VEMURAFENIB: nuovo farmaco approvato nel melanoma
metastatico
La prognosi per i pazienti con melanoma metastatico è bassa. Attualmente le opzioni terapeutiche
sono limitate.
Vemurafenib offre un’alternativa per quei pazienti con melanoma metastatico o non resecabile con
mutazione del gene BRAF V600.
Tale mutazione è stata trovata nel 40-60 % dei melanomi. La protein-chinasi BRAF mutata stimola
la proliferazione cellulare e l’immortalità delle cellule e ciò spiega la cancerogenicità di tale
mutazione.
Vemurafenib, nuovo inibitore di protein-chinasi, agisce bloccando BRAF e rallentando cosi la
crescita tumorale.
L’approvazione del vemurafenib per i pazienti con melanoma metastatico o non resecabile e con
BRAF V-600 mutato è basata sui risultati di due trials.
Si trattava di un trial di fase III che comparava vemurafenib con dacarbazina in 672 pazienti non
trattati e un trial di fase II con 132 pazienti coinvolti precedentemente trattati (vedi tabella 1).
Clinical out come
Percentuale di risposta
Progressione media di
sopravvivenza (mesi)
Percentuale di
sopravvivenza a 6
mesi
Sopravvivenza media
totale (mesi)
Trial Fase III
(672 pazienti)
Trial Fase II
(132 pazienti)
Vemurafenib
48%
5.3
Dacarbazina
5%
1.6
Vemurafenib
53%
6.8
84 %
64%
77%
13.2
9.6
15.9
Tab. 1
Efficacia di vemurafenib in pazienti con melanoma metastatico e mutazione BRAF V600
Il 92% dei pazienti che prendevano parte agli studi presentavano mutazione del gene BRAF V600E.
Il rimanente 8% presentava principalmente mutazione del gene BRAF V600K.
Pazienti con metastasi cerebrale non trattato erano esclusi da entrambi i trials.
Risultati dei trials
Nel trial di fase III, i pazienti rispondevano più a vemurafenib che alla dacarbazina
e la
sopravvivenza era più lunga (vedi tab 1).
Dopo un analisi ad interim, fu cosi raccomandato ai pazienti che ricevevano dacarbazina di invertire
con vemurafenib.
Gli outcomes di vemurafenib nel trial di fase II erano simili. La sopravvivenza media era tra 13.215.9 mesi.
Il grosso interrogativo degli studi era dato dal fatto che ancora non era ben chiaro se il vemurafenib
fosse efficace contro i melanomi che non presentavano mutazione del BRAF V600E.
ADRs riscontrate
Gli eventi avversi che si riscontravano nei due trials erano comuni. Nel trial di comparazione, il
38% dei pazienti che assumevano vemurafenib aveva la dose modificata o bloccata in quanto
presentavano un solo evento avverso comparato con solo il 16% di quelli che ricevevano
dacarbazina.
Venivano riportati casi di artralgia, rash, alopecia, astenia, nausea, prurito e papilloma cutanei.
Per evitare casi di fotosensibilità, veniva sconsigliata l’esposizione al sole. Casi più gravi di ADR
riportati erano :
Sindrome di Steven-Johnson
Necrolisi epidermica
Anafilassi
Uveite
Tra il 18% e il 26% di questi pazienti considerati sviluppavano carcinoma cutaneo a cellule
squamose e cheratoacantoma, ossia una forma di neoplasia a carattere benigno, che si manifesta
sulla cute particolarmente il viso e il collo.
Queste manifestazioni si verificavano dopo circa 7-8 settimane. Erano riportati rari casi di
carcinoma a cellule squamose di testa e collo.
Si era notato che vemurafenib poteva prolungare il tratto QT e ciò ne sconsiglia l’uso in pazienti
con anormalità elettrolitiche, sindrome del tratto QT prolungato, o coloro che fanno uso di farmaci
che di per sé prolungano tale tratto QT. Ciò spiega il perché sia bene effettuare un costante
monitoraggio all’ECG del paziente.
Parametri epatici alterati rendono necessario il monitoraggio degli enzimi epatici e della bilirubina
prima e durante il trattamento con vemurafenib. In caso di livelli elevati, potrebbe essere necessaria
o una riduzione della dose di farmaco od una interruzione.
Farmacocinetica
In seguito a somministrazione orale di vemurafenib, la concentrazione plasmatica massima si
raggiunge dopo 4 h.
La maggioranza dei metaboliti viene eliminata nelle feci e l’emivita di eliminazione è di 57 ore.
Importante da considerare che vemurafenib è un inibitore della glicoproteina-P e del citocromo P450, CYP1A2e 2C9.
E’anche inibitore del CYP3A4, ciò rende il farmaco un protagonista importante di diverse
interazioni farmacologiche (vedi tab. 2).
Citocromo
Substrato
CYP2C9
FANS
Fenitoina
S-warfarina
Torsemide
Amitriptilina
Clomipramina
Clozapina
Inipramina
Propranololo
R-warfarina
Teofillina
Tacrina
Antidepressivi (Imipramina,
amitriptilina, sertralina,
venlafaxina, nefazodone)
CYP1A2
CYP3A4
Benzodiazepine
(alprazolam, triazolam,
midazolam)
Antifungini (ketoconazolo, astemizolo)
Inibitori delle proteasi
(ritanovir, indinavir, nelfinavir,
saquinavir)
Altri
Terfenadina
Verapamil
Testosterone
Teofillina
Carbamazepina
Cisapride
Desametasone
Eritromicina
Etinilestradiolo
Gliburide
Ciclosporina
Lovastatina
Tab 2.
Substrati metabolizzati dai citocromi coinvolti nell’interazione con vemurafenib
BIBLIOGRAFIA
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