FARMACOLOGIA
PROF.CURRO’
11/05/2007
ORE 10:00-13:00
Dalle ore 10:00 alle ore 12:00 non c’è stata lezione di farmacologia quindi la sbob che segue è solo
l’ultima delle 3 ore previste.
ISTAMINA
L’istamina,dal punto di vista chimico,ha una struttura costituita da un nucleo imidazolico e da una
catena beta-amminochimica.La sua struttura è simile in parte a quella delle catecolammine
(adrenalina e noradrenalina) che hanno una catena beta-etilamminica,però le catecolammine
differiscono dall’istamina perché originano dalla tirosina ed hanno un anello benzenico ossidrilato.
L’istamina è molto diffusa nel regno animale e vegetale,si ritrova in diverse piante,nei batteri,in
alcuni veleni (ad esempio nel veleno delle vespe),nelle nocciole (ad alta concentrazione) e in altri
alimenti.E’ una molecola idrofila,attiva nella forma fotomerica carica,cioè nella forma
ionizzata(prende un idrogenione,questa NH2 diventa un NH3+ e così si costituisce la forma
attiva).Negli organismi superiori il maggior contenuto di istamina è nei:
-MASTOCITI(concentrazioni elevate)
-BASOFILI CIRCOLANTI
In queste cellule l’istamina è stoccata nei granuli secretori,dove si trova per lo più nella forma
carica ionizzata e si lega a sostanze di natura acida come l’eparina,le proteasi ed alcuni
proteoglicani (ad esempio il condroitin solfato),quindi nei granuli è in forma di complessi.
Questa istamina (soprattutto quella nei basofili) è detta a lento turn-over perché il rilascio e la
risintesi non sono molto rapidi.
Ci sono poi altre cellule che contengono istamina ma in minori quantità e sono:
-CELLULE ENTEROCROMAFFINI SIMILI DELLA MUCOSA GASTRICA,ricordate che
l’istamina è il principale regolatore della secrezione acida gastrica perché è un mediatore terminale
anche della secrezione indotta da attivazione parasimpatica e della secrezione indotta
dall’attivazione di altri recettori(quindi se prendete degli antagonisti recettoriali dell’istamina non
bloccate solo la secrezione acida indotta da istamina ma anche la secrezione acida indotta da
gastrina e dall’attivazione parasimpatica.Anche la gastrina infatti sembra che induca l’increzione di
istamina dalle cellule enterocromaffini-simili )
-NEURONI ISTAMINERGICI con una localizzazione ben precisa nel snc
-CELLULE DELL’EPIDERMIDE
-CELLULE DEI TESSUTI IN RIGENERAZIONE O IN RAPIDA CRESCITA
In tutte queste cellule l’istamina NON è stoccata e viene detta a rapido turn-over perché viene
rilasciata rapidamente e altrettanto velocemente è risintetizzata.
I siti di maggiore concentrazione dell’istamina sono:
-CUTE,soprattutto del viso(30 microgrammi/g di tessuto),collo,parte superiore del torace,addome(6
microgrammi/g di tessuto)
-ALBERO TRACHEOBRONCHIALE(33 microgrammi/g di tessuto)
-TRATTO GASTRO-INTESTINALE(stomaco e duodeno 14 microgrammi/g di tessuto)
Tutti gli altri organi hanno un contenuto più basso:
-PLASMA(2,6 microgrammi/g di tessuto).L’unico liquido corporeo con una concentrazione
lievemente superiore al plasma è il liquido cefalorachidiano.
Nei basofili,che sono cellule circolanti simili ai mastociti,per miliardo di cellule abbiamo circa 1
milligrammo di istamina.Gli eosinofili hanno un contenuto minore ed i neutrofili ancora più basso.
SINTESI
L’istamina è sintetizzata a partire dall’istidina che l’enzima decarbossilasi converte in istamina
togliendo questo gruppo COOH.E’ una sintesi molto semplice,è una catena biosintetica
monoenzimatica (divesamente da quella polienzimatica delle catecolammine in cui c’è la tirosin
ossidrilasi,la decarbossilasi degli aa aromatici,la DOPA-ossidrilasi ed altri enzimi).
L’alfa-florometilistidina ha un’azione di blocco dell’enzima istidina decarbossilasi che a lungo
termine può portare ad una deplezione dei siti di stoccaggio(mastociti e basofili),ciò richiede molto
tempo prima che questi siti vengano riforniti.
CATABOLISMO
Ci sono diverse vie cataboliche dell’istamina:
1)la metilazione dell’anello imidazolico ad opera dell’enzima istamina metiltransferasi (HLP)
trasferisce un gruppo metilico all’anello imidazolico.La reazione continua con la deamminazione
ossidativa(tipica della degradazione dei farmaci a livello epatico) ad opera dell’enzima
Monoamminossidasi (enzima fondamentale anche nella degradazione delle catecolammine) che
trasforma la metilistamina in acido metilimidazolacetico.Questa via comprende il 50% del
catabolismo totale dell’istamina.
2)l’enzima diamminossidasi(BAO) esercita anch’esso una reazione di deamminazione ossidativa
però qui si forma l’acido imidazolacetico che differisce dalla prima via per l’assenza del gruppo
metilico.questa via comprende il 25% del catabolismo istaminico.
3)la rimanente parte di istamina non subisce reazioni ossidative,ma viene coniugata con acido
acetico o col gruppo gammaglutamminico di alcune proteine.
FUNZIONE
1)SECREZIONE GASTRICA:L’istamina è un autacoide,attivatore della secrezione acida
gastrica,sintetizzato e secreto dalle cellule enterocromaffino-simili le quali sono a stretto contatto
nella mucosa con le cellule parietali gastriche (cellule acido secernenti)
2)MEDIATORE DELLE REAZIONI DI IPERSENSIBILITA’ IMMEDIATA
3)NEUROTRASMETTITORE DEL SNC
L’HCL della SECREZIONE GASTRICA è secreto dalle cellule parietali ad opera della pompa
ATPasi H+/K+ dipendente che è un meccanismo di trasporto attivo primario cioè c’è spesa di
energia per l’estrusione dell’idrogeno e l’ingresso del potassio.Ione potassio che poi esce insieme al
cloro attraverso dei canali.La cellula parietale è attivata dall’istamina(tramite il legame al recettore
H2)prodotta dalle cellule enterocromaffini-simili.L’istamina è il principale mediatore della
secrezione acida gastrica,poi ce ne sono di secondari(anch’essi attivatori) ovvero la gastrina e il
sistema parasimpatico colinergico i quali possono agire direttamente sul recettore M3(della cellula
parietale gastrica) o CCK2(recettore della gastrina sulla cellula parietale).Però si pensa che buona
parte della secrezione acida gastrica indotta da gastrina,da agonisti colinergici e da attivazione
vagale sia mediata da azioni a livello delle cellule enterocromaffini-simili che determina aumento
del rilascio di istamina.
Le REAZIONI DI IPERSENSIBILITA’ IMMEDIATA o di tipo1 sono reazioni mediate dalle
reagine(ovvero le Ig di classe E).Vi ricordate che l’organismo si sensibilizza ad un determinato
antigene,si formano le IgE che si ancorano alla membrana dei mastociti,i quali hanno un recettore
per il frammento cristallizzabile delle reagine(il cosiddetto Fcepsilon1R).Quando poi si ha una certa
esposizione all’antigene,questo si lega alle IgE ed il complesso IgE-recettore delle IgE funge da
recettore esso stesso(questo recettore è fatto di 4 subunità:1 alfa,2 beta e 1 gamma).Il legame
dell’antigene alle IgE attiva la FOSFOLIPASI C(gamma1 e gamma2) che a sua volta attiva i canali
del calcio,aumenta il calcio intracellulare e così viene stimolata l’esocitosi cioè la degranulazione
mastocitaria.
Non è l’unico meccanismo di attivazione mastocitaria,c’è anche quello della FOSFOLIPASI A2.
Proprio grazie all’attivazione di quest’ultima oltre alla degranulazione di sostanze preformate come
l’istamina,le chinine e il fattore chemiotattico degli eosinofili c’è anche la produzione di
eicosanoidi(prostaglandine e leucotrieni).
SINTOMI delle reazioni da ipersensibilità immediata:ipotensione acuta,aumento di permeabilità
capillare,reazione broncospastica,orticaria a livello cutaneo…….
Ci sono delle sostanze che possono causare la degranulazione diretta dei mastociti provocando delle
reazioni da ipersensibilità.Tra queste ci sono alcuni farmaci:
-miorilassanti(i bloccanti di placca neuromuscolare) in particolare le benzolisochinoline.Ricordate
che i beta bloccanti di placca neuromuscolare si dividono in depolarizzanti(succinilcolina) e non
depolarizzanti (tra cui ammonosteroidi e benzolisochinoline)
-oppioidi(tra cui la morfina)
-antibiotici:il più importante è la vancomicina usata molto in ospedale contro ceppi resistenti (per
esempio nelle infezioni da stafilococchi meticillino-resistenti o da streptococchi pneumoniae
resistenti alle penicilline) che può portare alla classica sindrome dell’”uomo rosso”cioè il paziente
presenta un’improvvisa iperemia cutanea a livello di collo,volto e torace superiore dove vi ho detto
esserci maggiore concentrazione di mastociti e istamina.Di solito queste reazioni si hanno per
infusioni rapide perciò è consigliabile infondere la vancomicina in 2 ore piuttosto che in
una.Tuttavia anche la polimixina B(farmaco poco utilizzato per la sua neuro e nefrotossicità) usata
come ultima risorsa nelle infezioni da germi gram- multiresistenti può dare queste reazioni.
-mezzi di contrasto iodinati
-veleni(come il mastoparano che favorice il rilascio diretto di istamina interagendo con le proteine
G)
-ipossia
-ionofori del calcio (che aumentano il calcio intracellulare)
-anfilotossine (C3a e C5a)
-sostanze basiche(come la sostanza P,la neurotensina,altri polipeptidi che sembra agiscano su un
recettore aspecifico della membrana mastocitaria scatenando la degranulazione)
-stimoli fisici come calore,luce solare diretta,freddo,pressione(ci sono soggetti con orticaria
ipersensibili al rilascio di istamina di fronte a questo tipo di stimoli).
I NEURONI ISTAMINERGICI sono localizzati in aree ben precise:in particolare a livello
dell’ipotalamo posteriore,nel nucleo tuberomammillare dal quale si dipartono vie
talamiche,striate,corticali,al bulbo olfattorio e discendenti al tronco encefalico e al midollo spinale.
A livello del snc l’istamina tramite i recettori H1-H2 è coinvolta nel controllo neuroendocrino,nella
regolazione cardiovascolare,nella termoregolazione però gli effetti più importanti sono sul recettore
H1 perché il legame ad esso aumenta lo stato di veglia e riduce l’appetito.Infatti vedremo che il
principale effetto indesiderato degli antistaminici di prima generazione(i quali passano facilmente la
barriera ematoencefalica) è proprio la sonnolenza,la sedazione(però vedremo che gli antistaminici
hanno anche un‘azione antimuscarinica).La sedazione è l’effetto indesiderato anche della
scopolammina perché si pensa che essa possa attraversare meglio la barriera ematoencefalica (per
questo è preferibile usare l’atropina che ha effetti centrali inferiori sul snc rispetto alla
scopolammina).Gli antistaminici si usano anche come antichinetosici(l’atropina non ha questa
caratteristica),per esempio il travel gum è un antistaminico.Si pensa che la sonnolenza indotta da
questi farmaci possa essere data dal blocco dei recettori muscarinici.I recettori sono il cuore della
farmacologia.
Sono stati clonati 4 recettori dell’istamina:
H1
-H1 clonato per primo nel 1991 dalla midollare del surrene bovino.Il sistema di trasduzione del
segnale è attraverso una proteina Gq,quindi attivazione della fosfolipasi C che porta alla formazione
dell’inositolo trifosfato dal fosfoinositolo difosfato(PIP2).L’inositolo trifosfato libera il calcio dagli
stores endoplasmatici,quindi aumenta il calcio intracellulare,si attivano le chinasi calcio-dipendenti
e il diacilglicerolo attiva la protein chinasi C.
Azioni farmacologiche PRIMARIE mediate dall’attivazione dell’H1:
-contrazione della muscolatura liscia dei GRANDI vasi
-effetto broncocostrittore (nello shock anafilattico tuttavia la broncocostrizione è riconducibile per
lo più ai leucotrieni,soprattutto i D4,ecco perché sia nell’attacco asmatico sia nello shock
anafilattico non si da l’antistaminico come farmaco primario.Nello shock anafilattico si da il
farmaco salvavita adrenalina per riportare sù la pressione e broncodilatare allo stesso tempo,oppure
si da il flebocortide o ancora 1g di idrocortisone,però il farmaco salvavita resta l’adrenalina)
-rilasciamento della muscolatura liscia dei PICCOLI vasi (i recettori H1 hanno un effetto
INDIRETTO perché sono localizzati a livello endoteliale e l’aumento del calcio intracellulare attiva
la monossidoazoto sintetasi,quindi l’effetto indiretto è mediato dall’ossido di azoto,una molecola
facilmente diffusibile,a breve emivita, che diffondendo a livello del tessuto muscolare liscio attiva
la guanilato ciclasi citosolica (che a sua volta determina un aumento del GMPciclico), quindi c’è
l’attivazione delle protein chinasi GMPciclico-dipendenti e a valle il rilasciamento muscolare
-aumento della permeabilità capillare(effetto comune a cisteine e leucotrieni che però sono 1000
volte più potenti dell’istamina) tramite la contrazione delle cellule endoteliali delle venule postcapillari che favorisce l’esposizione della membrana basale a livello sottoendoteliale .
Azioni SECONDARIE:
-rilascio di ormoni ipofisari e della midollare del surrene
-stimolazione dei neuroni sensitivi efferenti(infatti il rilascio di istamina può determinare prurito
cutaneo)
-aumento della glicolisi cerebrale
H2
Il recettore H2 è stato clonato sempre nel 1991 dalla mucosa del cane.E’ legato ad una proteina Gs
quindi attiva l’adenilato ciclasi.
Azioni farmacologiche PRIMARIE:
-attivazione della secrezione acida gastrica
-rilasciamento del muscolo liscio dei vasi con effetto diretto attraverso la sintesi di AMPciclico
-c’è una piccola quota di recettori H2 a livello della muscolatura liscia bronchiale che media una
lieve broncodilatazione però l’effetto dominante dell’istamina a livello tracheobronchiale è la
broncocostrizione mediata dai recettori H1
-a livello cardiaco ha effetto inotropo positivo,cronotropo positivo,batmotropo positivo e
dromotropo negativo(si pensa che l’effetto dromotropo negativo a livello del nodo atrioventricolare
sia mediato dal recettore H1)
-immunosoppressione(H2 mediata)
H3
Il recettore H3 identificato nel 1983 e clonato nel 1999 dal snc.Inibisce l’adenilato ciclasi,attiva i
canali del potassio e inibisce i canali del calcio voltaggio-dipendenti.Quasi tutti i mediatori che
inibiscono l’adenilato ciclasi sono accoppiati a proteine G e Go e proprio attraverso queste proteine
attivano i canali del potassio e inibiscono i canali del calcio voltaggio-dipendenti.
Azioni farmacologiche PRIMARIE:
-inibizione del rilascio di istamina ed altri neurotrasmettitori(azione per lo più centrale)
-inibizione dell’espressione dell’enzima istidina decarbossilasi(enzima biosintetico)
Si è scoperto negli ultimi anni che i recettori H3(come anche gli H1) sono recettori ad attività
costitutiva cioè recettori che in condizioni basali non sono presenti allo stato di riposo ma hanno
una certa quota di recettori allo stato attivo;per cui su queste popolazioni recettoriali possono agire
dei farmaci detti agonisti inversi (oltre agli antagonisti).
Sono stati fatti degli studi con antagonisti H3 che hanno dimostrato di favorire la veglia quindi se
blocco i recettori induco la veglia ,se invece li attivo induco il sonno(quindi anche i recettori H3
fanno parte del ciclo sonno/veglia).Inoltre sempre gli antagonisti dell’H3 hanno un effetto
ansiogeno,di aumento della locomozione,della vigilanza,dell’attenzione e
dell’apprendimento.Stranamente degli esperimenti molto recenti sui topi knockout hanno dato
risultati anomali perché si aspettavano degli effetti analoghi a quelli degli antagonisti H3 invece i
topi erano obesi,con una diminuizione dell’attività locomotoria e non presentavano ansia.Non si sa
tuttavia se i risultati con antagonisti H3 siano propri del blocco dei recettori oppure se abbiano
attività farmacologiche aspecifiche o ancora se nei topi si vengano creare dei meccanismi
compensatori che annullano l’effetto del knockout H3.E’ una questione ancora aperta.
H4
Il recettore H4 clonato nel 2000 da leucociti umani,attiva anch’esso inibendo l’adenilato ciclasi ma
recentemente è stato dimostrato che aumenta anche il calcio intracellulare con un meccanismo poco
chiaro.
Gli effetti farmacologici sono molto dubbi.
Si localizzano soprattutto a livello del tratto gastrointestinale;in particolare a livello degli
eosinofili(il primo effetto individuato è proprio l’attivazione degli eosinofili e l’aumento della loro
chemiotassi,perciò negli ultimi anni si è pensato che antagonisti H4 possono essere usati in senso
antiflogistico per patologie quali l’oculorinite e la congiuntivite allergica nelle quali è importante il
ruolo della diapedesi eosinofila).Comunque se ne sa veramente poco.
TABELLA RIASSUNTIVA DEGLI EFFETTI DELL’ISTAMINA
GRANDI VASI:vasocostrizione H1 mediata
PICCOLI VASI:vasodilatazione H1H2 mediata.L’effetto H1 mediato è a breve termine ,con breve
latenza e breve durata.L’effetto H2 mediato è con latenza e di più lunga durata.
BRONCHI:broncocostrizione H1 mediata(effetto dominante),broncodilatazione H2 mediata
STOMACO: aumento della secrezione acida gastrica H2 mediata
CUORE:dromotropo negativoH1 mediato(prolungamento del tempo di conduzione
atrioventricolare per attivazione del recettore H1 a livello del nodo atrioventricolare)
inotropo e cronotropo positivo H1 mediato
MASTOCITI:il recettore H2 funge da feedback inibitorio del rilascio di istamina ed è il principale
modulatore del rilascio di istamina a livello dei mastociti.
Il recettore H3 è il principale modulatore del rilascio neuronale di istamina
VENULE:aumento della permeabilità capillare H1 mediata.
I recettori H1-H2 mediano la vasodilatazione delle venule
Correlazione tra i livelli plasmatici di istamina infusa e i sintomi:
DA 0,6 A 1,6 NANOGRAMMI/ML:aumento della frequenza cardiaca(per effetto diretto e
riflesso),flushing(iperemia cutanea),cefalea (per
vasodilatazione dei vasi cerebrali),la pressione sistolica si
abbassa,la diastolica ancora di più,la media anche si abbassa
FINO A 2,5 NANOGRAMMI/ML:aumenta la pressione pulsatoria sia per attivazione riflessa del
SNsimpatico al fenomeno ipotensivo sia per l’effetto inotropo e
cronotropo positivo diretto dell’istamina
4-5NANOGRAMMI/ML:ipotensione
PIU’ DI 12 NANOGRAMMI/ML:ipotensione grave
MOLECOLE A DISPOSIZIONE
AGONISTI DEL RECETTORE H1:-2METILISTAMINA(8 volte più selettivo per gli H1 rispetto
agli H2)
- PIRIDILETILAMMINA
- TIAZODILETILAMMINA (il più selettivo per l’H1,90volte)
Gli ultimi 2 sono stati sintetizzati recentemente
AGONISTI DEL RECETTORE H2:-4-5METILISTAMINA
-BIMAPRIQ
-IMPROMILINA
Gli ultimi 2 sono i più importanti e selettivi
AGONISTI DEL RECETTORE H3:-R-ALFA METILISTAMINA
-IMMETIT(agonista H3 molto selettivo e H4 poco selettivo)
-IMMEPIP( “
“
“
)
ANTAGONISTI DEL RECETTORE H3:-TIOPERAMIDE(anche antagonista H4)
-CLOBENPROPIT(anche agonista parziale H4)
-IODOFENPROPIT
Ancora non ci sono molecole molto selettive per H4.
ANTAGONISTI H2:non li ho citati ma sono farmaci per il trattamento dell’ulcera peptica e del
reflusso gastroesofageo(farmaci ormai superati dagli inibitori di pompa
protonica)
ANTAGONISTI H1:sono i classici antistaminici
La prossima lezione vedremo gli antistaminici.
FRANCESCO RICCI
Ricontrollate i nomi dei farmaci per non incorrere in figure di merda,scusate ma non so dove
cercarli.
Rapidi saluti al gregge di remo,al camper di Nicola,al fegato di fabio,al trono di luca,a sasà e silenzi
sposi,alla mamma di bianco,al capello di alessandro,ai pantaloni vista-coscia di porreca,ai sukatori
di tufo,all’affinità che lega sandrino e zidane,al paese di mario,all’apparenza da brava persona di
tonino,agli amici di bari di zumilio (cambiate fine settimana),a pio e alla sua prossima scalata a
unipol,al pene a batacchio di campana e a Giorgio che vorrebbe averlo,a gabrieluzzo,a giulio che
cammina strano da quando qualcuno gli ha messo il pigiama,alle camicie di remo eppoi a tutti gli
altri che ho dimenticato.......
