la sintomatologia delle reazioni
allergiche ma che si verifica in
assenza di un coinvolgimento immunologico
dimostrabile,
con meccanismi in gran parte sconosciuti
(istamino liberazione diretta, attivazione del C per via
alterna, alterazione del metabolismo delle PG/LT ecc.).
ADR/Iter diagnostico:
procedure diagnostiche/test
allergologici
La scelta dei test diagnostici da eseguire sarà condotta in relazione
alle manifestazioni cliniche insorte, al tipo e alle modalità di
coinvolgimento del sistema immunitario e al farmaco che si
sospetta essere responsabile
• Prick test
• Intradermoreazioni scalari
• Patch test
• Fotopatch test
• Dosaggio anticorpi sierici
• Test di provocazione
• Test di tolleranza
ADR/Test allergologici
Tutti i test allergologici (in vivo e in vitro)
attualmente disponibili, anche se negativi,
non sono predittivi in modo assoluto;
non forniscono cioè informazioni certe relative alla
possibile insorgenza di reazioni avverse in caso
di successive assunzioni del farmaco
per altre vie ed in altre dosi.
Sono invece utili, se positivi, per confermare il dato
anamnestico e per chiarire, quando possibile, il
meccanismo patogenetico della pregressa
manifestazione avversa.
UMORE DEL PAZIENTE
che riceve una tale
risposta dopo essersi
sottoposto a test
lunghi e costosi!!
Test di provocazione (DPT):
considerazioni generali
Il test di provocazione orale (challenge orale) consiste in una
somministrazione controllata di un farmaco finalizzata a
diagnosticare reazioni di ipersensibilità farmacologica.
Con tutte le sue limitazioni il Test di provocazione è ampiamente
considerato come “GOLD STANDARD” per stabilire o escludere la
diagnosi di ipersensibilità ad una determinata sostanza
farmacologica.
Test di provocazione (DPT):
indicazioni
Per escludere la responsabilità di un determinato farmaco in un paziente
con sintomi aspecifici (storia non suggestiva per farmacoallergiapazienti etichettati come allergici)
Per dare indicazioni ai veri allergici su molecole sicure (non correlate
strutturalmente)
Per escludere cross reattività negli individui farmacoallergici
Per stabilire una diagnosi sicura in un paziente con storia suggestiva di
farmacoallergia con test negativi, non conclusivi o non disponibili
Test di provocazione (DPT):
controindicazioni generali
Gravidanza
Pazienti con rischio aumentato dovuto a comorbilità (infezioni acute, asma
non controllata, insufficienza cardiaca-respiratoria-renale o altre
situazioni in cui l’esposizione ad un farmaco può provocare situazioni
cliniche non controllabili)
Esecuzione di un DPT con farmaci obsoleti
Pazienti che hanno avuto reazioni gravi (citotossiche-mucocutanee,
anafilattiche-anafilattoidi, ecc.)
Test di provocazione (DPT):
pregresse gravi reazioni avverse
che ne controindicano l’esecuzione
Anafilassi severa
Eritema fisso (con eruzioni bollose generalizzate)
Toxical epidermal necrolysis (TEN) – Sindrome di Lyell
Eritema polimorfo/Sindrome di Stevens – Johnson (SJS)
Vasculiti sistemiche
Manifestazioni organo specifiche: citopenia ematologica, epatiti,
nefriti, polmoniti, ecc.
Malattie autoimmuni indotte da farmaci (LES, pemfigo volgare,
pemfogoide bolloso, ecc)
Test di provocazione (DPT):
interpretazione dei risultati
Un DPT si considera positivo se riproduce i sintomi originali
Soprattutto se i sintomi originali sono soggettivi il DPT deve
essere iniziato e condotto con il placebo
Per oggettivare le reazioni: sorveglianza delle alterazioni
cutanee, rinomanometria, spirometria, peak flow, monitoraggio
dei parametri cardiovascolari, dosaggio triptasi sierica, ecc
Test di provocazione (DPT):
conclusioni
Un’accurata identificazione di un farmaco come causa di una reazione da
ipersensibilità è importante
La conferma con il DPT di un sospetto diagnostico di ipersensibilità è spesso
l’unico modo per stabilire una diagnosi se altre procedure diagnostiche sia in
vivo sia in vitro non conducono a risultati conclusivi
Un bilancio rischio-beneficio va comunque considerato in ogni caso
(controindicazioni, considerazioni etiche, ecc.)
Conclusioni
Prestare attenzione ai pazienti in modo critico
Considerare che la diagnostica per le ADR non è da svolgere “una
tantum” nel momento in cui lo richiede il paziente
I pazienti devono essere sottoposti alle varie procedure diagnostiche
in relazione alle loro necessità cliniche
Farsi carico dei pazienti (“a rischio” dopo il primo episodio) e gestire
la varie situazioni cliniche correlate all’assunzione di farmaci
Eseguire i test solo
in chi ha manifestato reazioni
Pazienti in coda per sottoporsi ai test per antibiotici in un periodo di alta morbilità per fatti infettivi.
